肺部真菌病诊断和治疗专家共识

第一页，共七十九页。第二页，共七十九页。第三页，共七十九页。曲霉菌烟霉菌(méjūn)第四页，共七十九页。黄曲霉白色(báisè)念珠菌第五页，共七十九页。热带(rèdài)假丝酵母菌肺孢子(bāozǐ)菌第六页，共七十九页。皮肤病甲沟炎第七页，共七十九页。肺组织(zǔzhī)胞浆菌病脑曲霉菌病第八页，共七十九页。肺真菌病诊断和治疗(zhìliáo)

专家共识中华医学会呼吸病分会(fēnhuì)感染学组《中华结核和呼吸杂志》2007,30(ll)821-833第九页，共七十九页。真菌(zhēnjūn)定义

单细胞或多细胞构成的一种真核细胞型微生物；组成：细胞壁、细胞膜、细胞核、核膜、核仁(hérén)、

染色体。靠寄生或腐生生存；

有性或无性繁殖；

第十页，共七十九页。真菌(zhēnjūn)分类真菌(zhēnjūn)霉菌双相真菌皮肤癣菌酵母菌隐球菌毛孢子菌念珠菌组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌镰刀菌结合菌曲霉发癣菌小孢子菌表皮癣菌白念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黄曲霉黑曲霉构槽曲霉土曲霉第十一页，共七十九页。致病性真菌：原发性病原菌，导致(dǎozhì)免疫功能正常者的原发性外源性感染。组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：机会性真菌，病原性弱，多在易感宿主引起侵袭性真菌感染。念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉属、根霉属、镰刀霉属、青霉属、肺孢子菌等。真菌(zhēnjūn)分类第十二页，共七十九页。真菌病指伴宿主因素和免疫功能受损的肺部真菌感染，在临床上较为常见。浅部深部皮肤、粘膜指甲、毛发皮下组织：孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿等原发性：免疫功能正常，有或无临床症状的肺部真菌感染继发性：第十三页，共七十九页。易混淆(hùnxiáo)的概念肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管真菌性炎症或其他相关病变（寄生、过敏或毒素中毒），也可累及胸膜或纵隔。真菌性肺炎（或支气管炎(zhīqìɡuǎnyán)）：指真菌感染而引起肺（或支气管）以炎症为主的疾病。第十四页，共七十九页。易混淆(hùnxiáo)的概念侵袭性肺真菌病：真菌直接侵犯（非寄生、过敏或毒素中毒）肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致(dǎozhì)的临床疾病。播散性肺真菌病：指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官，或发生真菌血症。第十五页，共七十九页。侵袭性肺真菌(zhēnjūn)感染（IPFI）IPFI是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺部真菌感染引起IPFI常见的真菌主要(zhǔyào)是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。第十六页，共七十九页。

中华(Zhōnghuá)医学杂志2003；83（5）病例来源：北京协和医院感染科病房真菌(zhēnjūn)感染总例数149人，其中134例SFI我国真菌感染发病情况变化趋势第十七页，共七十九页。各种念珠菌感染(gǎnrǎn)所占的比例第十八页，共七十九页。念珠菌感染为主白念珠菌为主，呈下降趋势非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加隐球菌感染比例上升同一个体内可能发生(fāshēng)两种或两种以上的真菌感染产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株，并有增加的趋势。真菌(zhēnjūn)致病菌种的变迁特点第十九页，共七十九页。侵袭性肺真菌(zhēnjūn)感染诱因：造血干细胞移植（HSCT）实体器官移植的广泛开展高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用各种导管(dǎoguǎn)的体内介入、留置等。第二十页，共七十九页。诊断第二十一页，共七十九页。临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆合格标本获取不易继发性感染常呈双重或复合菌感染，难以(nányǐ)定主次实验室检查手段有限结果的评判困难，难以确定病原性诊断困难第二十二页，共七十九页。IPFI的诊断(zhěnduàn)因素宿主(sùzhǔ)因素临床特征微生物学检查组织病理学临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。第二十三页，共七十九页。IPFI的诊断(zhěnduàn)因素宿主(sùzhǔ)因素临床特征微生物学检查组织病理学第二十四页，共七十九页。宿主(sùzhǔ)因素外周血中性粒细胞减少：中性粒细胞计数＜0.5×109/L,且持续>10d；体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（>10d）；②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症状(zhèngzhuàng)和体征；⑥持续应用类固醇激素3周以上；⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。第二十五页，共七十九页。IPFI的诊断(zhěnduàn)因素宿主(sùzhǔ)因素临床特征微生物学检查组织病理学第二十六页，共七十九页。临床(línchuánɡ)特征主要特征：⑴侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约10

15d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。次要特征：⑴肺部感染的症状和体征；(2)影像学出现新的肺部浸润(jìnrùn)影；(3)持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。第二十七页，共七十九页。重要(zhòngyào)真菌感染部位与表现部位与表现念珠菌曲霉菌发热＋＋＋＋＋＋＋＋多发性关节炎＋＋－血尿素氮↑＋＋＋皮肤损害＋＋－肝损害＋＋＋窦道形成－＋＋呼吸系统－＋＋＋中枢系统稀少＋＋JohnR.Wingard，IDSA，2005第二十八页，共七十九页。侵袭(qīnxí)性肺曲霉感染：Air-CrescentSign

第二十九页，共七十九页。肺孢子(bāozǐ)菌病伴有低氧血症的弥漫性肺间质浸润(jìnrùn)第三十页，共七十九页。

密度高、界限相对清、支气管充气征阳性(yángxìng)、以胸膜为基底肺念珠菌病第三十一页，共七十九页。IPFI的诊断(zhěnduàn)因素宿主(sùzhǔ)因素临床特征微生物学检查组织病理学第三十二页，共七十九页。真菌学检查：培养＋涂片镜检组织(zǔzhī)病理检查（PAS、银染）抗体检测抗原、菌体成分和代谢产物检测（β-葡聚糖、甘露聚糖）PCR：用于

Candida,

Aspergillus（实验阶段）实验室检查(jiǎnchá)赵蓓蕾，施毅，桑红，主编.现代肺部真菌病学.北京:人民军医出版社,2004第三十三页，共七十九页。符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据气管吸引(xīyǐn)物或合格痰镜检见菌丝，且培养≥2次同样真菌BALF镜检见菌丝，培养出同样真菌。BALF或合格痰镜检发现新生隐球菌。血、胸水等无菌体液镜检、细胞学和培养检出真菌微生物学(wēishēnɡwùxué)检查（1）第三十四页，共七十九页。符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原阳性血清1,3--D葡聚糖抗原检测(jiǎncè)（G试验）阳性血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次阳性。微生物学(wēishēnɡwùxué)检查（2）第三十五页，共七十九页。土曲霉黑曲霉菌构巢曲霉菌第三十六页，共七十九页。诊断(zhěnduàn)IPFI的三个级别临床诊断IPFI确诊IPFI拟诊IPFI第三十七页，共七十九页。诊断(zhěnduàn)IPFI的三个级别临床诊断IPFI确诊IPFI拟诊IPFI第三十八页，共七十九页。确诊宿主因素临床特征+组织侵入证据+真菌学+至少(zhìshǎo)符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和下列1项组织病理学或微生物学依据。第三十九页，共七十九页。宿主因素临床诊断临床特征+真菌学+至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征(tèzhēng)

和1项微生物学检查依据第四十页，共七十九页。拟诊宿主因素临床特征+真菌学或至少符合1项宿主因素，1项主要(zhǔyào)或2项次要临床特征第四十一页，共七十九页。宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊＋＊＋＋△＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－注：＊原发性者可无宿主(sùzhǔ)因素，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）诊断(zhěnduàn)IPFI的三个级别第四十二页，共七十九页。

临床(línchuánɡ)处理程序与策略第四十三页，共七十九页。IPFI的临床(línchuánɡ)处理程序原发性IPFI:多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。继发性IPFI:多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验(jīngyàn)治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。 第四十四页，共七十九页。IPFI的临床(línchuánɡ)处理程序第四十五页，共七十九页。临床(línchuánɡ)诊断治疗拟诊治疗(zhìliáo)靶向预防一般预防确诊治疗IPFI防治策略第四十六页，共七十九页。一般(yībān)预防有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节。无发病时应注意保护环境。一旦有IPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染(gǎnrǎn)源。除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防。第四十七页，共七十九页。靶向预防(yùfáng)当艾滋病患者外周血CD4＋<200/µl或出现口咽部念珠菌病时应用复方磺胺甲唑（SMZ－TMP）预防肺孢子菌肺炎。推荐方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。疗程持续至外周血CD4＋>200/µl后3个月。当外周血CD4＋<50/µl时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。对异体或自体HSCT受者推荐口服SMZ-TMP2片，1次/d，预防性用药。于移植(yízhí)前2～3周开始服药，至植入后6个月；若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。对实体器官移植受者术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，预防真菌感染，疗程视病情而定。第四十八页，共七十九页。拟诊治疗(zhìliáo)即所谓经验性治疗,应综合考虑广谱、有效(yǒuxiào)、安全和效价比等因素选择抗真菌药物第四十九页，共七十九页。临床诊断(zhěnduàn)治疗亦称先发治疗（Pre-emptiveTherapy）如发现阳性结果，按临床诊断IPFI，立即开始抗真菌(zhēnjūn)治疗。药物选择参考所检测到的真菌(zhēnjūn)种类而定。第五十页，共七十九页。确诊(quèzhěn)治疗即靶向治疗针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择(xuǎnzé)要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。第五十一页，共七十九页。

常见(chánɡjiàn)的IPFI支气管-肺念珠菌病侵袭(qīnxí)性肺曲霉病肺隐球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎第五十二页，共七十九页。支气管-肺念珠菌病非白念增多，在免疫(miǎnyì)低下者中尤明显。非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势。各种念珠菌感染的推荐治疗用药参见表2。疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。重症联合用药：氟康唑+两性霉素B，卡泊芬净+氟康唑，两性霉素B+5-氟胞嘧啶。第五十三页，共七十九页。各种念珠菌感染的推荐(tuījiàn)治疗用药菌种推荐药物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净光滑念珠菌两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净热带念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净克柔念珠菌卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑*、两性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净第五十四页，共七十九页。

常见(chánɡjiàn)念珠菌体外敏感性评估S=敏感S-DD=剂量依赖(yīlài)敏感I=中介R=耐药

菌株氟康唑伊曲康唑两性霉素伏立康唑Posa卡泊芬净白念珠菌SSSSSS热带念珠菌SSSSSS近平滑念珠菌SSSSSS/I?都伯林念珠菌S/

S-DDSS/

IS/

S-DDS/

S-DDS光滑念珠菌S-DD/

RS-DD/

RS/

IS/

S-DDS/

S-DDS克柔念珠菌RS-DD/

RSSSS葡萄牙念珠菌SSS/

RSSS第五十五页，共七十九页。侵袭性真菌感染(IFI)的治疗(zhìliáo)药物第五十六页，共七十九页。两性霉素B咪康唑伊曲康唑氟康唑特比奈芬卡泊芬净阿尼芬净泊沙康唑米卡芬净第五十七页，共七十九页。抗真菌药作用(zuòyòng)机制米卡芬净卡泊芬净阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合成两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合、破坏细胞膜通透性

伏立、伊曲、酮、

氟康唑阻断细胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白质的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麦角醇RNA合成蛋白质合成细胞壁细胞膜第五十八页，共七十九页。两性霉素B抗菌谱广：念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、皮炎

芽生菌、球孢子菌属等有效；部分土曲霉天然耐药；皮肤和毛发癣菌通常耐药。

作用强，耐药相对较低，是侵袭性真菌(zhēnjūn)感染的标准治疗药物第五十九页，共七十九页。药代动力学特点(tèdiǎn)几乎不被肠道吸收，肌内注射吸收不规则，静脉给药较为理想。药物分布：药物组织浓度(nóngdù)最高者为肾，其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨在胸水、腹水和滑膜液中药物浓度为同期血药浓度的1/2。第六十页，共七十九页。61两性霉素B-不良反应肾脏

低钾血症恶性高热、寒战头痛等胃肠道肝脏(gānzàng)血液系统心血管系统神经系统过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激第六十一页，共七十九页。62两性霉素B－用药须知当血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时，要考虑停药或减少剂量。当一个(yīɡè)疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害。第六十二页，共七十九页。肝肾(ɡānshèn)功能不全患者肝功能不全患者慎用，严重肝病患者禁用肾功能不全时的剂量(jìliàng)调整：肌酐清除率（mL/min）给药间隔＞5024h10-5024h＜1024-36h第六十三页，共七十九页。两性霉素B—用药(yònɡyào)须知5%GS溶解，避光输注，输注时间6-8h避免与其他肾毒性(dúxìnɡ)药物合用与洋地黄类药物合用时警惕洋地黄毒性反应,用药前给予小剂量（2至5mg）肾上腺皮质激素以减轻反应静脉滴注时可在液体加入肝素或间隔1至2日给药一次，以减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应避免药液外漏导致局部刺激。

第六十四页，共七十九页。两性霉素B剂型(jìxíng)改进两性霉素B脂质体—L-AmB两性霉素B脂质复合物—ABLC两性霉素B胶体分散(fēnsàn)体—ABCD适应症：（1）IFI的经验及确诊治疗。（2）无法耐受两性霉素的患者。（3）肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。第六十五页，共七十九页。三唑类药物第六十六页，共七十九页。三唑类药物抗菌活性比较(bǐjiào)菌种氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑白色念珠菌SSSS热带念珠菌SSSS近平滑念珠菌SSSS光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoR克柔念珠菌RS-DDtoRSS葡萄牙念珠菌SSSS烟曲霉RSSS黄曲霉RSSS土曲霉RSSS隐球菌SSSS毛霉RRRS第六十七页，共七十九页。三唑类药物药代动力学比较(bǐjiào)药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑口服生物利用度90%胶囊：20%左右口服溶液：50-60%96%蛋白结合率11-12%99.8%58%血脑屏障54-85%不可透过透过良好半衰期（h）27-3720-306-9代谢少量于肝脏绝大部分绝大部分排泄肾脏（原型80%）粪便（54%）肾脏（35%）多途径排泄肾脏（＜2%）血液透析可被清除不可被清除可被清除FDA妊娠分级C级C级C级第六十八页，共七十九页。棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净第六十九页，共七十九页。棘白菌素类—指南(zhǐnán)推荐2009IDSA念珠菌病诊治指南中心粒细胞减少的念珠菌菌血症患者首选（A-Ⅱ）三唑类药物接触史时首选第七十页，共七十九页。棘白菌素类抗菌谱对念珠菌、曲霉菌表现出良好抗菌活性，对新型隐球菌(qiújūn)无效，对接合菌无效。第七十一页，共七十九页。棘白菌素类药物(yàowù)—不良反应相对安全，不良反应较轻微1、静脉炎

最常见不