围手术期免疫抑制剂的使用策略

围手术期免疫抑制剂的使用策略演讲人CONTENTS围手术期免疫抑制剂的使用策略围手术期免疫抑制剂使用的理论基础围手术期免疫抑制剂使用的风险评估与决策围手术期免疫抑制剂的具体使用策略特殊人群的围手术期免疫抑制剂管理并发症的预防与处理目录01围手术期免疫抑制剂的使用策略围手术期免疫抑制剂的使用策略引言围手术期免疫抑制剂的使用是现代外科与内科交叉领域的重要课题，其核心目标在于平衡“免疫抑制相关风险”与“基础疾病控制需求”。无论是器官移植受者预防排斥反应、自身免疫性疾病患者控制疾病活动，还是肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂治疗后的围手术期管理，免疫抑制剂的使用策略直接影响手术安全性、术后恢复质量及远期预后。在临床实践中，免疫抑制剂的调整需兼顾患者个体差异、手术类型、药物特性及并发症风险，任何不当决策都可能导致感染、排斥反应、疾病复发等严重后果。本文将从理论基础、风险评估、具体策略、特殊人群管理及并发症防治五个维度，系统阐述围手术期免疫抑制剂的使用原则与临床实践，旨在为临床工作者提供兼具科学性与实用性的参考框架。02围手术期免疫抑制剂使用的理论基础1免疫抑制的生理病理基础围手术期机体处于“应激-炎症-免疫”网络紊乱状态：手术创伤引发组织损伤，释放损伤相关模式分子（DAMPs），激活固有免疫（如中性粒细胞、巨噬细胞）及适应性免疫（T细胞、B细胞），导致炎症级联反应；同时，麻醉药物、术中出血、体温波动等因素进一步抑制免疫功能，形成“免疫抑制与过度炎症并存”的复杂状态。对于长期使用免疫抑制剂的患者，其外周血T细胞数量、NK细胞活性及抗体产生能力已处于较低水平，围手术期叠加手术应激，可能引发“免疫崩溃”，显著增加感染与肿瘤复发风险。2常用免疫抑制剂的作用机制与分类免疫抑制剂按作用靶点可分为五大类，其机制与围手术期调整密切相关：-钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）：如环孢素A、他克莫司，通过抑制钙调神经磷酸酶阻断T细胞活化信号（IL-2转录），是器官移植的基础用药。其肾毒性、神经毒性及药物相互作用（如与抗真菌药联用增加血药浓度）需围手术期重点监测。-抗代谢类药物：如硫唑嘌呤、霉酚酸酯（MMF），通过抑制嘌呤合成阻碍淋巴细胞增殖，主要用于预防排斥反应及自身免疫病维持治疗。骨髓抑制（白细胞减少）及胃肠道反应是其主要不良反应，术前需评估血常规。-生物制剂：如抗CD25单抗（巴利昔单抗）、抗TNF-α制剂（英夫利昔单抗），靶向特定免疫细胞或炎症因子。生物制剂的半衰期较长（1-3周），术前需提前停用以降低感染风险，但需警惕疾病反跳。2常用免疫抑制剂的作用机制与分类-糖皮质激素：如泼尼松、甲泼尼龙，通过抑制NF-κB通路广泛抑制炎症因子释放，兼具免疫抑制与抗炎作用。围手术期应激性剂量调整（如术中“冲击治疗”）需结合患者基础用量，避免术后肾上腺皮质功能不全。-mTOR抑制剂：如西罗莫司、依维莫司，抑制mTOR通路阻断T细胞增殖，多用于CNIs不耐受的移植患者。其伤口愈合抑制作用（抑制成纤维细胞增殖）使其在骨科、整形外科手术中需谨慎使用。3围手术期免疫状态的特殊性手术创伤对免疫系统的抑制具有“双相性”：术后早期（1-3天）以过度炎症为主（IL-6、TNF-α升高），随后进入“免疫抑制期”（7-14天），表现为T细胞凋亡增加、NK细胞活性下降、巨噬细胞功能抑制。对于免疫抑制剂使用者，这种抑制可能被进一步放大：例如，MMF可抑制中性粒细胞趋化，CNIs促进Treg细胞增殖但抑制Th1细胞，导致机体对病原体的清除能力下降。此外，麻醉药物（如异丙酚）可直接抑制T细胞增殖，阿片类药物通过μ受体抑制NK细胞活性，进一步加重围手术期免疫抑制。03围手术期免疫抑制剂使用的风险评估与决策1患者基础疾病与免疫抑制剂使用史1.1器官移植受者器官移植患者是围手术期免疫抑制剂管理的核心人群，其决策需围绕“排斥反应预防”与“感染风险控制”平衡：-肾移植：术后3-6个月内为急性排斥高危期，CNIs+MMF+激素三联方案不可随意中断；若需行非移植手术（如肾结石手术），他克莫司血药浓度需维持在目标谷浓度（如5-10ng/mL），避免术中低血压导致药物分布改变。-肝移植：胆道、血管并发症手术时，需警惕他克莫司的肝毒性，术前需评估肝功能（Child-Pugh分级），必要时换用西罗莫司（无肝毒性）。-心脏移植：术前需评估心肌活检结果（是否有排斥反应迹象），术中需维持足够激素剂量，避免肾上腺皮质功能不全导致循环不稳定。1患者基础疾病与免疫抑制剂使用史1.2自身免疫性疾病患者1系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）等患者，围手术期需关注“疾病活动度”与“药物不良反应”：2-SLE：若术前SLE疾病活动指数（SLEDAI）≥6，需先控制疾病活动（激素冲击或加用环磷酰胺）再手术；长期使用激素者需术中“应激剂量”（如氢化可的松100mg静脉滴注），术后逐渐减量。3-RA：使用TNF-α抑制剂者，术前需停用4-5个半衰期（如英夫利昔单抗停用4-6周），避免术后感染风险增加；若疾病活动，可临时改用短效激素控制。4-IBD：合并克罗恩病或溃疡性结肠炎者，若术前CDAI或UCDAI>150，需先使用生物制剂（如阿达木单抗）诱导缓解，术后3-6个月内重启生物制剂以降低复发风险。1患者基础疾病与免疫抑制剂使用史1.3肿瘤免疫治疗患者免疫检查点抑制剂（ICIs，如PD-1/PD-L1抑制剂）治疗后的围手术期管理是近年热点，其核心在于“免疫相关不良事件（irAEs）的预防与手术时机选择”：-irAEs高危人群：术前存在irAEs（如免疫相关性肺炎、甲状腺功能减退）者，需先控制至≤1级（CTCAE分级）再手术；-手术时机：末次ICIs给药与手术间隔建议≥4周（避免T细胞过度活化导致伤口愈合不良）；-术后复发风险：若术后需重启ICIs，建议切口愈合后（通常4-6周）开始，避免过早激活免疫反应影响伤口愈合。32142手术类型与风险分层手术创伤程度是免疫抑制剂调整的关键依据，按风险可分为三类：-低风险手术（浅表手术、内镜操作、疝修补术）：免疫抑制剂无需调整，但需加强术后感染监测（如体温、血常规）；-中风险手术（腹部手术、胸科手术、骨科内固定术）：需术前3-5天调整CNIs剂量（减量20%-30%），避免术中低血压导致肾灌注不足；MMF可术前1天停用，术后肠道功能恢复后再重启（减少胃肠道并发症）；-高风险手术（器官移植二次手术、心脏手术、复杂肿瘤根治术）：需多学科会诊（外科、免疫科、麻醉科），制定个体化方案：如心脏移植患者行冠状动脉搭桥时，需将CNIs更换为西罗莫司（减少血管内膜增生），术中使用体外循环，监测他克莫司血药浓度（目标谷浓度8-12ng/mL）。3合并症与药物相互作用3.1感染风险免疫抑制剂使用者术前需完善感染筛查：-病毒感染：巨细胞病毒（CMV）-IgG/IgM、EBV-DNA、乙肝病毒（HBV-DNA/HBsAg）；若HBV-DNA>200IU/mL，需先抗病毒治疗（恩替卡韦）再手术；-细菌感染：肺部感染（胸片/CT）、尿路感染（尿常规+培养）；若存在活动性感染，需先控制感染再手术；-真菌感染：长期使用广谱抗生素或激素者，需检测G试验、GM试验，必要时预防性使用抗真菌药（如氟康唑）。3合并症与药物相互作用3.2药物相互作用免疫抑制剂与多种药物存在相互作用，需重点关注：-CNIs与抗真菌药：氟康唑、伏立康唑抑制CYP3A4酶，增加他克莫司血药浓度（可升高3-5倍），需将他克莫司剂量减至1/3，监测血药浓度每日1次，直至稳定；-MMF与抗生素：环丙沙星抑制MMF的肠肝循环，降低其生物利用度，需增加MMF剂量（如1.5gbid）；-激素与NSAIDs：长期使用激素者联用NSAIDs增加消化道出血风险，需预防性使用PPI（如奥美拉唑）。04围手术期免疫抑制剂的具体使用策略1术前策略：评估与调整1.1术前评估-免疫抑制剂使用史：记录药物种类、剂量、使用时间、血药浓度（如CNIs）、不良反应史（如他克莫司神经毒性）；-器官功能评估：肝功能（Child-Pugh分级）、肾功能（eGFR）、骨髓功能（血常规+网织红细胞）；-基础疾病活动度：SLEDAI（SLE）、DAS28（RA）、CDAI（IBD）、irAEs分级（肿瘤患者）；-手术风险评估：ASA分级（美国麻醉医师协会分级）、手术时长、预计出血量、是否需要输血。1术前策略：评估与调整1.2药物调整原则-CNIs：-低风险手术：维持原剂量，术前1天检测血药浓度；-中高风险手术：术前3-5天减量20%-30%，术中监测血压，避免肾灌注不足；-肝功能不全者：换用西罗莫司（无肝毒性），起始剂量0.5mg/d。-MMF/硫唑嘌呤：-中高风险手术：术前1天停用，术后肠道功能恢复（肛门排气后）重启，起始剂量减半（如MMF0.5gbid）；-骨髓抑制（WBC<3×10⁹/L）：术前3天停用，术后监测血常规，恢复至WBC>4×10⁹/L后重启。-生物制剂：1术前策略：评估与调整1.2药物调整原则-抗TNF-α抑制剂：术前4-6周停用（半衰期长，避免感染风险）；-抗CD25单抗：术前24-48小时使用（用于预防急性排斥，无需提前停用）。-激素：-长期使用（>1个月，泼尼松>10mg/d）：术中“应激剂量”（氢化可的松100mgiv，术后每8小时50mg，术后3天逐渐减量至术前剂量）；-短期使用（<1个月）：无需调整，维持原剂量。2术中策略：监测与保护2.1麻醉与免疫抑制的相互作用-麻醉药物选择：避免使用可抑制免疫细胞的药物（如氯胺酮抑制T细胞增殖），优先选择七氟醚、异丙酚（对免疫功能影响较小）；-术中监测：CNIs使用者需监测血压（维持MAP>65mmHg，避免肾灌注不足）、中心静脉压（CVP，指导液体管理）；西罗莫司使用者需监测血糖（升高血糖风险）。2术中策略：监测与保护2.2输血与免疫调节-红细胞输注：避免输注储存>7天的红细胞（含大量DAMPs，激活免疫细胞），必要时输注新鲜红细胞（<7天）；01-血小板输注：免疫抑制剂使用者血小板<50×10⁹/L时需输注，避免术中出血；02-免疫球蛋白：低免疫球蛋白血症（IgG<5g/L）者，术中输注静脉免疫球蛋白（IVIG）0.4g/kg，增强抗感染能力。033术后策略：重启与监测3.1药物重启时机-低风险手术：术后24小时内重启原剂量免疫抑制剂（如CNIs、激素）；-中风险手术：术后48-72小时重启（如MMF肠道功能恢复后），CNIs剂量较术前减量10%，术后1周内恢复原剂量；-高风险手术：术后5-7天重启（如ICU患者血流动力学稳定后），CNIs起始剂量为术前的60%，根据血药浓度调整（他克莫司目标谷浓度5-8ng/mL）。3术后策略：重启与监测3.2监测指标壹-免疫抑制剂浓度：CNIs术后前3天每日监测1次，稳定后每周1次；西罗莫司每周监测1次（目标谷浓度5-10ng/mL）；肆-药物不良反应：监测肝功能（CNIs肝毒性）、肾功能（CNIs肾毒性）、骨髓抑制（MMF、硫唑嘌呤）、血糖（西罗莫司升高血糖）。叁-排斥反应指标：移植患者术后监测肌酐（肾移植）、胆红素（肝移植）、射血分数（心脏移植），异常时完善活检（肾移植穿刺活检、肝移植活检）；贰-感染指标：术后每日监测体温、血常规、CRP、PCT，怀疑感染时完善病原学检查（血培养、痰培养、G试验）；05特殊人群的围手术期免疫抑制剂管理1老年患者老年患者（>65岁）常合并肝肾功能减退、多病共存，免疫抑制剂调整需遵循“减量、监测、个体化”原则：-激素：避免长期大剂量使用，术后应激剂量维持时间缩短至2天（预防肾上腺皮质功能不全）；-CNIs：起始剂量减至青年人的70%-80%，eGFR<30mL/min时换用西罗莫司；-监测：每周监测血药浓度、肝肾功能，避免药物蓄积。2儿童患者-激素：避免长期使用（影响生长发育），术后3个月内逐渐减至5mg/d隔日使用；儿童患者处于生长发育期，免疫抑制剂选择需兼顾“生长发育影响”与“长期疗效”：-CNIs：他克莫司首选（比环孢素A肾毒性小），目标谷浓度较成人高（儿童肾移植10-15ng/mL）；-生物制剂：TNF-α抑制剂可用于儿童RA、IBD，但需监测生长迟缓（每年测量身高、体重）。3妊娠期与哺乳期患者妊娠期免疫抑制剂管理需兼顾“母体安全”与“胎儿健康”，哺乳期需考虑药物分泌对婴儿的影响：-妊娠期：-CNIs：他克莫司安全性优于环孢素A（胎盘转移率低），目标谷浓度维持在5-8ng/mL；-MMF：致畸风险高（唇腭裂），妊娠前3个月需停用，换用硫唑嘌呤；-激素：妊娠期可安全使用，但需控制剂量（泼尼松<15mg/d）避免胎儿肾上腺抑制。-哺乳期：-他克莫司：分泌至乳汁量少（哺乳婴儿剂量<母体剂量的1%），可继续哺乳；3妊娠期与哺乳期患者-MMF：分泌至乳汁，哺乳期需停用；-激素：泼尼松<20mg/d时，哺乳安全（乳汁中浓度低）。4合并感染的患者免疫抑制剂合并感染时，需“先控制感染，再调整免疫抑制剂”：-细菌感染：根据药敏结果使用抗生素，MMF/硫唑嘌呤可继续使用（无骨髓抑制时）；-病毒感染：CMV感染（pp65阳性/CMV-DNA>10⁴copies/mL），需暂时停用MMF，使用更昔洛韦（5mg/kgbid，2周）；HBVDNA阳性者，需同时使用恩替卡韦（0.5mg/d）；-真菌感染：曲霉菌感染（GM试验阳性），需停用CNIs，使用伏立康司（6mg/kgqd），感染控制后再重启CNIs（减量50%）。06并发症的预防与处理1感染并发症1.1预防措施-术前预防：疫苗接种（如流感疫苗、肺炎球菌疫苗，术前2周接种）；1-术中预防：严格无菌操作，避免术中低体温（维持体温>36℃）；2-术后预防：高危患者（如长期使用激素、中性粒细胞<1×10⁹/L）预防性使用抗生素（如头孢呋辛1.5givq8h，24-48小时）。31感染并发症1.2处理原则-早期识别：术后发热（T>38.5℃）、WBC>12×10⁹/L或<4×10⁹/L、CRP>100mg/L，需立即完善病原学检查；01-经验性治疗：怀疑细菌感染时，使用广谱抗生素（如哌拉西林他唑巴坦）；怀疑真菌感染时，使用伏立康唑；02-免疫抑制剂调整：感染未控制时，暂时停用MMF/硫唑嘌呤，CNIs减量50%（他克莫司目标谷浓度3-5ng/mL），感染控制后再逐渐恢复。032排斥反应并发症2.1急性排斥反应-诊断：移植患者术后出现肌酐升高（肾移植）、胆红素升高（肝移植）、射血分数下降（心脏移植），需完善活检（金标准）；-治疗：激素冲击（甲泼尼龙500mgivqd×3天），无效时使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG，1.5mg/kgqd×5天）；-免疫抑制剂调整：冲击治疗后，CNIs剂量较术前增加20%（他克莫司目标谷浓度10-15ng/mL）。2排斥反应并发症2.2慢性排斥反应21-诊断：术后6个月后出现的移肾功能逐渐减退（肾移植）、胆管消失综合征（肝移植），活检可见血管内膜增生；-预防：定期监测血药浓度，避免药物浓度过低；控制高血压、高血脂（慢性排斥危险因素）。-治疗：换用mTOR抑制剂（西罗莫司），联合MMF，避免长期使用高剂量CNIs；33药物不良反应3.1CNIs不良反应-肾毒性：术后eGFR