GLP-1受体激动剂可能成为治疗认知功能障碍的新选择吗

糖尿病

s学术前沿ScientificUpdateDiabeteGLP-1

受体激动剂可能成为

治疗认知功能障碍的新选择吗?CommunicationLeading●认知障碍是心境障碍人群心理社会障碍和残疾的主要中介·

心境障碍人群中有25%-50%有显著的认知功能损害●抗心境障碍治疗对认知障碍治疗效果不佳故情绪症状的恢复往往不伴随认知症状的改善中华医学会精神疾病防治指南2007年Mansur

RB,Lee

Y,et

al.Cognitive

dysfunction

and

metabolic

comorbidities

inmood

disorders:A

repurposingopportunity

for

glucagon-likepeptide1receptoragonists?Neuropharmacology.2018Jul1;136(PtB):335-342.认知功能障碍是心境障碍的核心领域，但治疗手段有限●

定

义

：认知功能障碍包括感知、思维、注意力、记忆力、智能、自知力等方面的异常心境障碍，又称情感性精神障碍，主要表现是躁狂发作及抑郁发作√

心境障碍个体患T2DM的风险大约增加了2

倍√30%

的心境障碍患者存在代谢综合症√

自杀率高，功能障碍风险高，治疗困难√

预期寿命会减少主要由糖尿病并发症和/或心血管并发症引起T2DM

的个体患重度抑郁症(或双向情感障碍)的风险为2

-

3

倍28%的糖尿病患者合并抑郁症并发症发生率更高且全因死亡率增加>Mansur

RB,Lee

Y,et

al.Cognitive

dysfunction

and

metabolic

comorbidities

in

mood

disorders:A

repurposingopportunityfor

glucagon-like

peptide1receptor

agonists?Neuropharmacology.2018Jul1;136(PtB):335-342.心境障碍与代谢紊乱相互影响改善代谢的药物可能是治疗认知功能障碍的候选药物吗?*体重正常心境障碍人群中的认知障碍人群Mansur

RB,Lee

Y,et

al.Cognitive

dysfunction

and

metabolic

comorbidities

in

mood

disorders:A

repurposingopportunityforglucagon-likepeptide1receptor

agonists?Neuropharmacology.2018Jul1;136(PtB):335-342.相似的中枢神经系统改变结构功能神经化学成分改善代谢改善认知功能代谢紊乱人群和认知障碍人群*的中枢神经系统改变相似GLP-1

受体激动剂具有神经保护作用、可改善认知功能●

GLP-1受体激动剂为可调节代谢的药物，可通过血脑屏障·GLP-1受体在认知相关的中枢神经系统区域有表达包括前额叶、下丘脑、杏仁核●阻止细胞凋亡，促进神经元分化和增殖，促进长时程增益效应●改善心境障碍人群的认知功能MansurRB,Lee

Y,etal.Cognitive

dysfunctionandmetaboliccomorbiditiesinmooddisorders:Arepurposingopportunity

for

glucagon-like

peptide1receptor

agonists?Neuropharmacology.2018Ju1;136(PtB):335-342.改善细胞的代谢背景●

改善胰岛素信号传递●改善脑部线粒体功能●

减轻炎症反应可改善脑部胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗浓度依赖性的调节脑部糖代谢GLP-1

受体激动剂神经保护作用的可能机制Mansur

RB,Lee

Y,et

al.Cognitive

dysfunction

and

metabolic

comorbidities

in

mood

disorders:A

repurposingopportunityforglucagon-likepeptide1

receptoragonists?Neuropharmacology.2018Jul1;136(PtB):335-342.●神经干细胞/前体细胞的增殖及分化●保护长时程增益效应(LTP),GLP-1

受体基因敲除的小鼠的LTP

受损●

利拉鲁肽：可预防突触丢失、

保护突触可塑性可快速改善GLP-1的长时程增益效应Mansur

RB,Lee

Y,et

al.Cognitive

dysfunction

and

metabolic

comorbidities

in

mood

disorders:A

repurposingopportunityforglucagon-likepeptide1receptor

agonists?Neuropharmacology.2018Jul1;136(PtB):335-342.改善认知功能一GLP-1

受体激动剂细胞水平的作用●可减少由β淀粉样蛋白斑块(Aβ)堆积引起的细胞死亡●利拉鲁肽被证实可预防突触丢失、保护突触可塑性改善认知功能一GLP-1

受体激动剂中枢水平的作用●特定部位的神经元通路激活●增加下丘脑腹内侧核、

室旁核，脑桥臂旁核的神经兴奋性●激动兴奋性的谷氨酸能神经元，调节奖赏机制相关脑区激活Tail

Suspension

TestControl

2MESMES+LRG(75jigkg)●

利拉鲁肽：影响mTOR通路—保护海马神经退行性病变激活脑内cAMP信号通路—防止学习及记忆障碍癫痫小鼠模型中：预防癫痫相关的认知障碍及抑郁抑郁动物模型中：抗焦虑及抗抑郁作用Koshal

P,Kumar

P.Neurochem

Res.2016

Jul;41(7):1741-50.Koshal

P,Kumar

P.2016Apr;415(1-2):77-87.KambleM,GuptaR,etal.2016

Mar

5;774:64-70.Sharma

AN,Ligade

SS,et

al.Metab

Brain

Dis.2015Apr;30(2):519-27.WeinaH,YuhuN,etal.BrainRes.2018Sep1;1694:55-6225020015010050-ⅢMES+LRG(150

μgkg)MES+PHT(20mgkg)Immobilityperiod(See)Day●认知功能异常的心境障碍人群中进行的预实验●利拉鲁肽可改善其认知功能的客观评分●可改善下丘脑结构及额叶灰质容量，执行力相关的脑容量改善认知功能一GLP-1

受体激动剂的相关临床试验-利拉鲁肽Mansur

RB,Zugman

A,et

al.Treatment

with

a

GLP-1R

agonist

over

four

weeks

promotes

weight

loss-moderated

changes

in

frontal-striatal

brain

structures

inindividuals

with

mood

disorders.Eur

Neuropsychopharmacol.2017Nov;27(11):1153-1162.利拉鲁肽具有较好的安全性及耐受性●利拉鲁肽在情绪障碍的非糖尿病患者中应用，也显示出较好的安全性及耐受性Mansur

RB,Ahmed

J,et

al.Liraglutide

promotes

improvements

in

objective

measures

of

cognitive

dysfunction

inindividualswithmooddisorders:A

pilot,open-labelstudy.JAffect

Disord.2017

Jan

1;2