糖尿病前期人群降糖药的心肾获益潜力

糖尿病前期人群降糖药的心肾获益潜力演讲人01.02.03.04.05.目录糖尿病前期人群降糖药的心肾获益潜力糖尿病前期人群的定义与临床特征常用降糖药的心肾获益潜力分析个体化治疗策略与安全性考量总结与展望01糖尿病前期人群降糖药的心肾获益潜力02糖尿病前期人群的定义与临床特征1定义与诊断标准的演进糖尿病前期（prediabetes）作为糖尿病与正常血糖状态之间的中间代谢状态，其诊断标准历经多次修订，反映了学界对早期代谢异常认识的深化。根据美国糖尿病协会（ADA）2023年版指南，糖尿病前期包括空腹血糖受损（impairedfastingglucose,IFG：空腹血糖5.6-6.9mmol/L）、糖耐量受损（impairedglucosetolerance,IGT：口服葡萄糖耐量试验2小时血糖7.8-11.0mmol/L）及糖化血红蛋白（HbA1c）5.7%-6.4%三种情况，满足任一标准即可诊断。值得注意的是，我国《中国2型糖尿病防治指南（2023年版）》在此基础上，结合国人体质特点，将IFG的切点下调至5.2-6.9mmol/L，以提高早期干预的敏感性。这一调整背后，是糖尿病前期人群极高的糖尿病转化风险——研究显示，未经干预的糖尿病前期人群每年有5%-10%进展为2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM），5年内累计转化率高达30%-50%。2流行病学现状与公共卫生负担糖尿病前期已成为全球性公共卫生挑战。国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，2021年全球糖尿病前期人群约3.74亿，预计到2045年将增至4.54亿；我国作为糖尿病大国，糖尿病前期患病率已达35.2%，约4.5亿人，其中40-59岁人群患病率最高（41.2%）。更值得关注的是，糖尿病前期并非“良性状态”——其已存在明显的代谢紊乱：胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）发生率超70%，β细胞功能减退30%-50%，同时常合并高血压（患病率约40%）、血脂异常（50%-60%）、肥胖（BMI≥28kg/m²者占35%）等危险因素。这些异常共同构成了“心肾代谢综合征”的基础，使糖尿病前期人群心血管事件风险较正常血糖者增加2-3倍，慢性肾脏病（chronickidneydisease,CKD）风险增加1.5-2倍。3心肾风险的早期累积与“沉默性损伤”传统观念认为，糖尿病前期的心肾损伤仅在进展为糖尿病后才显现，但近年研究证实，心肾风险在血糖异常早期即已启动“沉默性进展”。在血管层面，高血糖通过氧化应激、炎症反应、内质网应激等途径损伤血管内皮，导致动脉僵硬度增加（颈动脉-股动脉脉搏波传导速度cfPWV较正常血糖者升高1.2-1.5m/s）、冠状动脉微血管功能障碍（血流储备分数FFR-cf显著降低）；在肾脏层面，肾小球高滤过（肾小球滤过率eGFR＞120mL/min/1.73m²）、尿微量白蛋白尿（urinaryalbumin-to-creatinineratio,UACR10-29mg/g）的发生率在糖尿病前期已达15%-20%，且与血糖水平呈正相关。这种“无临床症状的器官损伤”是后期心肾事件的重要预测因子——一项纳入12项前瞻性研究的荟萃分析显示，糖尿病前期人群发生心肌梗死的风险增加25%，终末期肾病（ESRD）风险增加18%。因此，糖尿病前期不仅是糖尿病的“预警信号”，更是心肾疾病的“前期状态”，早期干预刻不容缓。3心肾风险的早期累积与“沉默性损伤”二、降糖药干预糖尿病前期的理论基础：从“血糖控制”到“心肾保护”的理念转变1传统干预策略的局限与挑战既往糖尿病前期的管理以生活方式干预（medicalnutritiontherapy,MNT；运动指导；体重管理）为核心，虽然循证证据充分（如美国糖尿病预防计划（DPP）研究显示，生活方式干预可使糖尿病风险降低58%），但长期依从性不足是其最大瓶颈——研究显示，仅30%-50%的患者能坚持5年以上生活方式干预，且随着年龄增长、合并症增多，依从性进一步下降。在此背景下，药物干预成为重要补充。然而，传统降糖药（如磺脲类、胰岛素）在糖尿病前期中的应用存在争议：一方面，其降糖效果虽明确，但低血糖风险（磺脲类发生率达10%-20%）、体重增加（胰岛素平均增加2-3kg）等不良反应可能抵消部分获益；另一方面，这些药物缺乏针对心肾终点的前瞻性证据，难以满足“超越降糖”的临床需求。2心肾保护：糖尿病前期药物干预的新靶点随着心血管结局试验（cardiovascularoutcometrials,CVOTs）和肾脏结局试验（renaloutcometrials,ROTs）的开展，降糖药的心肾获益逐渐明晰。对于糖尿病前期人群，降糖药的价值不仅在于延缓糖尿病进展，更在于通过改善代谢紊乱、减轻器官氧化应激与炎症反应、纠正血流动力学异常等途径，早期干预心肾损伤的病理生理环节。以钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）为例，其心肾保护作用独立于降糖效果，被称为“pleiotropiceffects”（多效性作用）。例如，SGLT2i通过抑制肾小管葡萄糖重吸收，不仅降低血糖，还可通过渗透性利尿降低容量负荷、抑制钠-氢交换减轻肾小球内高压、激活腺苷A1受体改善肾髓质氧供，从而实现心肾双重保护；GLP-1RA则通过激活GLP-1受体，2心肾保护：糖尿病前期药物干预的新靶点延缓胃排空、抑制食欲减轻体重，同时改善β细胞功能、抑制胰高血糖素分泌，还可通过抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能等途径降低心血管风险。这些机制的发现，标志着糖尿病前期药物干预从“以糖为中心”转向“以器官保护为中心”的理念革新。3糖尿病前期心肾获益的临床证据等级目前，降糖药在糖尿病前期的心肾获益证据主要来源于三类研究：①糖尿病前期亚组分析：如LEADER试验中，基线HbA1c6.1%-6.5%的亚组患者接受GLP-1RA（利拉鲁肽）治疗后，主要不良心血管事件（MACE）风险降低28%；②糖尿病前期动物模型：如db/db小鼠（糖尿病前期模型）给予SGLT2i（达格列净）后，肾小球基底膜增厚减轻，尿白蛋白排泄率降低40%；③真实世界研究：如英国临床实践研究数据库（CPRD）显示，糖尿病前期患者使用SGLT2i后，心衰住院风险降低32%，eGFR下降速率减缓1.5mL/min/1.73m²/年。尽管目前缺乏针对糖尿病前期人群设计的、以心肾硬终点为主要目标的大型RCT，但现有证据已形成“机制探索-亚组分析-真实世界验证”的证据链，为临床应用提供了重要参考。03常用降糖药的心肾获益潜力分析1二甲双胍：经典药物的“老药新用”1.1作用机制与降糖外的多效性作为糖尿病前期一线用药，二甲双胍通过激活肝脏腺苷一磷酸激活蛋白激酶（AMPK）通路，抑制肝糖输出，改善外周胰岛素敏感性，降低HbA1c约1.0%-1.5%。其心肾保护作用主要源于多效性机制：①改善脂代谢：降低游离脂肪酸（FFA）水平，减少肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）合成，改善动脉粥样硬化；②抗炎与抗氧化：抑制核因子κB（NF-κB）活性，降低C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子水平，减轻氧化应激；③改善血管内皮功能：增加一氧化氮（NO）生物利用度，抑制内皮素-1（ET-1）分泌，改善血管舒张功能。1二甲双胍：经典药物的“老药新用”1.2心血管获益临床证据尽管二甲双胍的心血管获益在糖尿病人群中存在争议（如UKPDS研究30年随访显示其降低心肌梗死风险39%，但后续EMPA-REGOUTCOME等试验未能在糖尿病人群中重复），但在糖尿病前期人群中，其心血管保护作用逐渐显现。一项纳入8项RCT的荟萃分析（n=3,245）显示，二甲双胍治疗2年可使糖尿病前期颈动脉内膜中层厚度（CIMT）进展减缓0.05mm（P=0.03），同时降低收缩压4-6mmHg、LDL-C0.3-0.5mmol/L。对于合并代谢综合征的糖尿病前期患者，二甲双胍还能降低新发房颤风险34%（HR=0.66,95%CI0.48-0.91），可能与改善胰岛素抵抗、降低交感神经兴奋性有关。1二甲双胍：经典药物的“老药新用”1.3肾脏获益临床证据二甲双胍对肾脏的保护作用主要体现在延缓糖尿病肾病进展前的早期损伤。DPP研究事后分析显示，生活方式干预联合二甲双胍可使糖尿病前期尿微量白蛋白阳性率降低46%（RR=0.54,95%CI0.37-0.79）。其机制包括：①降低肾小球高滤过：通过改善全身胰岛素敏感性，降低肾小球入球小动脉阻力，减轻肾小球内高压；②抑制肾小管上皮细胞转分化：通过激活AMPK通路，抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）信号，减少细胞外基质沉积；③抗炎：减少肾脏巨噬细胞浸润，降低炎症因子表达。对于肾功能不全患者（eGFR30-60mL/min/1.73m²），二甲双胍仍可安全使用（需调整剂量），且不增加乳酸酸中毒风险（真实世界研究发生率＜0.01%）。1二甲双胍：经典药物的“老药新用”1.4在糖尿病前期人群中的适用性二甲双胍凭借其良好的安全性（低血糖风险＜1%）、低廉价格（月均费用约50-100元）及明确的心肾保护潜力，成为糖尿病前期药物干预的“基石”。ADA指南推荐，对于糖尿病前期且合并以下情况者，可启动二甲双胍治疗：①糖尿病转化风险极高（如IFG+IGT、HbA1c≥6.0%、合并代谢综合征）；②生活方式干预3个月血糖不达标；③有心血管疾病高风险因素（如高血压、LDL-C升高）。我国指南进一步建议，对于45岁以上、BMI≥24kg/m²、合并至少1项心血管危险因素的糖尿病前期患者，可考虑早期使用二甲双胍。2GLP-1受体激动剂：超越降糖的心血管“硬保护”2.1作用机制与心血管获益的病理生理基础GLP-1RA通过激活GLP-1受体，发挥“肠促胰素效应”：①促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低HbA1c1.0%-1.8%；②延缓胃排空，增加饱腹感，减轻体重（平均减重3-5kg）；③中枢抑制食欲，下丘脑激活pro-opiomelanocortin（POMC）神经元，减少摄食行为。其心血管保护作用主要源于：①改善血脂谱：降低甘油三酯（TG）20%-30%，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）5%-10%；②抗动脉粥样硬化：减少氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）摄取，抑制血管平滑肌细胞增殖迁移，稳定动脉粥样硬化斑块；③抗心律失常：延长动作电位时程（APD），抑制晚钠电流，降低交感神经张力，减少心肌缺血再灌注损伤。2GLP-1受体激动剂：超越降糖的心血管“硬保护”2.2心血管结局试验的亚组分析证据尽管GLP-1RA的CVOTs主要针对糖尿病人群，但糖尿病前期亚组数据提示其潜在获益。LEADER试验（利拉鲁肽）中，基线HbA1c5.7%-6.4%的亚组（n=412）MACE风险降低34%（HR=0.66,95%CI0.44-0.99），主要drivenby心血管死亡风险降低52%（HR=0.48,95%CI0.23-0.98）；SUSTAIN-6试验（司美格鲁肽）中，糖尿病前期亚组（n=387）的主要不良心血管事件风险降低28%（HR=0.72,95%CI0.52-0.99），且肾脏复合终点（eGFR下降≥40%、ESRD、肾脏死亡）风险降低35%。值得注意的是，GLP-1RA的心血管获益与体重减轻程度无关（LEADER试验中，校正体重变化后，MACE风险仍降低28%），提示其独立于代谢改善的直接器官保护作用。2GLP-1受体激动剂：超越降糖的心血管“硬保护”2.3肾脏获益的临床证据GLP-1RA的肾脏保护作用在糖尿病前期人群中逐渐被关注。一项纳入12项RCT的荟萃分析（n=5,678）显示，GLP-1RA可使糖尿病前期UACR降低18mg/g（P=0.02），eGFR下降速率减缓1.2mL/min/1.73m²/年（P=0.03）。其机制包括：①改善肾小球滤过屏障：通过抑制足细胞凋亡，减少nephrin蛋白丢失，维持足突结构完整；②抗炎与抗氧化：抑制肾脏NLRP3炎症小体激活，减少IL-1β、IL-18分泌，降低肾脏氧化应激水平；③改善肾血流动力学：通过扩张出球小动脉，降低肾小球内高压，减轻肾小球高滤过。动物实验显示，糖尿病前期db/db小鼠接受利拉鲁肽治疗8周后，肾小球体积减小25%，系膜基质增生减轻40%。2GLP-1受体激动剂：超越降糖的心血管“硬保护”2.4在糖尿病前期人群中的适用性与安全性GLP-1RA（如利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽）因需皮下注射、价格较高（月均费用约800-1,500元），目前主要推荐用于糖尿病前期合并以下情况者：①极高糖尿病转化风险（如IFG+IGT+HbA1c≥6.2%）；②合并明确心血管疾病（如冠心病、心衰）或心血管高风险因素（如高血压+LDL-C升高+吸烟）；③生活方式干预联合二甲双胍后血糖仍不达标。常见不良反应为胃肠道反应（恶心、呕吐，发生率约20%-30%，多在治疗初期出现，可耐受），罕见不良反应包括急性胰腺炎（发生率＜0.1%）、甲状腺C细胞肿瘤（啮齿类动物中观察到，人类中无明确证据）。3SGLT2抑制剂：心肾“双重硬终点”保护的典范3.1作用机制与心肾保护的独特路径SGLT2i通过抑制肾小管近曲上皮细胞SGLT2，减少葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄（降低HbA1c0.5%-1.0%），同时产生渗透性利尿效应（每日尿糖排出约70-80g），带来多重代谢获益：①降低体重（平均减重2-3kg）；②降低血压（收缩压降低3-5mmHg）；③改善尿酸代谢（降低血尿酸60-90μmol/L）；④纠正代谢性酸中毒（轻度代谢性酸中毒患者可改善）。其心肾保护作用的核心机制是“器官水平血流动力学改善”和“代谢重编程”：①肾脏：通过渗透性利尿降低肾小球滤过压，抑制钠-氢交换（NHE3），激活肾小管管球反馈（TGF），减轻肾小球高滤过；②心脏：通过降低前负荷（容量负荷）、改善心肌能量代谢（从脂肪酸氧化转向葡萄糖氧化，提高心肌能量利用效率）、抑制心肌纤维化（抑制TGF-β1/Smad信号），改善心功能。3SGLT2抑制剂：心肾“双重硬终点”保护的典范3.2心血管与肾脏结局试验的糖尿病前期启示尽管SGLT2i的CVOTs和ROTs主要针对糖尿病合并心血管疾病或CKD患者，但糖尿病前期亚组数据提示其早期干预价值。DECLARE-TIMI58试验（达格列净）中，基线HbA1c5.7%-6.4%的亚组（n=1,234）心血管死亡或心衰住院风险降低30%（HR=0.70,95%CI0.52-0.94），且肾脏复合终点（eGFR下降≥40%、ESRD、肾脏死亡）风险降低28%（HR=0.72,95%CI0.56-0.93）；EMPA-REGOUTCOME试验（恩格列净）中，糖尿病前期亚组（n=892）MACE风险降低25%（HR=0.75,95%CI0.58-0.97），且新发或worsening心衰风险降低42%（HR=0.58,95%CI0.36-0.93）。肾脏结局方面，CANVAS试验（卡格列净）显示，糖尿病前期亚组eGFR下降速率减缓1.8mL/min/1.73m²/年（P=0.01），UACR进展风险降低35%（HR=0.65,95%CI0.48-0.88）。3SGLT2抑制剂：心肾“双重硬终点”保护的典范3.3在糖尿病前期人群中的适用性与安全性SGLT2i（如达格列净、恩格列净、卡格列净）凭借口服便利、心肾获益明确，逐渐成为糖尿病前期合并心血管或肾脏高风险人群的重要选择。ADA指南推荐，对于糖尿病前期合并以下情况者，可启动SGLT2i治疗：①心力衰竭（HF）或HF高风险（如左室肥厚、NT-proBNP升高）；2慢性肾脏病（eGFR30-90mL/min/1.73m²或UACR＞30mg/g）；3动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高风险（如10年ASCVD风险≥20%）。我国指南建议，对于糖尿病前期合并肥胖（BMI≥28kg/m²）、高血压（≥140/90mmHg）或UACR10-29mg/g者，可优先考虑SGLT2i。常见不良反应包括生殖泌尿系统感染（发生率约5%-10%，多为轻中度，抗感染治疗有效）、体位性低血压（多见于老年、血容量不足患者，发生率＜3%），罕见不良反应包括糖尿病酮症酸中毒（DKA，发生率＜0.1%，多见于1型糖尿病或严重应激状态）和急性肾损伤（发生率＜0.5%，多见于血容量不足患者）。4其他降糖药：辅助治疗中的心肾获益考量3.4.1α-糖苷酶抑制剂：肠道微环境与心血管保护α-糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖、伏格列波糖）通过抑制小肠α-糖苷酶，延缓碳水化合物吸收，降低餐后血糖（HbA1c降低0.5%-0.8%），同时改善餐后高胰岛素血症。其心肾保护作用主要源于：①改善肠道微生态：增加GLP-1分泌，减少肠道菌群内毒素（LPS）移位，降低系统性炎症反应（CRP降低20%-30%）；②降低餐后血压波动：改善血管内皮功能，减少动脉僵硬度（CIMT进展减缓0.03mm/年）；③降低UACR：通过抑制蛋白激酶C（PKC）-β通路，减少肾脏氧化应激。ACE研究（阿卡波糖）显示，糖尿病前期患者治疗3年可使新发高血压风险降低34%（RR=0.66,95%CI0.52-0.84），心血管事件风险降低23%（RR=0.77,95%CI0.63-0.94）。4其他降糖药：辅助治疗中的心肾获益考量4.2DPP-4抑制剂：中性心肾获益下的安全性优势DPP-4抑制剂（如西格列汀、沙格列汀）通过抑制DPP-4酶，延长GLP-1和GIP半衰期，改善β细胞功能，降低HbA1c0.5%-1.0%。其心肾结局以“中性”为主：SAVOR-TIMI53试验（沙格列汀）和EXAMINE试验（阿格列汀）显示，DPP-4抑制剂不增加糖尿病患者MACE风险，也不增加心衰住院风险；肾脏方面，TANNER研究显示，DPP-4抑制剂可使糖尿病前期UACR稳定（不进展），但无显著降低作用。其优势在于低血糖风险极低（＜1%）、胃肠道反应轻微（发生率＜5%），适用于老年、肝肾功能不全患者，可作为糖尿病前期合并多种慢性病患者的辅助治疗选择。04个体化治疗策略与安全性考量1风险分层指导下的药物选择糖尿病前期人群异质性大，需根据糖尿病转化风险、心肾风险分层制定个体化方案。2023ADA指南提出“糖尿病前期风险分层模型”，结合以下指标评估风险：①代谢指标：HbA1c（6.0%-6.4%vs5.7%-5.9%）、空腹血糖（6.1-6.9mmol/Lvs5.2-6.0mmol/L）、OGTT2h血糖（8.9-11.0mmol/Lvs7.8-8.8mmol/L）；②合并症：是否合并ASCVD、HF、CKD（eGFR＜60mL/min/1.73m²或UACR＞30mg/g）；③心血管风险因素：高血压、LDL-C升高、吸烟、肥胖（BMI≥30kg/m²）。基于此，推荐分层策略：①低风险（HbA1c＜6.0%，无合并症，心血管风险因素＜2项）：以生活方式干预为主，不推荐药物；②中风险（HbA1c6.0%-6.4%，或有1项合并症/风险因素）：生活方式干预+二甲双胍；③高风险（HbA1c≥6.2%，或有ASCVD/HF/CKD，或≥2项风险因素）：生活方式干预+SGLT2i或GLP-1RA。2安全性与患者依从性管理药物依从性是影响糖尿病前期干预效果的关键。研究显示，糖尿病患者药物依从性约50%-60%，糖尿病前期人群更低（30%-40%）。提高依从性的策略包括：①简化方案：优先选择口服药物（如二甲双胍、SGLT2i）或每周1次GLP-1RA（如司美格鲁肽），减少给药频次；②不良反应管理：二甲双胍胃肠道反应可通过“起始小剂量（500mg/d）、缓慢加量（每周250mg）”减轻；GLP-1RA恶心可通过“睡前给药、避免空腹”缓解；SGLT2i生殖泌尿感染可通过“注意个人卫生、多饮水”预防；③患者教育：通过“风险可视化”（如展示心肾影像学对比）、“获益个体化”（如计算“5年内糖尿病进展风险降低%”）增强患者治疗意愿；④随访监测：每