中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2025版）

中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2025版）肺癌骨转移是肺癌常见的远处转移类型之一，约30%-40%的肺癌患者在病程中会发生骨转移，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约80%，小细胞肺癌（SCLC）约20%。骨转移不仅显著降低患者生活质量，还可导致病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等骨骼相关事件（SREs），严重影响预后。随着精准医学和多学科诊疗模式的发展，近年来针对肺癌骨转移的诊疗策略不断优化，结合国内临床实践特点与最新循证医学证据，现对肺癌骨转移的临床诊疗规范进行系统阐述。一、病理与分子机制肺癌细胞通过血液循环或淋巴系统迁移至骨骼，其定植与生长依赖于“种子-土壤”学说。肺癌细胞（种子）分泌的趋化因子（如CXCL12/CXCR4）与骨髓微环境（土壤）中的成骨细胞、破骨细胞、间充质干细胞等相互作用，激活骨重塑平衡。关键分子机制包括：1.破骨细胞激活通路：肺癌细胞分泌PTHrP（甲状旁腺激素相关蛋白）、IL-6等因子，刺激成骨细胞表达RANKL（核因子κB受体活化因子配体），RANKL与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合，诱导破骨细胞分化成熟，导致骨吸收增强。2.成骨细胞调控异常：部分肺癌亚型（如腺癌）可分泌BMP（骨形态发生蛋白）、Wnt通路激动剂，促进成骨细胞活性，形成成骨性转移灶（约占10%-15%），但多数仍以溶骨性破坏为主（占70%-80%）。3.上皮间质转化（EMT）：肺癌细胞通过EMT获得迁移能力，其表面整合素（如αvβ3）与骨基质中的骨桥蛋白（OPN）结合，增强骨定植能力。4.驱动基因与转移倾向：EGFR突变型肺癌更易发生骨转移（发生率约40%-50%），可能与突变型EGFR激活PI3K/AKT通路促进EMT相关；ALK融合阳性患者骨转移发生率略低（约25%-35%），但转移灶进展更快；PD-L1高表达（TPS≥50%）患者骨转移后免疫微环境更复杂，可能影响抗骨转移治疗效果。二、临床表现与评估（一）症状与体征骨转移早期多无特异性症状，随病灶进展可出现：-骨痛（最常见，占70%-80%）：多为深部钝痛，夜间或活动时加重，疼痛部位与转移灶位置一致（如胸椎转移常表现为背部束带样痛）。-病理性骨折（发生率约20%-30%）：好发于负重骨（如股骨、肱骨）或椎体，表现为活动后突发剧痛、活动受限，椎体骨折可伴脊髓压迫。-脊髓/神经压迫（约5%-10%）：常见于胸椎、腰椎转移，表现为肢体麻木、无力、大小便失禁，严重者截瘫。-高钙血症（约10%-15%）：由破骨细胞活性增强导致骨钙释放增加，表现为恶心、呕吐、多饮多尿、意识障碍。-隐匿性骨转移（约15%-20%）：无明显症状，仅通过影像学检查发现。（二）诊断流程1.血清学检查：-骨代谢标志物：β-CTX（Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列，反映骨吸收）、PINP（Ⅰ型前胶原氨基端前肽，反映骨形成）可动态监测骨转移活动度，治疗有效时β-CTX水平下降≥30%提示应答。-肿瘤标志物：CEA（癌胚抗原）、CYFRA21-1（细胞角蛋白19片段）、SCC（鳞状细胞癌抗原）升高提示肿瘤负荷增加，需结合影像学评估。-血钙、血磷、ALP（碱性磷酸酶）：高钙血症需紧急处理；ALP升高可能提示成骨性转移或肝转移。2.影像学检查：-骨扫描（ECT）：全身筛查首选，敏感性高（>90%），但特异性低（约60%），需结合CT/MRI确认病灶性质。-CT：对溶骨性破坏（骨皮质缺损、虫蚀样改变）和成骨性硬化（骨密度增高）显示清晰，可评估骨皮质完整性及周围软组织侵犯。-MRI：对骨髓侵犯（T1加权低信号、T2加权高信号）和脊髓压迫（硬膜囊受压、脊髓水肿）敏感度最高，是评估椎体转移及神经压迫的金标准。-PET-CT：通过18F-FDG摄取评估肿瘤活性，同时显示全身转移负荷，适用于寡转移患者的精准定位（SUVmax>5提示高活性病灶）。3.病理活检：当影像学无法鉴别骨转移与原发骨肿瘤（如骨肉瘤）、其他部位转移癌（如乳腺癌骨转移）时，需行CT引导下骨穿刺活检。免疫组化检测TTF-1（甲状腺转录因子-1，肺腺癌阳性率>80%）、Napsin-A（肺腺癌特异性标记）、CK5/6（鳞癌阳性）可明确原发灶来源。三、治疗原则肺癌骨转移的治疗需遵循“控制肿瘤进展、预防SREs、缓解症状、改善生活质量”的核心目标，采用多学科协作（MDT）模式，结合全身抗肿瘤治疗与局部干预。（一）系统性抗肿瘤治疗1.驱动基因阳性NSCLC：-EGFR突变：优先选择三代TKI（奥希替尼、阿美替尼），脑转移或脑膜转移患者推荐奥希替尼（血脑屏障通透性>60%）。一线治疗进展后，根据耐药机制（如C797S突变）选择四代TKI（如BLU-945）或联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗）。-ALK融合：二代TKI（阿来替尼、恩沙替尼）为一线首选，阿来替尼颅内客观缓解率（ORR）达64%，中位无进展生存期（PFS）>34个月。耐药后可考虑三代TKI（洛拉替尼），其对G1202R突变有效率约40%。-ROS1融合：克唑替尼为一线标准，进展后可换用恩曲替尼（颅内ORR50%）或塞瑞替尼。2.驱动基因阴性NSCLC：-PD-L1高表达（TPS≥50%）：单药PD-1/PD-L1抑制剂（帕博利珠单抗）为一线选择，ORR约40%-50%；TPS1%-49%推荐免疫联合化疗（如帕博利珠单抗+培美曲塞+顺铂），中位总生存期（OS）可延长至22-24个月。-PD-L1低表达或阴性：化疗联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂）为基础方案，或尝试双免疫联合（如纳武利尤单抗+伊匹木单抗），但需警惕免疫相关不良反应（irAEs）。3.SCLC骨转移：以化疗（依托泊苷+顺铂/卡铂）联合免疫治疗（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）为一线，局限期患者可联合胸部放疗。广泛期骨转移患者若为寡转移（≤3个病灶），可考虑转移灶局部放疗以提高局部控制率。（二）抗骨转移治疗1.双膦酸盐类：唑来膦酸（4mg静脉滴注，每3-4周1次）为首选，通过抑制破骨细胞活性减少骨吸收，可降低SREs发生率约30%-40%。用药前需检测肾功能（肌酐清除率≥30ml/min），肌酐升高者需减量（每6-8周1次）。2.RANKL抑制剂（地诺单抗）：皮下注射120mg（每4周1次），无需调整肾功能剂量，对唑来膦酸耐药或肾功能不全患者更适用。其降低SREs风险优于唑来膦酸（HR=0.82），但需注意低钙血症风险（发生率约15%），需补充钙剂（1000mg/d）和维生素D（400-800IU/d）。3.用药时机与疗程：确诊骨转移后应尽早启动（≤2周），持续至疾病进展或无法耐受不良反应。若患者无新发骨转移且临床稳定，可考虑延长给药间隔（每12周1次）维持治疗。（三）局部治疗1.放射治疗：-外照射放疗（EBRT）：缓解骨痛有效率>80%，推荐剂量分割方案：30Gy/10f（常规分割）或8Gy/1f（单次大分割，适用于活动能力差、预期生存<3个月患者）。-立体定向放疗（SBRT）：针对寡转移灶（≤3个），采用高剂量少分次（如24Gy/3f），局部控制率>90%，可延迟或避免手术。-放射性核素治疗：适用于全身多发骨转移（>5个病灶），常用89Sr（锶-89）或153Sm-EDTMP（钐-153），缓解骨痛有效率约60%-70%，但需注意骨髓抑制（血小板减少发生率约20%）。2.手术治疗：适应症包括：病理性骨折（已发生或预计1周内发生）、脊髓压迫（Frankel分级C级及以下）、骨转移灶导致肢体功能丧失（如股骨转移Mirels评分≥9分）。手术方式根据部位选择：-椎体转移：经皮椎体成形术（PVP）或后凸成形术（PKP）缓解疼痛，脊髓压迫需行椎板减压+内固定。-长骨转移：髓内钉或钢板内固定恢复负重功能，合并软组织肿块需扩大切除。四、多学科协作与全程管理肺癌骨转移的诊疗需整合肿瘤内科、放疗科、骨科、影像科、疼痛科、营养科等多学科资源：-诊断阶段：影像科明确转移灶位置及性质，病理科确认原发灶来源，肿瘤内科评估全身肿瘤负荷。-治疗决策：骨科评估手术必要性（如Mirels评分≥9分需优先手术），放疗科制定放疗方案（SBRT或常规分割），肿瘤内科选择系统性治疗（靶向/免疫/化疗）。-并发症处理：疼痛科采用三阶梯镇痛（非甾体类→弱阿片类→强阿片类）联合神经阻滞；肾内科处理高钙血症（水化+双膦酸盐/地诺单抗）；血液科处理放疗/化疗相关骨髓抑制。五、随访与预后评估1.随访频率：无进展患者每3个月复查肿瘤标志物（CEA、CYFRA21-1）、骨代谢标志物（β-CTX、PINP）及全腹+胸部CT；每6个月行骨扫描或PET-CT评估骨转移灶变化。2.疗效评价：采用RECIST1.1标准评估全身肿瘤反应，骨转移灶单独评价（完全缓解：骨破坏修复、硬化；部分缓解：骨破坏无进展、疼痛减轻；疾病进展：新发病灶或原有病灶增大≥20%）。3.预后因素：ECOG评分（0-1分vs2-4分）、转移灶数量（寡转移vs多发转移）、驱动基因状态（EGFR/ALK阳性vs野生型）、是否发生SREs（无SREs患者中位OS约18-24个月，发生≥1次SREs者降至12-15个月）。六、特殊人群管理1.老年患者（≥75岁）：需综合评估CGA（老年综合评估），优先选择口服靶向治疗（如奥希替尼）或低毒化疗（培美曲塞单药），抗骨转移治疗首选地诺单抗（无需调整肾功能剂量）。2.肾功能不全（肌酐清除率<30ml/min）：避免使用唑来膦酸，换用地诺单抗（无需剂量调整），监测血钙（