遗传性骨髓衰竭综合征诊疗进展2026

遗传性骨髓衰竭综合征诊疗进展2026遗传性骨髓衰竭综合征（inheritedbonemarrowfailuresyndromes，IBMFS）是一组由遗传变异引起骨髓造血干细胞（hematopoieticstemcell，HSC）功能缺陷，进而导致血细胞减少并伴随多系统异常的罕见疾病，严重威胁生命健康。IBMFS包括先天性纯红细胞再生障碍性贫血（Diamond-Blackfananemia，DBA）、先天性无巨核细胞性血小板减少症（congenitalamegakaryocyticthrombocytopenia，CAMT）、范可尼贫血（Fanconianemia，FA）、GATA2缺乏综合征（GATA2deficiencysyndrome，G2DS）、SAMD9/SAMD9L综合征、先天性角化不良（dyskeratosiscongenital，DC）、伴有胰腺外分泌酶缺乏的骨髓衰竭综合征（Shwachman-Diamondsyndrome，SDS）等。本文按照一系到全血细胞变化的顺序对这组疾病进行分类综述。1

DBA的诊疗要点DBA是遗传性红细胞发育不良性疾病，主要由编码核糖体蛋白（ribosomalproteins，RP）的基因突变导致，约25%是RPS19基因突变［1］。基因突变导致功能性核糖体数量减少，引起翻译活性下降。此外，RP缺陷可引发核糖体应激，促使p53激活导致红系祖细胞停滞在G1期，同时伴随mTOR信号通路异常及c-Myc失调等，影响血红蛋白合成及红细胞生成［2］。1.1

临床表现DBA以正色素性大/正细胞性贫血、网织红细胞减少及骨髓红系前体细胞显著降低为特征，早期表现为发育不良、进食困难，可伴有宫内发育迟缓及持续身材矮小。约95%患儿在2岁前诊断［3］。30%～50%患儿存在畸形，以拇指畸形、小头畸形、房室间隔缺损及特征性面容为主。表型与突变类型相关，RPL5基因突变常伴多发畸形，杂合RPL11突变常为孤立的拇指畸形［4］。DBA患儿肿瘤易感性高于同龄儿，尤其易患骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）、急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）、结肠癌和成骨肉瘤等。1.2

诊断典型DBA需满足全部4条标准：（1）起病年龄<1岁；（2）大/正细胞性贫血；（3）网织红细胞明显减少；（4）骨髓增生活跃，而红系前体细胞明显减少。不典型者可拟诊：主要支持标准为存在与DBA相关的基因突变和阳性家族史；次要支持标准包括（1）eADA升高；（2）躯体畸形；（3）HbF升高；（4）排除其他IBMFS。拟诊条件：（1）符合3项诊断标准且有阳性家族史；（2）符合2项诊断标准和3项次要支持标准；（3）符合3项次要支持标准且有阳性家族史。1.3

治疗一线治疗首选糖皮质激素（glucocorticoids，GC）。约80%患儿对初始GC治疗有反应，但长期应用可产生耐药及相关不良反应。需注意，对GC耐药、无效或有禁忌的患儿长期采用输血治疗可能引发铁过载。研究发现Ⅰ型干扰素可作为DBA的潜在疗法，与GC联用对红细胞生成具有协同效应。此外，L-亮氨酸、激活素信号抑制剂Sotatercept亦可能成为新的治疗方法［5］。基于CRISPR/Cas9基因编辑技术的Casgevy基因疗法可靶向编辑造血干细胞DNA，是治疗的新方向［6］。异基因造血干细胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT）可能治愈DBA，但移植相关死亡风险及移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease，GVHD）是患儿实现长期生存的主要障碍。2

CAMT的诊疗要点CAMT是罕见的常染色体隐性（autosomalrecessive，AR）遗传病，婴儿期起病，女性多于男性，与血小板生成素（thrombopoietin，THPO）及其受体MPL密切相关，多数由MPL基因纯合或复合杂合突变引起。近年来THPO、HOXA11、MECOM等致病基因突变位点也相继被发现［7］。2.1

临床表现CAMT以严重的孤立性血小板减少和骨髓巨核细胞减少或缺乏为特征。患儿多于出生时即出现血小板减少，1岁左右进展为全血细胞减少伴发育不良，约50%患儿在5岁时发展为再生障碍性贫血（aplasticanemia，AA）。CAMT具有肿瘤易感性，可进展成MDS或AML。在遗传学上，CAMT分为CAMT-MPL、CAMT-THPO、CTRUS-HOXA11、CTRUS-MECOM［7］。CAMT-MPL是最常见的形式，几乎所有患儿均表现出骨髓发育不良伴全血细胞减少。约50%患儿表现出非血液学异常；其中20%存在斜视或眼球震颤；14%可伴有小脑发育不全，还可出现蛛网膜囊肿、Dandy-Walker畸形、生长迟缓、智力或精神发育迟滞等。CAMT-THPO表现为THPO质和（或）量的异常。Capaci等［8］发现一例CAMT患儿THPO调控区域的纯合突变（c.323C>T），生物信息学分析和体外实验表明该突变阻碍转录因子ETS1和STAT4与启动子结合，显著降低THPO的表达。HOXA11基因编码参与前肢发育和巨核细胞分化的同源框蛋白，该基因突变的患儿可伴有指、趾、髋关节发育不良和感音神经性耳聋。MECOM相关综合征是常染色体显性（autosomaldominant，AD）遗传，由MECOM基因突变引起。该基因编码转录因子EVI1，突变后EVI1抑制MPL基因转录，导致HSC不能向巨核细胞方向分化，常表现为BMF、B细胞缺乏、桡尺骨融合和心肾功能不全，但少数MECOM突变患儿无血液系统改变［9］。2.2

诊断若患儿无其他异常表现，生后即发生血小板减少并持续3个月，应怀疑CAMT。对于生后血小板持续<50×109/L且血小板大小和形态正常的患儿，建议检测THPO水平并骨髓活检。如巨核细胞减少，则进行基因检测，若c-MPL纯合或复合杂合突变即可诊断CAMT。2.3

治疗CAMT-MPL和CAMT-THPO在临床上难以区分，且治疗方式存在很大差异。allo-HSCT是CAMT-MPL唯一治愈性疗法，但在CAMT-THPO中无效，因此早期精确基因诊断对不同分型治疗方案的选择具有重要意义［7］。CAMT-MPL应尽早行allo-HSCT，首选HLA同胞全相合。对于CAMT-THPO，巨核细胞减少是由于肝脏中THPO缺陷所致，因此，HSCT无效，THPO受体激动剂如罗普司亭和艾曲泊帕，可刺激巨核细胞增殖和血小板生成，也可改善其他血细胞减少。有报道一例CTRUS-MECOM儿童allo-HSCT后3年一般状况良好［9］。3

FA的诊疗要点FA是最常见的IBMFS，目前已发现20多个相关基因的突变，包括FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1/BRCA2等，除RAD51为AD遗传、FANCB为X连锁隐形（X-linkedrecessive，XLR）遗传，其余均为AR遗传，男女比1.2∶1［4］。发病机制为DNA损伤修复异常、FA/BRCA通路介导的DNA链间交联修复障碍，导致基因组稳定性失衡、HSC分化受阻，引发造血功能衰竭。3.1

临床特征发病率1/16万~1/10万，多数在10岁左右确诊，中位确诊年龄为7岁。约80%FA患儿发生BMF［10］。约2/3患儿存在血液系统外临床表现，包括牛奶咖啡斑、桡骨短或缺失、拇指异常、小头畸形、小眼畸形、孤立肾及十二指肠闭锁等。先天性畸形患儿发生早发性BMF的风险较高，而无畸形者更易在年龄较大时发生恶性肿瘤，包括皮肤、头颈部和女性生殖系统鳞状细胞癌，故所有FA患儿都要减少阳光照射并使用防晒霜，以降低皮肤癌风险。3.2

诊断：存在BMF和（或）相关体征及家族史的患儿均应考虑FA，并完善细胞学及分子生物学检查以确诊，包括彗星试验、染色体断裂试验、FANCD2泛素化分析、基因测序及基于高通量测序基础上的基因组分析等［11］。3.3

治疗传统雄激素治疗可以改善红细胞和血小板计数，但疗效有限。allo-HSCT是治愈FA骨髓衰竭的唯一手段，引入氟达拉滨的预处理方案可提高患儿生存率。一项研究采用联合预处理方案（氟达拉滨、环磷酰胺、抗胸腺细胞球蛋白、白消安、全身放射线治疗），其allo-HSCT的5年总生存期（overallsurvival，OS）达61.8%［12］。研究发现，影响移植疗效的主要因素是放化疗损伤和GVHD。基因治疗也在研究中，目前已有分离患者CD34+细胞，通过病毒载体将功能性FANCA基因导入细胞后回输至患者体内的基因治疗方案［13］。CRISPR-Cas9技术修复FA患者HSC中的关键突变基因也在研究中。4

G2DS的诊疗要点G2DS是一种罕见的AD遗传的免疫缺陷综合征。致病性GATA2基因位于染色体3q21.2上，编码转录因子GATA2。GATA2在未成熟的血细胞中高表达，随着血细胞成熟而降低。基因突变导致GATA2表达和功能异常，进而诱发HSC分化不良［14］。4.1

临床特征G2DS患者常在青少年后期或20岁左右出现症状，确诊后2~20年内死于感染、MDS或AML［15］。免疫功能受损所致的皮肤疣是大部分G2DS的首发症状，但由于其较常见，易被忽视。外周血实验室检查大多表现为单核细胞减少，也可表现为树突状细胞、NK细胞及B细胞缺乏。部分患儿可伴有HPV感染和其他机会性感染，尤其是非结核分枝杆菌、疱疹病毒和真菌感染［16］。4.2

诊断G2DS尚无诊断共识。当出现以下典型临床特征及实验室检查结果时应高度怀疑本病，包括细胞免疫缺陷症状、无抗GM-CSF抗体的肺泡蛋白沉积症、淋巴水肿、听力丧失等。有研究者认为所有高危MDS儿童应警惕G2DS，尽早完善骨髓活检、细胞学检查及基因检测以明确诊断［17］。4.3

治疗尚无统一方案，一般管理建议定期监测外周血细胞计数和免疫状态，每年进行骨髓评估、肺功能评估以及筛查HPV相关肿瘤。严重细胞免疫缺陷患儿可使用抗生素及集落刺激因子预防感染［16］。对于复发和（或）重度感染、器官功能障碍、MDS伴细胞遗传学异常、高风险体细胞突变及输血依赖的患儿，可以行allo-HSCT。对于无症状或轻症患者，也建议早期进行allo-HSCT，避免疾病进展至高危阶段。Bortnick等［18］报道的65例患儿allo-HSCT5年OS达75%，Parta等［19］

发现白消安清髓预处理allo-HSCT2年无病生存率86%，效果良好。目前尚无针对G2DS的基因治疗试验，但基因治疗可能是一种有效替代治疗方案。5

SAMD9/SAMD9L综合征的诊疗要点SAMD9和SAMD9L是位于染色体7q21.2上相邻的基因，在抗病毒应答、肿瘤抑制、炎症反应和蛋白质翻译等方面发挥作用［20］。SAMD9/SAMD9L综合征是AD遗传性疾病，突变导致DNA损伤修复缺陷，引起血液、免疫、内分泌、生殖和神经等系统出现异常表现。5.1

临床特征SAMD9突变可致MIRAGE综合征，表现为早发性肾上腺发育不全和原发性肾上腺功能不全、宫内生长受限和（或）生长迟缓，部分出现生殖器畸形，如睾丸发育不全、隐睾、阴蒂肥大等。SAMD9L突变可致ATXPC综合征，患儿表现为特异性神经系统异常，出现共济失调、眼球震颤、辨距障碍等。以上两种综合征均有血液学改变，生后3个月即可出现，包括单系（主要是血小板减少）或全血细胞减少以及伴有-7/del（7q）的MDS［21］。罕见临床特征包括骨骼异常（脊柱侧凸、腕或踝关节挛缩）、听力损失、指（趾）畸形和言语延迟等［22］。5.2

诊断与治疗该疾病的诊断常依赖于临床表现、染色体核型分析及基因检测等手段，同时建议对患儿家族成员进行筛查。对症治疗可缓解或消除患儿的临床症状。对于除血液系统外其他系统受累的患儿，allo-HSCT的治疗效果有限。Ahmed等［23］

研究发现，12例患儿移植后10例存活；另一项研究中，患有SAMD9/9L突变的MDS患儿移植后5年OS为85%［24］。Sarthy等［25］报道的合并肾上腺危象、菌血症等的患儿均死于移植后并发症。因此，对于BMF程度较轻或病情尚稳定的患儿，可采取对症支持治疗并定期监测病情进展。6

DC的诊疗要点DC发病率约为1/100万。受不同致病基因影响，其遗传方式可为AD、AR或XLR［3］。这些基因在端粒维持中发挥重要作用，当相关基因发生突变时，端粒缩短、磨损率增加，进而引发细胞凋亡或衰老。编码dyskerin蛋白的DKC1基因突变最为常见，以XLR方式遗传，男女患病比例约为3∶1。6.1

临床特征通常在5~10岁发病，可累及全身多器官，典型临床表现为皮肤网状色素沉着、指甲营养不良和口腔黏膜白斑构成的皮肤黏膜三联征［4］。多种其他畸形亦有报道，包括严重龋齿、食管狭窄、包茎、小脑发育不全等。肺部受累常见，肺纤维化可在无BMF的情况下独立发生。约40%患儿出现肝脏受累，表现为胆汁淤积性肝炎或门静脉高压等［3］。与FA患儿相似，DC患儿罹患头颈部鳞状细胞癌的风险增高。6.2

诊断除临床症状和常规实验室检查外，以下特征可协助诊断：（1）皮肤活检提示的诊断性体征包括角化过度或角化不全、表皮萎缩、真皮层黑色素颗粒沉着及噬黑素细胞聚集。（2）端粒酶及相关基因（DKCl、TERC、TERT、NOPIO、NHP2、TINF2、TCABl和C160rf57等）突变具有诊断价值。（3）端粒长度较正常同龄儿明显缩短。6.3

治疗allo-HSCT可能带来临床治愈。一项研究表明，移植后5年OS可达70%，但由于端粒酶缺陷，对DNA损伤修复能力的恢复作用有限，移植后并发症如感染、肺损伤、GVHD、继发恶性肿瘤等发生率明显增加，致移植后10年OS仍不足30%［26］。对于无法接受移植的患儿可以应用雄激素治疗，但疗效因人而异，治疗方案应根据不同类型雄激素的不良反应进行个体化调整［27］。基因治疗的动物实验已有新进展［28］。端粒酶基因疗法未来可能进入临床。7

SDS的诊疗要点SDS又称中性粒细胞减少伴胰腺功能不全，患病率约为1/77000，男女患病率约1.7∶1［29］。90%的SDS由SBDS基因突变引起，c.258>+2T>C和c.183_184TA>CT最为常见。在核糖体生物合成中发挥关键作用的基因（DEEFL1、DNAJC21、SRP54等）突变也有报道［30］。7.1

临床特征患儿常在4~6月龄时出现症状，如胰腺外分泌功能不全、BMF、干骺端骨发育不全所致的身材矮小、关节炎、肝肿大、肝酶升高、睑缘炎及心脏异常等。胰腺外分泌功能不全表现为胰淀粉酶和胰蛋白酶原等胰酶血清浓度低，粪便弹性蛋白酶水平低。SDS患儿可伴有脂肪泻、脂溶性维生素吸收障碍，可出现营养不良等临床症状，鉴别诊断包括囊性纤维化、乳糜泻或克罗恩病。SBDS双等位基因突变患儿多存在胰淀粉酶降低，但并不都有脂肪代谢紊乱和脂肪吸收不良［30］。SDS患儿血液学异常包括：（1）无诱因间歇性或持续性中性粒细胞减少（<1.5×109/L），3个月内至少2次；（2）贫血；（3）除外溶血或营养缺乏等其他病因导致的巨红细胞增多症；（4）血小板计数降低；（5）骨髓细胞减少等［31］。中性