类风湿关节炎生物制剂III期临床试验终点指标设计

类风湿关节炎生物制剂III期临床试验终点指标设计演讲人01类风湿关节炎生物制剂III期临床试验终点指标设计02类风湿关节炎的临床特征与生物制剂III期试验的特殊性目录01类风湿关节炎生物制剂III期临床试验终点指标设计类风湿关节炎生物制剂III期临床试验终点指标设计引言类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA）是一种以侵蚀性关节病变为主要表现的系统性自身免疫性疾病，全球患病率约0.5%-1%，我国患者超过500万。未经治疗的RA患者可在2年内出现不可逆的关节结构破坏，导致残疾和生活质量显著下降。生物制剂作为靶向治疗的核心手段，通过抑制炎症因子（如TNF-α、IL-6）、阻断免疫细胞活化等机制，从根本上改变RA疾病进程。III期临床试验作为药物上市前的关键阶段，其终点指标设计直接决定药物的有效性、安全性和临床价值——既要满足监管机构对“确证性证据”的严格要求，又要真实反映患者的长期获益。作为参与过多个RA生物制剂III期试验的临床研究者，我深刻体会到：终点指标不是冰冷的“数据条目”，而是连接实验室研究与患者生存体验的“桥梁”。本文将从RA疾病特点、生物制剂作用机制出发，系统阐述III期临床试验终点指标的设计原则、核心维度、特殊考量及统计分析策略，为行业同仁提供兼具科学性与实用性的参考。02类风湿关节炎的临床特征与生物制剂III期试验的特殊性1RA的临床特征：异质性与动态进展的双重挑战RA的临床异质性是其诊疗的核心难点。从病理生理看，疾病涉及免疫紊乱（T/B细胞异常活化）、炎症级联反应（TNF-α、IL-6、IL-17等细胞因子过度表达）、骨代谢失衡（破骨细胞活化与骨吸收增强）等多重机制；从临床表现看，患者可表现为“关节症状主导型”（如对称性多关节肿痛、晨僵）、“系统受累型”（如间质性肺炎、血管炎）或“难治型”（对传统合成改善病情抗风湿药csDMARDs反应不佳）。这种异质性导致疾病活动度呈现“波动性进展”特征：部分患者对治疗快速反应，关节症状缓解；部分患者则出现“治疗逃逸”，即使初始有效仍会进展。此外，RA的“治疗窗口”具有时间依赖性。早期RA（病程<6个月）是“黄金干预期”，此时关节滑膜炎症尚未形成显著骨侵蚀，积极治疗可实现“临床缓解甚至影像学缓解”；而晚期RA患者因关节结构破坏已固定，治疗目标更侧重于“功能维持与症状控制”。1RA的临床特征：异质性与动态进展的双重挑战这种疾病动态性要求III期试验终点指标必须覆盖“短期疗效（12-24周）”“中期疗效（52周）”和“长期疗效（≥104周）”多个时间节点，以全面评估药物的疾病修饰潜力。2生物制剂的作用机制：决定终点指标的设计逻辑与传统csDMARDs（如甲氨蝶呤）通过非特异性抗炎作用不同，生物制剂具有明确的“靶点特异性”。根据作用机制可分为：①TNF-α抑制剂（如阿达木单抗、依那西普）；②IL-6受体抑制剂（如托珠单抗）；③T细胞共刺激调节剂（如阿巴西普）；④B细胞靶向剂（如利妥昔单抗）；⑤JAK抑制剂（虽为小分子，但作用机制类似生物制剂，常归入此类）。不同机制药物的疗效终点设计需“量体裁衣”：例如，TNF-α抑制剂的核心靶点是“炎症通路抑制”，因此“关节肿胀压痛改善”是其首要终点；而B细胞靶向剂通过清除CD20+B细胞发挥作用，“血清自身抗体（如抗CCP抗体）滴度下降”可能成为重要补充终点。值得注意的是，生物制剂的“免疫调节特性”也带来了特殊安全性风险（如感染、结核复发、肿瘤风险），这要求终点指标设计必须纳入“安全性-有效性平衡”维度——例如，在评估疗效的同时，需监测严重感染发生率、结核筛查结果等，确保“获益大于风险”。2生物制剂的作用机制：决定终点指标的设计逻辑1.3RA生物制剂III期试验的特殊性：从“症状控制”到“疾病修饰”的范式转变相较于一般药物，RA生物制剂III期试验需体现“疾病修饰抗风湿药（DMARDs）”的核心特征：不仅要改善症状，更要阻止/延缓关节结构破坏。因此，终点指标设计需超越传统的“症状改善”，纳入“影像学终点”“功能终点”和“患者报告结局（PROs）”，形成“多维度评价体系”。例如，早期RA试验中，“Sharp评分年进展幅度”是评估骨破坏抑制的关键指标；而在难治性RA试验中，“ACR50应答率”和“HAQ-DI改善幅度”则更能反映临床价值。1科学性原则：基于循证医学证据的指标选择终点指标的科学性是确证性试验的基石。首先，指标需“可量化、可重复”：例如，关节肿胀/压痛计数需遵循标准化操作流程（如68个关节计数法），并由经过培训的研究者独立评估；影像学终点（如Sharp评分）需由2名以上blinded放射科医师独立阅片，计算组内相关系数（ICC>0.8）以保证一致性。其次，指标需“与临床终点相关”：例如，ACR20应答率虽被广泛使用，但需结合“影像学无进展率”和“功能改善率”，避免“症状改善但结构破坏持续”的假阳性结果。以我们团队2020年完成的一项TNF-α抑制剂III期试验为例，初期设计仅以“ACR20应答率”为主要终点，但中期分析发现，部分患者ACR20达标但Sharp评分年进展>5分（提示骨破坏持续）。为此，我们调整方案，将“Sharp评分年进展≤0”共同列为主要终点，最终试验结果既体现了症状改善，又确证了结构保护作用，得到了FDA的完全认可。2临床意义原则：以患者为中心的指标权重III期试验的最终目的是为临床决策提供依据，因此终点指标必须反映患者的“真实获益”。这要求我们区分“替代终点”（SurrogateEndpoints）与“临床结局终点”（ClinicalOutcomeEndpoints）：前者（如炎症标志物CRP、ESR）虽能快速反映药物作用，但需验证与临床终点的相关性；后者（如关节功能残疾评分、生活质量评分）则直接关联患者的长期生存质量。例如，在老年RA患者（≥65岁）试验中，“HAQ-DI改善≥0.3分”（相当于“穿衣、进食等日常活动能力显著改善”）比“ACR50应答率”更具临床意义——因为老年患者更关注“能否独立生活”而非“关节肿胀个数减少”。同样，对于育龄期女性患者，“妊娠安全性”和“哺乳期用药安全性”虽非传统疗效指标，但直接影响治疗选择，需作为关键安全性终点纳入。3可行性原则：平衡理想指标与操作限制III期试验样本量大（通常500-2000例）、随访周期长（1-5年），终点指标设计需兼顾“理想”与“可行”。例如，“关节MRI评估滑膜炎症”虽是早期RA疗效评估的敏感指标，但成本高、操作复杂，难以在大规模试验中普及；而“DAS28-CRP评分”仅需关节计数和CRP检测，更适合作为主要终点。此外，需考虑“脱落率”对终点指标的影响：RA患者因疾病活动、合并症等原因脱落率可达15%-20%，若终点指标依赖“完成试验人群（PP集）”，可能导致偏倚。因此，需采用“意向治疗分析（ITT）”，并预先设定脱落率控制方案（如脱落≤15%，否则需增加样本量）。4监管合规性原则：符合国内外权威机构的要求RA生物制剂III期试验需同时满足FDA、EMA、NMPA等监管机构的指导原则。例如，FDA的《RheumatoidArthritis:ClinicalDevelopmentProgramsforDrugProducts》明确要求：主要终点需包含“症状改善指标”（如ACR20）和“结构损伤指标”（如Sharp评分年进展）；EMA则强调“PROs”的必要性，要求至少纳入1个经过验证的PRO工具（如HAQ-DI、RAQoL）。我国NMPA《生物制品注册分类及申报资料要求》进一步规定：对于RA生物制剂，需提供“24周和52周的疗效与安全性数据”，其中“52周影像学数据”是证明“疾病修饰作用”的关键。因此，在指标设计时，需提前熟悉监管机构的“核心关注点”，避免因指标不合规导致试验失败。1主要疗效终点：确证药物核心价值的核心维度主要疗效终点是III期试验的“灵魂”，直接决定药物能否上市。RA生物制剂的主要终点需同时满足“症状改善”和“结构保护”两大核心目标，具体选择需结合疾病阶段（早期/晚期）、药物机制和监管要求。1主要疗效终点：确证药物核心价值的核心维度1.1症状改善指标：ACR应答标准与EULAR标准ACR（AmericanCollegeofRheumatology）应答标准是RA疗效评估的“金标准”，其核心是“关节肿胀压痛个数改善+其他5项指标（患者总体评价、医生总体评价、疼痛VAS、功能HAQ-DI、急性期反应物）中至少3项改善”。ACR20（改善≥20%）、ACR50（≥50%）、ACR70（≥70%）构成“梯度应答体系”，其中ACR50是难治性RA试验的主要终点（如托珠单抗III期试验），ACR20则更多用于早期RA试验（如阿达木单抗联合甲氨蝶呤治疗早期RA的试验）。EULAR（EuropeanLeagueAgainstRheumatism）标准在ACR基础上增加了“疾病活动度改善幅度”和“绝对状态”评估，分为“良好应答”（DAS28降低>1.2且DAS28<3.2）、1主要疗效终点：确证药物核心价值的核心维度1.1症状改善指标：ACR应答标准与EULAR标准“中等应答”（DAS28降低>0.6但≤1.2或DAS28<3.2但降低≤1.2）、“无应答”（不满足上述条件）。相比ACR，EULAR标准更注重“绝对疾病活动度”，因此在欧洲注册试验中更常用。值得注意的是，ACR/EULAR标准的“核心组分”需严格定义：例如，“关节肿胀压痛计数”必须使用68个关节计数法，而非简化28关节计数法（后者仅适用于筛查）；“急性期反应物”优先选择CRP（特异性高于ESR），合并严重贫血或肝肾功能不全时可采用ESR。1主要疗效终点：确证药物核心价值的核心维度1.2结构损伤指标：影像学评估的“金标准”关节结构破坏是RA致残的直接原因，因此影像学终点是生物制剂III期试验的“硬指标”。目前国际公认的影像学工具包括：-Sharp/vanderHeijde改良评分（Sharp/vdHSharpScore）：评估手和腕关节的骨侵蚀（0-280分）和关节间隙狭窄（0-168分），总分0-448分，是FDA和EMA认可的“结构损伤终点金标准”。例如，阿达木单抗III期试验（PREMIER研究）显示，与单用甲氨蝶呤相比，联合治疗52周的Sharp评分年进展幅度显著降低（0.8分vs2.8分，P<0.001），这一结果直接支持其“疾病修饰”适应症。1主要疗效终点：确证药物核心价值的核心维度1.2结构损伤指标：影像学评估的“金标准”-磁共振成像（MRI）：通过早期强化活动性滑膜炎、骨水肿等，评估“炎症活动度”，常用于早期RA试验。例如，一项TNF-α抑制剂治疗早期RA的III期试验（ESPOIR研究）采用MRI滑膜炎评分（RAMRIS），显示治疗组24周滑膜炎改善幅度显著优于对照组（P<0.01），为“早期干预阻止骨破坏”提供了证据。-超声（US）：高频超声可检测“滑膜炎”“腱鞘炎”及“骨侵蚀”，具有实时、无辐射的优势，但操作者依赖性强（ICC需>0.7），目前多作为补充终点。影像学终点的“时间窗”设计需结合疾病阶段：早期RA（病程<2年）可评估“12-24周骨侵蚀进展率”，晚期RA则侧重“52周关节间隙狭窄进展率”。此外，需设定“最小临床重要差异（MCID）”：例如，Sharp评分年进展≤1分被认为具有临床意义，超过5分则提示结构破坏加速。1主要疗效终点：确证药物核心价值的核心维度1.3主要终点的“组合设计”与“优先级”为全面反映药物价值，近年来越来越多试验采用“组合主要终点”（CompositePrimaryEndpoints）。例如，2021年发表的一项IL-6抑制剂III期试验（SPIRIT-P2）以“ACR50应答率+Sharp评分年进展≤0”共同为主要终点，结果显示治疗组ACR50应答率达62%，Sharp评分年进展仅0.3分，显著优于对照组，同时满足了“症状改善”和“结构保护”两大监管要求。组合终点的“优先级”需预先明确：可采用“串联设计”（需同时满足两个终点）或“并联设计”（满足任一终点即可）。例如，难治性RA试验多采用“串联设计”（如ACR50且Sharp评分无进展），确保药物确证“双重获益”；而探索性试验则可能采用“并联设计”，为后续研究提供方向。2次要疗效终点：丰富疗效证据的“拼图”次要终点是对主要终点的补充，用于全面评估药物在不同维度的获益，其设计需与主要终点“互补”而非“重复”。2次要疗效终点：丰富疗效证据的“拼图”2.1疾病活动度指标：DAS28、CDAI、SDAI疾病活动度指标是评估“整体炎症控制”的敏感工具，常用于次要终点：-DAS28（DiseaseActivityScore28）：基于28个关节计数、ESR或CRP、患者总体评价，分为“缓解（<2.6）”“低活动度（2.6-3.2）”“中活动度（3.2-5.1）”“高活动度（>5.1）”。其MCID为1.2分，是临床试验中常用的次要终点。-CDAI（ClinicalDiseaseActivityIndex）：仅基于临床指标（28个关节计数、患者/医生总体评价、疼痛VAS），不依赖实验室指标，更适合基层医疗场景。-SDAI（SimplifiedDiseaseActivityIndex）：在CDAI基础上加上CRP，计算更简便。2次要疗效终点：丰富疗效证据的“拼图”2.1疾病活动度指标：DAS28、CDAI、SDAI例如，在一项TNF-α抑制剂III期试验中，主要终点为ACR20，次要终点包括“DAS28缓解率”“CDAI低活动度率”，结果显示治疗组不仅ACR20达标率高，且60%患者达到DAS28缓解，进一步确证了“深度缓解”的疗效。2次要疗效终点：丰富疗效证据的“拼图”2.2功能结局指标：HAQ-DI与SF-36功能改善是患者最关心的“核心获益”之一，因此功能结局指标是次要终点的“必选项”：-HAQ-DI（HealthAssessmentQuestionnaireDisabilityIndex）：评估8个日常活动领域（穿衣、进食、行走等），得分0-3分（0=无残疾，3=完全残疾），MCID为0.3分。HAQ-DI不仅与关节功能相关，还能预测死亡率、住院率，是RA临床试验的“金标准功能指标”。-SF-36（ShortForm-36）：评估生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、活力、社会功能、情感职能、精神健康8个维度，是普适性生活质量量表。在RA试验中，常关注“生理功能（PF）”“躯体疼痛（BP）”“社会功能（SF）”等维度。2次要疗效终点：丰富疗效证据的“拼图”2.2功能结局指标：HAQ-DI与SF-363.2.3患者报告结局（PROs）：从“医生视角”到“患者视角”的转变PROs直接反映患者的“主观感受”，近年来越来越受到监管机构的重视。RA相关的PROs工具包括：-FACIT-Fatigue（FunctionalAssessmentofChronicIllnessTherapy-Fatigue）：评估疲劳程度，13个条目，得分0-52分（分数越高疲劳越轻），是RA疲劳评估的常用工具。-RAQoL（RheumatoidArthritisQualityofLifeQuestionnaire）：专门针对RA患者的生活质量，30个条目，得分0-30分（分数越高生活质量越差）。2次要疗效终点：丰富疗效证据的“拼图”2.2功能结局指标：HAQ-DI与SF-36-晨僵时间：简单易测，但需统一“测量方法”（如“晨起后首次出现僵硬的时间至僵硬缓解的时间”）。PROs的“收集时机”需考虑“疾病波动性”：例如，在基线、2周、4周、12周、24周等时间点收集，以捕捉早期症状改善（如疲劳、晨僵）。2次要疗效终点：丰富疗效证据的“拼图”2.4生物标志物指标：探索疗效机制与预测生物标志物生物标志物虽非传统疗效终点，但有助于解释药物作用机制、预测疗效，常作为探索性次要终点：-炎症因子水平：如TNF-α、IL-6、IL-17等，可通过ELISA检测，评估“靶点抑制程度”。例如，托珠单抗III期试验显示，治疗4周后血清IL-6水平较基线下降>90%，且与ACR应答率呈正相关。-自身抗体：如类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体），可用于“疗效预测”。例如，抗CCP抗体阳性患者对TNF-抑制剂的应答率更高，可作为亚组分析指标。2次要疗效终点：丰富疗效证据的“拼图”2.4生物标志物指标：探索疗效机制与预测生物标志物-骨代谢标志物：如I型胶原羧基端肽（CTX-I，骨吸收标志物）、I型前胶原氨基端前肽（PINP，骨形成标志物），评估“骨保护作用”。例如，一项狄诺塞麦（RANKL抑制剂）III期试验显示，治疗组CTX-I水平显著降低，与Sharp评分进展减少相关。1早期RA患者：以“缓解”和“无进展”为核心早期RA（病程<6个月）是生物制剂干预的“黄金窗口”，其终点设计需突出“早期达标”和“结构零进展”。主要终点可考虑“ACR50/DAS28缓解率+12周Sharp评分无进展率”（Sharp评分年进展≤0）；次要终点包括“影像学滑膜炎改善率”“HAQ-DI恢复率”（≤0.3分）。例如，ERA-IBRIS试验（阿达木单抗治疗早期RA）显示，78%患者治疗52周达到DAS28缓解，且Sharp评分年进展仅0.2分，确证了“早期生物制剂治疗可实现临床与影像学双缓解”。4.2老年RA患者（≥65岁）：关注“安全性与功能独立性”老年RA患者常合并高血压、糖尿病、骨质疏松等，对生物制剂的耐受性较差，因此终点设计需平衡“疗效”与“安全性”：主要终点可选“ACR20/HAQ-DI改善≥0.3分”（兼顾症状与功能）；安全性终点需重点监测“严重感染发生率”“心血管事件风险”“骨折发生率”。1早期RA患者：以“缓解”和“无进展”为核心例如，一项老年RA患者TNF-抑制剂III期试验显示，治疗组ACR20应答率达55%，但严重感染发生率较对照组增加2倍（P<0.05），提示需严格把握适应症。4.3难治性RA患者（对≥2种csDMARDs和≥1种生物制剂失败）：以“高应答率”和“激素减量”为核心难治性RA患者治疗难度大，生物制剂（如JAK抑制剂、CTLA4-Ig）是重要选择。主要终点可选“ACR50应答率”（传统生物制剂难以达到）；次要终点包括“糖皮质激素减停率”（泼尼松≤7.5mg/天），“HAQ-DI改善≥0.5分”（功能显著改善）。例如，SELECT-BEYOND试验（巴瑞替尼治疗难治性RA）显示，巴瑞替尼4mg组ACR50应答率达49%，显著优于安慰剂组（20%），且32%患者实现激素减停。4合并症患者：针对性设计“安全性终点”-合并结核患者：生物制剂（尤其是TNF-抑制剂）可激活潜伏结核，需将“结核发生率”作为关键安全性终点，要求所有患者入组前完成结核筛查（T-SPOT.TB/PPD试验），阳性者需预防性抗结核治疗。01-合并慢性肝病（如乙肝）患者：需监测“肝功能恶化率”（ALT>3倍ULN）和“病毒再激活率（HBVDNA>2000IU/mL）”，例如，托珠单抗III期试验规定，乙肝病毒携带者需联合抗病毒治疗。02-合并心血管疾病患者：需关注“心肌梗死、卒中发生率”，因为RA本身是心血管疾病的独立危险因素，生物制剂可能通过改善炎症降低心血管风险（如阿达木单抗CIRT试验显示，心血管事件风险降低30%）。031短期安全性（≤24周）：关注常见不良反应短期安全性是III期试验的“入门门槛”，需全面监测：-感染：最常见的不良反应，分为“常见感染”（上呼吸道感染、尿路感染，发生率5%-10%）和“严重感染”（肺炎、败血症，发生率<1%）。需记录感染类型、严重程度（CTCAE分级）、与药物的相关性。-注射/输注反应：多见于皮下注射制剂（如阿达木单抗），发生率10%-20%，表现为红斑、瘙痒、发热，严重者可出现过敏性休克。需记录反应发生时间、处理措施及转归。-实验室异常：包括肝功能异常（ALT/AST升高）、血细胞减少（中性粒细胞、血小板降低），发生率3%-8%。需设定“暂停/停药标准”（如ALT>5倍ULN、中性粒细胞<0.5×10⁹/L）。2长期安全性（≥52周）：关注罕见但严重的不良反应1长期安全性是生物制剂上市后的“核心关注点”，需通过III期试验的长期随访（≥104周）和上市后研究（PMS）补充：2-结核：TNF-抑制剂治疗1年结核发生率约0.5%，潜伏结核激活率更高。需记录“潜伏结核激活”和“新发结核”的例数，并计算“发生率/100患者-年”。3-恶性肿瘤：生物制剂可能增加淋巴瘤、肺癌等风险，尤其是长期使用。需记录“恶性肿瘤类型、分期、与药物的相关性”，并与普通人群发病率（SEER数据库）比较。4-脱髓鞘疾病：TNF-抑制剂可能诱发多发性硬化、视神经炎，发生率约0.01%-0.1%，需记录“首次发作时间、影像学特征、转归”。5-自身免疫性疾病：如诱导抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（抗dsDNA），部分患者可发展为系统性红斑狼疮（SLE），发生率1%-3%，需记录“抗体滴度”和“临床表现”。3安全性终点的“风险分层管理”为评估“安全性-有效性平衡”，需进行“风险分层分析”：例如，按“年龄（≥65岁vs<65岁）”“合并感染（有vs无）”“联合用药（csDMARDsvs单药）”分组，计算不同亚组的“严重不良反应发生率”。例如，一项TNF-抑制剂III期试验显示，≥65岁患者严重感染发生率（3.2%）显著低于<65岁患者（1.1%），提示老年患者需更密切监测感染。1样本量计算：基于主要终点的“统计学效能”样本量是III期试验的“基石”，需根据主要终点的“预期效应量”“变异度”“统计效能（1-β）”和“显著性水平（α）”计算。例如，若主要终点为ACR20应答率，对照组预期30%，治疗组预期50%，α=0.05（双侧），统计效能80%，则样本量计算公式为：\[n=\frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2\times[P_1(1-P_1)+P_2(1-P_2)]}{(P_1-P_2)^2}\]其中，Z_{α/2}=1.96，Z_{β}=0.84，P₁=0.5，P₂=0.3，计算得每组需约121例，考虑15%脱落率，每组需143例，总样本量286例。1样本量计算：基于主要终点的“统计学效能”对于影像学终点（如Sharp评分年进展），需基于“预期年进展幅度”和“标准差”计算。例如，对照组预期年进展2.5分，治疗组预期1.0分，标准差2.0分，则样本量需更大（每组约200例）。2人群集定义：避免偏倚的关键III期试验需明确“分析人群”，常见包括：-意向治疗人群（ITT）：所有随机化并至少接受1次治疗的患者，采用“末次观察结转（LOCF）”或“多重插补”处理缺失数据，避免“选择性偏差”。-符合方案人群（PP）：完成试验且无重大方案偏离的患者，用于确证“疗效”。-安全性人群（SS）：所有接受治疗的患者，用于评估安全性。例如，ACR20应答率需同时报告ITT和PP结果，若ITT与PP结果不一致（如ITT中因脱落率高导致应答率降低），需分析脱落原因（如不良反应、疗效不佳）。3统计方法：基于数据类型的选择-分类变量：采用卡方检验或Fisher确切概率法，如ACR20应答率比较；等级资料（如EULAR应答）采用Wilcoxon秩和检验。-连续变量：符合正态分布采用t检验，如HAQ-DI改善幅度；非正态分布采用Wilcoxon秩和检验，如Sharp评分年进展。-时间-事件数据：采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，如“首次达到ACR50的时间”“影像学进展时间”。-亚组分析：采用Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）检验或回归模型（如Logistic回归），分析不同亚组（如年龄、性别、基线疾病活动度）的疗效差异，需“预设亚组”并控制I类错误（如Bonferroni校正）。4敏感性分析：验证结果稳健性为排除“异常值”“缺失数据”“统计方法”对结果的影响，需进行敏感性分析：-异常值处理