合理使用抗菌药物-控制细菌耐药增长

合理使用抗菌药物

——控制细菌耐药增长

2018.2.11Contents抗感染药物的PK/PD及临床意义如何正确合理选择应用抗菌药物细菌耐药机制如何防止细菌产生耐药性一、抗感染药物的PK/PD及临床意义PK/PD基本概念PK/PD:是抗感染药理国际学会（ISAP）定义的用于抗感染药物的专用术语PK（药代动力学）：机体对药物产生的处置作用。包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄的动态变化过程。浓度—时间曲线PD（药效动力学）：药物对机体产生的生物效应。包括药物在机体产生疗效的治疗作用和不良反应。

浓度—效应曲线一、抗感染药物的PK/PD及临床意义PK/PD基本概念—PK的参数达峰时间（Tmax）：药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间峰浓度（Cmax）：药物吸收过程中的最大浓度血药浓度－时间曲线下面积（AUC）：描述吸收到体内药物的总量一、抗感染药物的PK/PD及临床意义PK/PD基本概念—PD的参数最低抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度(MBC)：

MIC和MBC分别是指抑制和杀灭细菌的抗菌药物最低浓度。体现抗菌活性，可比较不同药物的药效强度。MIC与MBC值比较接近时说明该药可能为杀菌剂。抗菌素后效应(PAE)：

指细菌与抗生素短暂接触,当药物撤出后,细菌生长仍然受到持续抑制的效应。是评价抗菌药物疗效的一个重要指标。一、抗感染药物的PK/PD及临床意义PK/PD基本概念—PD的参数由于PAE存在，使某些抗生素血药浓度即使低于MIC水平仍可持续存在抑菌作用。因而更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式产生PAE的机理：在药物清除后，药物在细菌靶位仍然结合而致细菌非致死性损伤、再生长延迟。影响PAE的因素：细菌的种类和接种量；细菌与药物接触时间抗菌药物种类和浓度；联合用药一、抗感染药物的PK/PD及临床意义AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC之比值。Cmax/MIC：最高血浓度与MIC之比值。Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：指给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。（2）time>MIC(%)：血药浓度超过MIC浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）。PK/PD相关参数一、抗感染药物的PK/PD及临床意义PK/PD基本概念—PD的参数防耐药突变浓度（MPC）：抑制细菌耐药突变的最低抗菌药物浓度耐药突变选择窗（MSW）：是MPC与MIC之间的浓度范围这些参数主要着眼于控制感染的同时限制耐药突变体的选择能力抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。突变选择窗（MSW）及防突变浓度（MPC）服药后时间MICMPCMSW血清或组织中药物浓度

＞MPC疗效佳，无突变MSW疗效可，易突变＜MIC无效，亦无突变药－时曲线及药物浓度与治疗作用关系一、抗感染药物的PK/PD及临床意义PK/PD对抗菌素使用的意义一、抗感染药物的PK/PD及临床意义抗菌药的PK/PD分类时间依赖型抗生素杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4～5×MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为Time>MIC。浓度依赖型抗生素抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为AUC/MIC或Cmax/MIC。抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用抗菌药分类PK/PK参数药物时间依赖型（短PAE）时间依赖型（长PAE）T>MICAUC/MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶等。链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素等。浓度依赖型AUC/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B等。一、抗感染药物的PK/PD及临床意义抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义

时间依赖型抗生素：其Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间更为重要，如β内酰胺类抗生素在感染部位浓度超过MIC的持续时间，即T>MIC为40%-60%时杀菌率最高。不同菌种要求给药间隔的百分比不同。为此需要高效、长效的药物，或每日多次少量给药，或持续滴注。一、抗感染药物的PK/PD及临床意义

T>MIC与疗效的关系例1：研究表明：对于β-内酰胺类药物，T>MIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌感染引起的肺炎，T>MIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。一、抗感染药物的PK/PD及临床意义例2：美罗培南0.5g,q6h与1g,q8h给药时的临床效果比较MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

T>MIC

43.91%45.77%治疗结果美平P值0.5g,q6h（n=36）1g,q8h（n=39）体温正常化所需时间的中值3.03.00.476白血球正常化所需时间的中值4.04.50.927临床有效率（%）78820.862不良事件出现率（%）2.82.60.935一、抗感染药物的PK/PD及临床意义

1.两种给药方法的T＞MIC同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。

2.对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，0.5g,q6h在整个治疗期间，美罗培南的总给药量较少（13gvs18g；p＜0.05）但有效率与1g,q8h相同。一、抗感染药物的PK/PD及临床意义

例3.时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)的抗菌素（万古霉素）万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，在一定浓度范围内，其抗菌疗效与T>MIC有关，但其有较长的PAE和半衰期，因此以AUC/MIC为参数预测万古霉素的抗菌疗效更合适。目前给药方法为：2.0g/d,0.5gq6h或1.0gq12h一、抗感染药物的PK/PD及临床意义

浓度依赖型抗生素：一定范围内浓度越高杀菌力越强。当其重要参数为：Cmax/MIC之比值>8～12时或AUC/MIC>125时，能较快有效地杀灭细菌和抑制耐药菌株产生,故应该大剂量每日1次给药。如氨基糖苷类为qd,氟喹诺酮类为qd或bid。一、抗感染药物的PK/PD及临床意义氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者

Cmax/MIC与临床疗效关系图。结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖性的特点，当Cmax/MIC达到8～12时，临床有效率高达90％，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。例1一、抗感染药物的PK/PD及临床意义

PK/PD理论的临床应用小结：

1.对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感。但是还需考虑药物的半衰期，如头孢曲松（半衰期长），每12～24h给药1次就能够持续维持有效的血浆药物浓度。

2.对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果。二、如何正确合理选择应用抗菌药物

不合理使用抗菌药物的情况：选用对病原体或感染无效或疗效不强的药物剂量不足或过大、过早停药或感染已控制多日而不及时停药用于无细菌并发症的病毒感染病原体产生耐药后继续用药产生耐药菌二重感染时未改用其它药物给药途径不正确发生严重毒性或过敏反应时继续用药二、如何正确合理选择应用抗菌药物

不合理使用抗菌药物的情况：应用不恰当的药物组合选用对病原体或感染无效或疗效不强的药物过分依赖抗菌药物的防治作用而忽略必须的外科处理无指征或指征不强的预防用药重症感染不恰当用药二、如何正确合理选择应用抗菌药物

正确合理选择应用抗菌药物严格掌握适应症及禁忌症正确选择药物：选择对致病菌最敏感而对病人最小毒、副反应制定最佳治疗方案：结合药代动力学、病人的生理、病理情况重症感染尽早给于经验性治疗尽早获取病原学诊断，根据药敏调整用药二、如何正确合理选择应用抗菌药物

正确合理选择应用抗菌药物

以分离出的病原菌所做的药敏试验选用高度敏感的抗生素

但应注意致病菌是否为单一的培养物取材的可靠性应结合临床综合判断二、如何正确合理选择应用抗菌药物

正确合理选择应用抗菌药物

经验性治疗的药物选择：是社区获得性感染、还是医院内感染;是免疫功能正常、还是免疫功能低下者；根据患者的年龄、是否有基础病及感染部位；根据本地区和本医院的致病菌及药敏试验情况；结合临床经验估计是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌、是需氧菌还是厌氧菌及是否有真菌感染。二、如何正确合理选择应用抗菌药物要正确评价每一个临床应用的抗菌药物，包括最新的抗菌药物不仅要熟悉掌握每一个药物的作用原理及抗菌谱，更要熟悉了解每个药物的药动学及药效学第一节基本概念ADR应注意与以下情况相区别：药物滥用(吸毒)超量误用伪劣药品差错、事故(未按规定方法用药)第一节基本概念药源性疾病(druginduceddiseases):是指由于药物作为致病因子，引起人体功能或组织结构损伤，并具有相应临床症状的疾病。

药源性疾病和药物不良反应既有关联也有区别，药源性疾病是药物不良反应达一定程度后产生的后果。

药物引起的少数较严重且较难回复的不良反应。药物不良事件(adversedrugevent，ADE):

药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。不良事件、药物不良事件与药品不良反应之间的关系误用、差错等药品不良反应质量问题不良事件药物不良事件第一节基本概念严重不良反应/事件(seriousadverseevent，SAE):凡在药物治疗期间出现下列情形之一的称为SAE：①引起死亡；②立即威胁生命；③导致持续的/明显的残疾或机能不全；④致先天异常或分娩缺陷；⑤引起机体损害而导致住院或延长住院时间。严重不良事件发生后24h内向有关部门报告第一节基本概念新的药品不良反应：药品说明书中未载明的不良反应。药品不良反应监测：对上市药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。第二节药物不良反应事件1.“海豹肢畸形”：沙利度胺该药在17个国家共引起海豹肢畸形儿一万多人。2.含汞药物与肢端疼痛病：1939-1948年仅英国死于含汞药物中毒的儿童585人。3.三苯乙醇与白内障：几十万服药人中发生白内障的约有1000多人。海豹样畸形第二节药物不良反应事件4.氨基比林与白细胞减少症:1931-1934年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲死亡200余人。5.孕激素与女婴外生殖器男性化：

1939-1950在美国发现这样的病人达600多人。6.己烯雌酚与少女阴道癌：

1971-1972年，仅2年美国收集8-25岁的阴道癌患者91名，其中49名患者的母亲在孕期肯定服用过己烯雌酚。7.替马沙星事件：截至1992年6月，FDA收到318例不良反应病例，包括溶血性贫血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。8.拜斯亭事件：

1997年上市，1999年进入中国，2001年8月从全球市场撤出。全球共收到52例拜斯亭产生横纹肌溶解致死的报告。第二节药物不良反应事件9.四咪唑致迟发性脑病，引起脑炎2万多例（1986年）。10.1990年我国有致聋儿童180余万人，其中药物所致耳聋占60%，约100万人，并以每年2－4万人的速度递增。11.龙胆泻肝丸导致肾损害12.欣弗事件（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）13.齐二药事件第二节药物不良反应事件蝮蛇抗栓酶致出血环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜历史事件的启示1.提高临床前研究水平，完善相关资料2.加强药品上市前的严格审查3.加强药品上市后的再评价第三节药物不良反应的类型与原因一、药物不良反应的类型根据药物不良反应的发生特点，通常将其分为A型药物不良反应和B型药物不良反应两大类。A型药物不良反应(量变型异常)：药理作用过强所致，与剂量有关。可预测，发生率高，死亡率低。副反应、毒性反应、继发反应、后遗效应、不耐受性(首剂效应)和撤药反应等B型药物不良反应(质变型异常)：与正常药理作用及剂量无关，常规的毒理学筛选难以发现，很难预测，发生率低，死亡率高。变态反应、特异质反应、致癌、致畸、致突变等二、药物不良反应产生的原因（一）A型药物不良反应产生的原因1.药动学改变药物吸收：药物及制剂，胃肠道功能，首关消除，药-药或药-食相互作用药物分布：血流量，药物脂溶性，与血浆蛋白结合药物代谢：代谢酶基因差异；酶诱导或酶抑制作用药物排泄：肾小球滤过；竞争性肾小管分泌2.药效学改变靶器官敏感性↑：普萘洛尔,诺乙雄龙（二）B型药物不良反应产生的原因1、药物异常性：药物有效成分分解，添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂，以及化学合成中的杂质。不当的给药途径如鱼腥草素钠2、病人异常性

特异质反应：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症变态反应：过敏体质第四节药物不良反应的识别与监测一、药物不良反应的识别药物与不良反应的因果关系识别要点（评估原则）：药物治疗与不良反应的出现在时间上应有合理的先后关系（时序性）符合药物的药理作用特征，并可排除药物以外因素造成的可能性3.有相关文献报道

ADR识别要点4.去激发(dechallenge)反应撤药的过程即为去激发。减量则可看作是一种部分去激发。去激发后反应强度减轻，有利于因果关系的判断。5.再激发（rechallenge）反应再次给患者用药，以观察可疑的ADR是否再现，从而验证药物与不良反应间是否存在因果关系。伦理？安全？ADR识别要点6.病人用药史病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应7.应用安慰剂在应用安慰剂后，反应是否仍然发生二、药物与不良反应间的相关性我国《药品不良反应监测管理办法》将药物与药物不良反应间的相关性分为5个等级：肯定definite很可能probable可能possible可疑doutful不可能impossible标准肯定很可能可能可疑不可能合理的时间顺序是是是是否已知的药物反应类型是是是否否去激发可以改善是是难以判定难以判定否再激发重现是不明不明不明否反应可用其他因素解释否否难以判定难以判定是表6-1药物不良反应因果关系判断标准第四节药物不良反应监测

（Monitoring）一、药品不良反应监测的意义1.防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；2.弥补药品上市前研究的不足,为上市后再评价提供服务；3.促进临床合理用药；4.为遴选、整顿和淘汰药品提供依据；5.促进新药的研制开发。新药：上市五年以内的药品（包括进口不足五年的药品）老药：即五年以上的药品，报告新的、严重的、罕见的不良反应。二、ADR的报告范围三、ADR的报告时限一般药品不良反应病例，应在发现之日起30日内完成上报工作；新的或严重的药品不良反应病例，应于发现之日起15日内报告；死亡病例立即报告。有随访信息的，应当及时报告。第五节药物不良反应的防治原则

（preventionandcure）一、ADR的预防原则增强患者对ADR和药源性疾病的防范意识，提高用药的依从性。详细了解患者病史、药敏史和用药史，对某药有过敏史的患者应终生禁用。严格掌握药物的用法用量、适应症和禁忌症，并实施个体化给药。注意药物相互作用，可用可不用的药物尽量不用；必须联用时，要兼顾↑疗效与↓ADR的需求。用药过程中要观察患者的反应，必要时进行TDM。杜绝人为的失误、差错发生。有些ADR是很