成熟药物的再利用协同增敏结直肠癌免疫检查点抑制剂的研究进展2026

成熟药物的再利用协同增敏结直肠癌免疫检查点抑制剂的研究进展2026结直肠癌在我国居恶性肿瘤发病率的第2位，死亡率居第4位，且发病呈年轻化趋势

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1］

。传统治疗因其耐药性的存在导致复发性以及转移性患者5年总生存期（overallsurvival，OS）不佳，同时难以满足低位直肠癌患者器官保留和肛门功能的需求

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。近年来，随着免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）出现并于临床应用，获得了较高的临床完全缓解（clinicalcompleteresponse，cCR）和病理完全缓解（pathologicalcompleteresponse，pCR）以及等待观察（watchandwait，W&W）策略的逐步使用，给上述问题带来一丝曙光，这也标志着结直肠癌治疗正式进入免疫时代

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。然而，仅少数为错配修复缺陷（proficientmismatchrepair，dMMR）/微卫星高度不稳定型（microsatelliteinstability-high，MSI-H）的结直肠癌患者可以从抗PD-1中获益，大部分错配修复完整（proficientmismatchrepair，pMMR）/微卫星稳定（microsatellitestability，MSS）型结直肠癌对其不敏感。这是因为pMMR/MSS型结直肠癌通常具有肿瘤突变负荷低、免疫检查点表达低、免疫细胞浸润少及免疫抑制细胞丰富等特点，导致其对免疫治疗响应欠佳。也被称为“冷肿瘤”。因此，如何将这些对于免疫治疗无应答的“冷肿瘤”转化为有应答的“热肿瘤”，是当前结直肠癌免疫治疗急需攻克的问题和热门的研究方向之一

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。免疫治疗联合其他治疗可能是提高pMMR/MSS型结直肠癌治疗应答的有效手段，包括免疫治疗联合化疗、放疗或多重联合等方法，但有些联合策略存在不良反应多、临床费用高和应答率低等系列问题。药物再利用是一种崭新的联合角度，是指通过临床批准并已应用成熟的药物来探索其新的适应证，以提高疗效和避免更多不良反应的方法。其缩短了研究时间和成本，并由于最佳剂量和药物安全毒性证据掌握充分，可以实现从实验室到临床的快速转换

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6,7］

。此外，药物再利用联合策略的备选药物一般多为临床常用药物，比如非甾体抗炎药、降糖药、降压药及降血脂药等慢性疾病用药。这些药物除了与结直肠癌患者常见慢性共患疾病的控制息息相关，也可能增敏免疫治疗疗效，从而改善结直肠癌患者的预后，本文将对上述问题进行系统论述。一、非甾体类抗炎药1.阿司匹林：这是一种临床上常用的非甾体类抗炎药，通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性，减少前列腺素（prostaglandin，PG）及血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）等物质的合成，从而发挥解热、镇痛、抗炎及抗血栓等作用。大量研究表明，阿司匹林可以降低结直肠癌的发病率、转移率和病死率

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8,9,10］

。一项体外研究表明，阿司匹林通过下调c-MYC/GLUT3及关键酶HK2、PKM2等抑制结直肠癌的糖酵解，诱导内质网应激和免疫原性细胞死亡，表现为钙网蛋白和热休克蛋白70的膜暴露，从而激活抗原呈递细胞并重塑肿瘤微环境，促进CD8

+T细胞浸润及功能活化。阿司匹林联合抗PD-1/抗CTLA-4抗体可显著抑制CT26小鼠皮下肿瘤生长，逆转免疫抑制，增强T细胞应答并提升TCRβ克隆多样性

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。阿司匹林亦可以通过抗血小板功能发挥增敏ICI的作用。研究发现，肿瘤细胞与血小板直接接触后可以通过FN1/GPIbα/整合素α5β1通路将PD-L1转移至血小板，而PD-L1阳性血小板抑制CD8

+T细胞活化，同时诱导肿瘤细胞PD-L1表达，形成免疫抑制正循环反馈；阿司匹林通过阻断血小板功能以解除其对CD8

+T细胞的抑制，增强PD-L1单抗的抗肿瘤效果，并在MC38皮下荷瘤小鼠验证了该机制

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。上述研究为阿司匹林联合ICI用于结直肠癌治疗提供了一定的临床前数据，具有转化潜力，但仍具有局限性，需验证人源肿瘤细胞的适用性等以提高证据等级来进一步支持临床转化，并注意长期使用阿司匹林所带来的胃肠道反应及出血风险。2.塞来昔布：相较阿司匹林，塞来昔布能选择性抑制环氧化酶–2（COX-2），减少PG合成，从而发挥抗炎和镇痛作用。由于对COX-1的抑制作用较弱，所以在发挥治疗作用的同时，可降低对胃黏膜保护和血小板聚集等正常生理功能的影响，减少胃肠道不良反应等风险。既往研究表明，有20%正常结直肠上皮黏膜表达COX-2，但约85%结直肠癌肿瘤中可出现COX-2表达上调

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；COX-2及其下游产物前列腺素E2（PGE2）可促进结直肠癌的发生和发展

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。随着免疫疗法发展，多项临床前研究已证明，COX抑制剂重塑免疫微环境，并与ICI具有协同效应

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。鉴于临床前充足的研究数据，塞来昔布与抗PD-1的临床研究也取得了一定的进展。在一项共纳入34例dMMR型结直肠癌患者的单中心、随机二期试验中（NCT03926338），塞来昔布+抗PD-1组中pCR率为88%，高于单用抗PD-1组的65%。两组药物安全性未见差异，所有患者全部接受了根治性手术切除并顺利康复。虽然可能因样本量较小，导致结果的差异未见统计学意义，但是联合用药组在pCR率上仍体现了极大的优势前景。后期如果能通过更大样本的临床研究进一步证实联合用药的疗效，对该类患者可采取更多的W&W策略，从而更好地保留器官功能和提高生活质量

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。在另一项共纳入30例dMMR型转移性结直肠癌患者的单臂二期临床试验中（NCT03638297），塞来昔布联合抗PD-1治疗的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为73.3%，达到预设终点68%，从统计学的角度上进一步证明了联合用药的疗效，增加了联合用药疗效的说服力

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。然而，在NICHE探索性研究中（NCT03026140），8例pMMR型结直肠癌患者被纳入塞来昔布与抗PD-1联合治疗组，遗憾的是该组仅2例有病理反应，其中1例为主要病理反应（majorpathologicalresponse，MPR），1例为部分病理反应（partialresponse，PR），另外2例患者出现10%~50%的肿瘤退缩。虽然部分患者能获得一定的治疗效果，药物安全性相较于单药组未见差异，但整体反应率并不高，文中也并未就该组进一步分析探索。由上可见，虽然塞来昔布联合抗PD-1在dMMR型结直肠癌患者中能取得一定的协同增敏作用，但仍需大样本量的临床研究证实，并需进一步探索其在pMMR型结直肠癌患者中的疗效。二、糖尿病类药物：临床上常用降糖药种类繁多，机制各不相同，包括双胍类、磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、PPAR-γ激动剂、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素及GLP-1受体激动剂等。其中，二甲双胍（metformin）因其在泛癌发挥广泛抗癌作用，被喻为药物再利用中潜在的“明星药物”

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20,21］

。但其联合ICI效果尚存争议。一项评估抗PD-1联合二甲双胍治疗难治性MSS型转移性结直肠癌疗效的二期临床试验中（NCT03800602），联合用药组未展现出治疗获益，并因疾病进展提前终止了实验，这可能与纳入病例均为接受了4线及以上治疗失败的研究人群相关，其肿瘤微环境较其他未经多线治疗的患者已显著改变

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。另一项评估二甲双胍对接受ICI患者生存期影响的回顾性研究显示，纳入的878例糖尿病患者中，二甲双胍使用者较非使用者OS和无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）显著延长，虽然该研究包含多个肿瘤，也提示了二甲双胍作为ICI协同增敏策略的可能性

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。另一项评估ICI疗效的前瞻性多中心临床研究的回顾性分析表明，226例2型糖尿病患者中，使用二甲双胍单药人群相较使用其他降糖药人群OS和PFS缩短，且死亡风险增加，文中分析可能与糖尿病本身控制不佳有关，靶向转录组学分析也证实了免疫通路相关基因（如

CXCL9、

CXCL11、

LAG3等）表达下调

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。此外，临床前研究显示，二甲双胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶（activatedproteinkinase，AMPK），使其在内质网腔内磷酸化PD-L1的S195位点，诱导PD-L1异常糖基化，经内质网相关蛋白降解途径（endoplasmicreticulum-associatedproteindegradation，ERAD）降解阻断PD-L1/PD-1轴以增强细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocyte，CTL）活性，并与抗CTLA-4联合治疗有效抑制CT26荷瘤小鼠的肿瘤生长

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。另有研究表明，二甲双胍可通过调节肠道微生物，增加短链脂肪酸和胆汁酸代谢物，以改善免疫抑制性的肿瘤微环境

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。鉴于二甲双胍是2型糖尿病的首选药物，未来有必要开展相应的前瞻性研究来评估其对于此类患者的收益和风险，以期提供更精准的用药指导。最后，其他降糖药与ICI也有一定协同增敏的潜质。卡格列净可通过靶向抑制SGLT2促进PD-L1降解减少免疫抑制，从而抑制肿瘤生长，联合抗CTLA-4可增强疗效

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。吡格列酮可以通过诱导PD-L1自噬性降解，在CT26皮下移植模型中与抗PD-1联用可增强抗肿瘤作用

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28］

；但在另一项同样模型的研究中却得到了相反的结论，该研究还表明，阿卡波糖和西格列汀可增敏抗PD-1的疗效，但均需要更高等级的证据资料以增强结论的说服力

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29］

。三、降压类药物钙离子通道拮抗剂（calciumchannelblocker，CCB）是临床常用的一线降压药物，通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制其内流降低其细胞内浓度，从而扩张血管和降低心肌收缩力。钙信号通路的异常激活同样对肿瘤生长和TME的改变发挥重要作用

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30,31,32］

。肿瘤细胞异常激活钙信号通路促进含PD-L1的外泌体生成与分泌，与T细胞的PD-1结合后抑制TCR信号通路的ERK/NF-κB激活，下调IL-2、TNF-α等效应因子并诱导T细胞耗竭，最终导致系统性免疫逃逸

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。进一步研究发现，硝苯地平（CCB类经典药物）能通过抑制钙内流阻断活化T细胞核因子2的去磷酸化及核转位，阻止其与信号转导及转录激活因子3形成转录复合物，从而抑制结直肠癌增殖、转移并阻断PD-L1/PD-1介导的免疫逃逸

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。此外，氨氯地平可靶向钙信号诱导PD-L1自噬性降解，从而增强抗肿瘤免疫

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。以上研究均表明，CCB类药物可以通过不同机制调节肿瘤细胞的PD-1/PD-L1表达，显示了与ICI联用的潜质。其他降压药也有一定的协同增敏潜质。选择性β受体阻滞剂通过诱导细胞周期停滞（G0/G1期）和促进凋亡，直接抑制结直肠癌细胞的增殖

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，也能增强CD8

+T细胞的迁移和细胞毒性功能，减少肿瘤相关抑制性巨噬细胞而与ICI协同增敏

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。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可以逆转肿瘤微环境的局部肾素-血管紧张素系统消除巨噬细胞、髓源性抑制细胞和癌症相关成纤维细胞诱导的免疫抑制，在CT26小鼠模型中显示了与抗PD-1的协同作用

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。四、降血脂药物他汀类药物（statins）是临床常用的降血脂药物，通过抑制甲羟戊酸途径的HMG-CoA还原酶减少胆固醇合成。甲羟戊酸通路是肿瘤进展的代谢途径之一，合成产物胆固醇对肿瘤的增殖、凋亡和免疫微环境有着重要影响

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39,40］

。流行病学调查显示，使用他汀类药物可以降低结直肠癌的发生率、复发率及肿瘤相关病死率

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41,42］

。他汀类药物可阻断甲羟戊酸途径的中间产物（如FPP和GGPP），影响小三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白（Ras、Rac、Rho等）的翻译后修饰，来抑制增殖和转移

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。另有研究表明，辛伐他汀通过靶向ROS/NLRP3/caspase-1/GSDMD通路诱导结直肠癌细胞凋亡，进而抑制细胞增殖

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。他汀类药物在免疫治疗中也展示了一定的联用潜力。辛伐他汀通过抑制lncRNASNHG29表达阻碍Yes相关蛋白（YAP）与PD-L1启动子结合，抑制PD-L1转录来提高抗PD-1的疗效

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45］

。另一项研究表明，阿托伐他汀通过抑制甲羟戊酸激酶（mevalonatekinase，MVK）的表达，减少MVK与信号转导及转录激活因子1（signaltransducerandactivatoroftranscription1，STAT1）的结合，促进STAT1正常磷酸化和核转位，增强干扰素信号通路，增加Th1型趋化因子表达，使更多CD8⁺T细胞浸润肿瘤组织进而增强抗PD-1疗效

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46］

。而对于

KRAS突变型结直肠癌，他汀类药物可通过抑制KRAS蛋白的异戊二烯化阻断其膜定位，引发内质网应激并诱导免疫原性细胞死亡，激活树突状细胞的抗原呈递功能，进而驱动CD8

+T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，最终与化疗或ICI联合实现协同增效

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47］

。但是他汀类药物因其较短的血液循环半衰期和有限的生物利用度导致目前临床剂量达不到协同抗肿瘤效应，因此有研究设计伊立替康和洛伐他汀共载脂质体以改善给药方式，体内试验中也观察到了与抗PD-1显著的协同效应，这对如何提高药物再利用的有效血药浓度给出了一定的答案

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。五、抗凝药低分子肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）是临床常见的抗凝药，通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，增强AT-Ⅲ对凝血因子Ⅹa和Ⅱa的抑制作用来发挥疗效，广泛应用于外科术前桥接及术后降低血栓形成风险，具有出血风险小，半衰期短等优势。研究表明，LMWH可抑制VEGF-bFGF信号通路恢复肿瘤血管正常化，改善肿瘤灌注并缓解缺氧，恢复IFN-γ信号通路上调CXCL10表达，通过CXCR3-CXCL10轴协同作用，促进细胞毒性CD8

+T细胞浸润，从而增敏ICI

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。LMWH可降低癌症相关血栓风险，而且不良反应低于传统抗血管生成药物，在需长期抗凝及新辅助治疗的人群中有开展临床试验的转化基础。但需要注意的是，患者使用ICI抗肿瘤治疗多为长期治疗，而对于不需要抗凝的患者常规使用LMWH协同增敏可能有出血风险，所以应精确筛选用药人群。六、未来与展望药物再利用是一种潜在增敏免疫治疗的联合策略，但当前在结直肠癌领域中临床前数据及临床研究尚显不足，而主要是集中在泛癌领域临床前瞻性多中心随机对照研究后的回顾性分析。多项多中心回顾性研究表明，质子泵抑制剂、抗生素、类固醇等药物对接受ICI患者的预后产生不良影响

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50,51,52,53,54,55］

；这可能是因为改变了肠道菌群分布导致ICI的疗效差异，但对于二甲双胍、阿司匹林、他汀类等文中提及的药物作用仍存在争议

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52，56,57,58］

。这些研究对象多是转移性的晚期肿瘤患者并接受过多线治疗，其肿瘤微环境早已变化