中国儿童胶质瘤诊疗指南

中国儿童胶质瘤诊疗指南儿童胶质瘤是儿童颅内最常见的原发性肿瘤，约占儿童中枢神经系统肿瘤的40%-50%，其诊疗需结合年龄、肿瘤部位、病理类型及分子特征制定个体化方案。与成人胶质瘤相比，儿童胶质瘤在病理类型、分子谱及生物学行为上存在显著差异，需特别关注生长发育、神经功能保护及长期生存质量等问题。一、流行病学与病理特征儿童胶质瘤好发于5-15岁，不同年龄段病理类型分布各异：婴幼儿以毛细胞型星形细胞瘤（PA）、室管膜瘤多见；学龄期儿童则更多表现为弥漫性低级别胶质瘤（如弥漫性星形细胞瘤）或高级别胶质瘤（如弥漫性中线胶质瘤）。根据世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类（2021版），儿童胶质瘤主要分为低级别（WHO1-2级）和高级别（WHO3-4级）两大类。低级别胶质瘤占儿童胶质瘤的60%-70%，以PA最常见（约占30%），其次为pilomyxoid星形细胞瘤（PMA）、多形性黄色星形细胞瘤（PXA）等；高级别胶质瘤约占30%，包括弥漫性中线胶质瘤（H3K27M突变型）、胶质母细胞瘤（GBM）等，其中弥漫性中线胶质瘤（如桥脑胶质瘤）是儿童最常见的恶性胶质瘤，预后极差。分子特征对儿童胶质瘤的分型及预后判断至关重要。例如，PA多携带BRAF-KIAA1549融合或BRAFV600E突变；弥漫性低级别胶质瘤常见FGFR1、NTRK融合或BRAFV600E突变；而弥漫性中线胶质瘤几乎均存在H3组蛋白突变（H3K27M或H3G34R/V），其中H3K27M突变型预后最差。此外，NF1基因突变与儿童视神经通路胶质瘤（OPG）密切相关，约15%-20%的OPG发生于神经纤维瘤病1型（NF1）患儿。二、临床表现儿童胶质瘤的临床表现因肿瘤部位、大小及生长速度而异，主要包括颅内压增高症状、局灶性神经功能障碍及特异性部位症状。颅内压增高是最常见的首发症状，多见于幕上或中线部位肿瘤。典型表现为头痛（晨起加重，呕吐后缓解）、喷射性呕吐、视乳头水肿，婴幼儿可出现前囟隆起、头围增大。若肿瘤阻塞脑脊液循环（如第三脑室或导水管周围肿瘤），可急性进展为脑疝。局灶性神经功能障碍取决于肿瘤累及的脑区：幕上肿瘤（如额颞叶）可引起肢体无力、感觉异常、语言障碍或癫痫（约30%低级别胶质瘤以癫痫起病）；顶叶肿瘤可能导致失用、失认；枕叶肿瘤可出现视野缺损。幕下肿瘤（如小脑、桥小脑角）多表现为共济失调、步态不稳、眼球震颤；脑干肿瘤（如弥漫性桥脑胶质瘤）常以颅神经麻痹（如复视、面瘫、吞咽困难）起病，进展期可出现长束征（肢体麻木、无力）。特异性部位肿瘤的临床表现具有提示意义：视神经通路胶质瘤（OPG）多表现为视力下降（单侧或双侧）、眼球突出、视乳头萎缩；丘脑胶质瘤可引起对侧肢体轻瘫、感觉异常或内分泌功能障碍（如性早熟、生长迟缓）；脊髓胶质瘤则以肢体无力、感觉平面缺失或大小便功能障碍为主要表现。三、诊断流程（一）影像学检查头颅MRI是儿童胶质瘤诊断的金标准，需常规行平扫（T1WI、T2WI、FLAIR）+增强扫描。低级别胶质瘤多表现为T1低信号、T2高信号，边界清晰（如PA常伴囊变和壁结节，增强扫描壁结节明显强化）；高级别胶质瘤多呈混杂信号，边界不清，瘤周水肿显著，增强扫描呈不规则环形或花环状强化。功能MRI（如DWI、PWI、MRS）可辅助判断肿瘤侵袭性：高级别胶质瘤DWI呈高信号（ADC值降低），PWI显示相对脑血容量（rCBV）升高，MRS可见胆碱（Cho）峰升高、N-乙酰天门冬氨酸（NAA）峰降低。CT对钙化、出血显示更敏感，可作为MRI禁忌（如体内金属植入物）时的替代，但因辐射问题不建议常规用于儿童。（二）分子病理检测手术切除或活检标本需进行组织学及分子检测。常规病理需明确肿瘤细胞密度、核分裂象、血管增生及坏死（高级别胶质瘤的特征）。分子检测项目应根据肿瘤部位及病理类型选择：-低级别胶质瘤：检测BRAF（V600E突变、KIF5B-BRAF/KIAA1549-BRAF融合）、NF1、FGFR1（突变或融合）、NTRK（融合）等；-高级别胶质瘤：检测H3组蛋白（H3K27M、H3G34R/V）、TERT启动子突变、IDH1/2突变（儿童罕见）、MGMT启动子甲基化（与替莫唑胺疗效相关）；-中线部位肿瘤（如丘脑、脑干）：重点检测H3K27M突变（弥漫性中线胶质瘤的诊断依据）。分子结果不仅用于精准分型，还可指导靶向治疗（如BRAFV600E突变可用维莫非尼）及预后评估（如H3K27M突变提示极差预后）。（三）鉴别诊断需与非肿瘤性病变（如脑炎、脱髓鞘病、脑脓肿）及其他颅内肿瘤（如髓母细胞瘤、生殖细胞瘤）鉴别。脑炎多有发热、脑脊液白细胞升高；脱髓鞘病呈“垂直脱髓鞘”征（病灶长轴与脑室垂直）；脑脓肿增强扫描呈规则环形强化，壁较薄。髓母细胞瘤多见于小脑蚓部，呈明显均匀强化；生殖细胞瘤好发于松果体区或鞍上，血清/脑脊液β-HCG或AFP可升高。四、治疗策略儿童胶质瘤的治疗强调多学科协作（MDT），需结合手术、放疗、化疗、靶向治疗及支持治疗，目标是在最大程度控制肿瘤的同时，最小化治疗相关副作用（如放疗对认知的影响、化疗对生长发育的损害）。（一）手术治疗手术是儿童胶质瘤的首要治疗手段，原则是“最大安全切除”（maximalsaferesection）。对于低级别胶质瘤（如PA、OPG），全切（影像学无残留）可显著提高无进展生存期（PFS），部分病例甚至可治愈；对于高级别胶质瘤，尽管无法治愈，手术可明确病理、降低肿瘤负荷、缓解颅内压，为后续放化疗创造条件。术中需采用神经导航、荧光引导（如5-氨基乙酰丙酸）、电生理监测（如运动/感觉诱发电位、皮层功能定位）等技术保护功能区。对于功能区或脑干肿瘤（如弥漫性桥脑胶质瘤），活检是主要手术方式，避免过度切除导致严重神经功能缺损。（二）放疗放疗适用于术后残留、复发或高级别胶质瘤。儿童放疗需权衡疗效与副作用：年龄越小，放疗对脑发育的影响越大（如认知障碍、内分泌功能障碍、二次肿瘤风险）。因此，对于<3岁患儿，建议延迟放疗（首选化疗或靶向治疗）；3-6岁患儿需谨慎选择低剂量或分割放疗；≥6岁患儿可考虑标准放疗。低级别胶质瘤术后若全切且无高危因素（如快速生长、症状进展），可密切观察；若次全切或存在高危因素（如PMA、BRAFV600E突变），推荐局部放疗（剂量45-54Gy）。高级别胶质瘤（如弥漫性中线胶质瘤、GBM）需术后辅助放疗（剂量54-60Gy），靶区包括瘤床及周围1-2cm亚临床浸润区。（三）化疗化疗主要用于无法手术或放疗延迟的低级别胶质瘤（如<3岁患儿）、术后残留的高级别胶质瘤及复发肿瘤。低级别胶质瘤一线化疗方案为长春新碱+卡铂（每3周1次，共12-24周期），有效率约60%-70%；对于BRAFV600E突变型，可选择BRAF抑制剂（如维莫非尼）联合MEK抑制剂（如曲美替尼），疗效优于传统化疗。高级别胶质瘤（如弥漫性中线胶质瘤）对传统化疗不敏感，替莫唑胺（TMZ）单药或联合洛莫司汀（CCNU）+长春新碱（PCV方案）是常用方案，但总体有效率<30%。近年来，针对H3K27M突变的临床试验（如EZH2抑制剂、表观遗传调节剂）正在开展，部分病例显示疾病稳定。（四）靶向治疗分子靶向治疗是儿童胶质瘤的重要进展，需基于分子检测结果选择：-BRAFV600E突变：维莫非尼（Vemurafenib）或达拉非尼（Dabrafenib）单药，或联合曲美替尼（Trametinib）（MEK抑制剂），可显著延长PFS；-BRAF融合（如KIAA1549-BRAF）：MEK抑制剂（如司美替尼）有效率约60%；-NTRK融合：拉罗替尼（Larotrectinib）或恩曲替尼（Entrectinib），客观缓解率>80%；-FGFR1突变/融合：BGJ398（Infigratinib）等FGFR抑制剂；-H3K27M突变：Tazemetostat（EZH2抑制剂）正在Ⅲ期临床试验中，初步显示部分缓解。（五）支持治疗支持治疗贯穿全程，重点包括：-症状管理：颅内压增高者予甘露醇/激素（如地塞米松）降颅压；癫痫发作者规范使用抗癫痫药物（如左乙拉西坦，避免苯巴比妥等影响认知的药物）；-营养支持：食欲减退或吞咽困难患儿需鼻饲或静脉营养，监测体重、血红蛋白及白蛋白水平；-神经认知保护：接受放疗的患儿需定期进行神经心理评估（如韦氏儿童智力量表），必要时予认知康复训练；-心理支持：关注患儿及家长的焦虑/抑郁情绪，联合心理科进行干预。五、预后与随访儿童胶质瘤的预后高度依赖病理类型及分子特征：低级别胶质瘤（如PA）5年总生存率（OS）>90%，但部分类型（如PMA）易复发，5年PFS约60%；高级别胶质瘤预后差，弥漫性中线胶质瘤（H3K27M突变型）中位OS仅10-12个月，GBM5年OS<10%。随访方案需个体化：低级别胶质瘤术后每3-6个月复查头颅