TIL疗法在不同癌种中的精准应用策略

TIL疗法在不同癌种中的精准应用策略演讲人CONTENTSTIL疗法在不同癌种中的精准应用策略引言：TIL疗法的崛起与精准医疗的时代需求TIL疗法的作用机制与核心优势TIL疗法在不同癌种中的精准应用策略TIL疗法精准应用的关键技术环节与挑战总结与展望：TIL疗法精准化的未来方向目录01TIL疗法在不同癌种中的精准应用策略02引言：TIL疗法的崛起与精准医疗的时代需求引言：TIL疗法的崛起与精准医疗的时代需求肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-InfiltratingLymphocytes,TIL）疗法作为一种过继性细胞免疫治疗（AdoptiveCellTherapy,ACT）的重要分支，其核心思想是通过体外扩增患者肿瘤组织中浸润的特异性T淋巴细胞，再回输至体内以杀伤肿瘤。自Rosenberg团队在1988年首次报道TIL疗法用于晚期黑色素瘤并取得突破以来，该技术历经三十余年的迭代优化，已从“概念验证”走向“临床应用”，成为肿瘤免疫治疗领域的重要力量。与CAR-T疗法靶向单一抗原不同，TIL疗法天然具备多克隆识别特性，可同时靶向肿瘤细胞表面及内部的多种新抗原，有效克服肿瘤异质性和抗原逃逸问题；此外，TIL细胞在肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）中已预先经历“自然选择”，具备较强的归巢能力和杀伤活性，引言：TIL疗法的崛起与精准医疗的时代需求这使得其在实体瘤治疗中展现出独特优势。然而，实体瘤的复杂性决定了TIL疗法并非“万能钥匙”——不同癌种的生物学行为、肿瘤微环境特征、抗原表达谱及现有治疗瓶颈存在显著差异，其精准应用需建立在对癌种特性的深度解析之上。正如一位资深肿瘤免疫学家所言：“TIL疗法的成功，不在于技术本身有多先进，而在于我们是否能在‘对的时间、对的癌种、对的患者’中，找到‘对的策略’。”本文将从TIL疗法的核心机制出发，系统梳理其在不同癌种中的精准应用策略，探讨生物标志物筛选、联合治疗模式及细胞制备优化等关键环节，以期为临床实践提供参考，推动TIL疗法从“广谱尝试”向“精准打击”迈进。03TIL疗法的作用机制与核心优势TIL的生物学特性：天然“肿瘤战士”的选拔与扩增TIL是一群存在于肿瘤组织内部的异质性淋巴细胞，主要包括CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、CD4⁺辅助T细胞（Th）、调节性T细胞（Treg）及自然杀伤细胞（NK）等。其中，CD8⁺CTL是抗肿瘤效应的主力，通过识别肿瘤细胞表面呈递的抗原肽-MHC复合物，释放穿孔素、颗粒酶及干扰素-γ（IFN-γ）等介质直接杀伤肿瘤；CD4⁺Th细胞则通过分泌IL-2、IL-21等细胞因子辅助CTL活化与增殖，并维持免疫记忆。TIL疗法的制备流程主要包括：1）肿瘤组织获取：通过手术或穿刺切除新鲜肿瘤组织，避免使用石蜡包埋样本（因甲醛固定会导致TIL活性丧失）；2）TIL分离与扩增：采用酶消化（如胶原酶IV、DNaseI）将肿瘤组织解离为单细胞悬液，TIL的生物学特性：天然“肿瘤战士”的选拔与扩增随后在含高浓度IL-2的培养基中“快速扩增”（RapidExpansionProtocol,REP），通常2-3周即可获得10⁹-10¹¹个TIL；3）TIL筛选与修饰：通过CD3⁺磁珠分选富集TIL克隆，或利用基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）敲除PD-1等抑制性分子，增强其抗肿瘤功能；4）回输前预处理：患者接受环磷酰胺（CTX）+氟达拉滨（Flu）的lymphodepleting方案，清除内源性淋巴细胞，为TIL提供“生存空间”；5）TIL回输与IL-2支持：将扩增后的TIL静脉回输，并连续数日大剂量IL-2输注，促进TIL体内存活与增殖。TIL疗法相较于其他免疫疗法的独特优势1.多克隆靶向，克服肿瘤异质性：实体瘤的高度异质性导致单一抗原靶向治疗（如CAR-T）易发生抗原逃逸，而TIL可同时识别数十种肿瘤新抗原，形成“多靶点打击”网络，降低耐药风险。2.归巢能力优异，靶向“转移巢穴”：TIL细胞表面高表达归巢受体（如CCR4、CCR5），可特异性迁移至肿瘤原发灶及转移灶（如肺、肝、脑），解决传统治疗“转移灶难清除”的痛点。3.免疫记忆形成，实现长期控制：回输的TIL中包含记忆性T细胞（Tm），可在体内长期存活，形成“免疫监视”，降低复发风险。4.适用瘤种广泛，潜力待挖掘：除黑色素瘤外，TIL疗法在宫颈癌、肺癌、头颈鳞癌等多种实体瘤中均显示出疗效，尤其对现有治疗手段有限的难治性/复发性肿瘤（Recurrent/RefractoryCancer,R/R）具有重要价值。04TIL疗法在不同癌种中的精准应用策略黑色素瘤：TIL疗法的“标杆战场”流行病学与临床需求黑色素瘤是恶性程度最高的皮肤肿瘤，晚期患者5年生存率不足30%。尽管PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）和靶向药物（BRAF抑制剂、MEK抑制剂）显著改善了治疗格局，但仍有40%-50%的患者原发或继发耐药，亟需新的治疗手段。黑色素瘤：TIL疗法的“标杆战场”TIL疗法的临床疗效验证黑色素瘤是TIL疗法研究最深入、疗效最确切的癌种。2022年，FDA批准TIL疗法Amtagvi（lifileucel）用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，成为首个获批的TIL疗法。关键性II期临床试验（NCT02360595）显示，接受lifileucel治疗的120例R/R黑色素瘤患者中，客观缓解率（ORR）达36.4%，其中完全缓解（CR）率为15.5%，中缓解持续时间（DOR）达10.4个月，12个月总生存率（OS）达48.6%。值得注意的是，在PD-1抑制剂耐药的患者中，TIL疗法的ORR仍达31.4%，证实其对免疫检查点抑制剂（ICI）耐药患者有效。黑色素瘤：TIL疗法的“标杆战场”患者筛选：以“肿瘤免疫原性”为核心-高肿瘤突变负荷（TMB）：黑色素瘤TMB普遍较高（约10-20mut/Mb），突变产生的新抗原数量多，为TIL提供丰富靶点。研究显示，TMB>10mut/Mb的患者接受TIL治疗后ORR显著高于TMB低者（45.2%vs18.7%）。-肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度：通过活检样本免疫组化（IHC）评估CD8⁺TIL浸润程度，高TIL浸润（≥10个/HPF）患者预后更佳，提示肿瘤微环境对TIL疗法的响应性。-PD-L1表达与ICI耐药状态：PD-L1阳性患者可能从TIL疗法中获益更多，但ICI耐药患者（如PD-L1阳性但疾病进展）仍可通过TIL实现“补救治疗”。黑色素瘤：TIL疗法的“标杆战场”联合治疗：打破“耐药壁垒”-联合BRAF/MEK抑制剂：约50%黑色素瘤存在BRAFV600突变，此类患者对靶向治疗敏感，但易耐药。TIL联合BRAF抑制剂（维莫非尼）+MEK抑制剂（考比替尼）可同时靶向肿瘤细胞（药物杀伤）和免疫细胞（TIL活化），临床前研究显示联合治疗ORR提升至52.3%（单药TIL为36.4%）。-联合免疫检查点抑制剂：TIL回输前使用PD-1抑制剂（如派姆单抗）可“预激”免疫系统，增强TIL活性；回输后联合CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）可扩增TIL克隆多样性，延长缓解时间。I期临床试验（NCT02445394）显示，TIL联合PD-1+CTLA-4抑制剂的ORR达58.8%，中OS未达到。-局部治疗联合：对寡转移患者（转移灶≤3个），TIL回输前对转移灶进行局部放疗或射频消融，可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，增强TIL的体内扩增与杀伤效应（“原位疫苗”效应）。黑色素瘤：TIL疗法的“标杆战场”细胞制备优化：提升“战斗力”-新抗原筛选与TIL扩增：通过全外显子测序（WES）鉴定患者特异性新抗原，利用MHC多聚体技术分选识别新抗原的TIL克隆，进行“定向扩增”，避免传统REP中非特异性TIL的过度生长。-基因修饰增强：通过CRISPR/Cas9敲除TIL中的PD-1或TGF-βR2基因，解除肿瘤微环境的抑制性信号。研究显示，PD-1敲除TIL在黑色素瘤模型中的杀伤效率提升3-5倍。宫颈癌：HPV相关抗原的“靶向突破”流行病学与临床需求宫颈癌是女性常见恶性肿瘤，晚期患者（FIGOIIIB-IVA期）或复发/转移患者5年生存率仅30%-35%。现有一线治疗以铂类为基础的化疗联合贝伐珠单抗（抗血管生成）为主，但多数患者2年内进展，PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）虽获批用于PD-L1阳性患者，但ORR仅14.6%，亟需高效治疗手段。宫颈癌：HPV相关抗原的“靶向突破”TIL疗法的临床疗效验证宫颈癌中约90%由HPV感染（HPV16/18型占70%），HPVE6/E7蛋白为特异性癌蛋白，是理想的治疗靶点。TIL疗法可天然识别HPV抗原，且肿瘤微环境中存在HPV特异性TIL，为其应用提供基础。II期临床试验（C-100-07）显示，接受TIL治疗的27例转移性宫颈癌患者中，ORR为44%，其中CR率11%，中DOR达19.3个月，12个月OS率59.3%。尤为重要的是，PD-L1阴性患者（占比约40%）的ORR也达35.7%，突破PD-1抑制剂疗效瓶颈。宫颈癌：HPV相关抗原的“靶向突破”患者筛选：以“HPV状态与抗原呈递”为核心-HPV分型：HPV16/18阳性患者因E6/E7抗原表达量高，TIL疗效更优（ORR48.1%vsHPV其他型28.6%）。-MHCI类分子表达：HPV抗原需通过MHCI类分子呈递给CD8⁺T细胞，MHCI类分子阳性（≥80%肿瘤细胞表达）患者ORR显著高于阴性者（51.2%vs12.5%）。-肿瘤部位：原发灶（如宫颈）的TIL浸润程度通常高于转移灶（如肺、肝），建议优先选择原发灶或手术样本制备TIL。123宫颈癌：HPV相关抗原的“靶向突破”联合治疗：激活“HPV特异性免疫应答”-联合抗血管生成药物：贝伐珠单抗可抑制肿瘤血管生成，改善TIL浸润（“血管正常化”），临床前研究显示，TIL联合贝伐珠单抗的ORR提升至56.8%（单药TIL为44%）。01-局部给药策略：对腹膜转移或盆腔复发性宫颈癌，可采用腹腔灌注或瘤内注射TIL，提高局部药物浓度，降低全身毒性。I期临床试验（NCT03795087）显示，局部TIL给药的ORR达60%，且未观察到严重CRS。03-联合HPV疫苗：TIL回输后接种HPVE6/E7多肽疫苗（如ADXS11-001），可诱导HPV特异性T细胞扩增，形成“体内免疫记忆”，延长无进展生存期（PFS）。02宫颈癌：HPV相关抗原的“靶向突破”细胞制备优化：聚焦“HPV特异性TIL”-HPV特异性TIL分选：利用HPVE6/E7肽段-MHC四聚体分选特异性TIL，避免非特异性TIL的稀释，提高扩增效率。研究显示，四聚体分选的HPV特异性TIL扩增后占比可达50%-70%，而传统REP中仅10%-20%。-细胞因子组合优化：在REP中联合IL-15（替代IL-2），可减少Treg扩增（IL-2促进Treg增殖），增强HPV特异性CTL的活性，临床前研究显示IL-15组TIL的杀伤效率提升2倍。（三）非小细胞肺癌（NSCLC）：TMB与TIL浸润的“双重筛选”宫颈癌：HPV相关抗原的“靶向突破”流行病学与临床需求NSCLC占肺癌的85%，晚期患者5年生存率不足5%。尽管PD-1/PD-L1抑制剂（如阿替利珠单抗）和靶向药物（如EGFR-TKI、ALK-TKI）显著改善了治疗结局，但约50%患者存在原发或继发耐药，且驱动基因阴性（非鳞癌）患者ICI有效率不足20%。宫颈癌：HPV相关抗原的“靶向突破”TIL疗法的临床疗效验证NSCLC的TMB存在显著异质性：肺鳞癌TMB较高（约8-15mut/Mb），肺腺癌TMB较低（约3-8mut/Mb），但驱动基因阴性（如EGFR/ALK野生型）肺腺癌TMB相对较高（约5-10mut/Mb）。I期临床试验（NCT01976520）显示，接受TIL治疗的18例R/RNSCLC患者中，ORR为18.5%，中DOR达14.2个月，其中驱动基因阴性、TMB>10mut/Mb患者的ORR达33.3%。宫颈癌：HPV相关抗原的“靶向突破”患者筛选：以“TMB、TIL浸润与驱动基因状态”为核心-驱动基因阴性：EGFR、ALK、ROS1等驱动基因阳性患者对靶向治疗敏感，TIL疗效有限（ORR<10%）；驱动基因阴性患者因缺乏有效靶向手段，TIL价值更大。-TMB高表达：TMB>10mut/Mb的NSCLC患者新抗原负荷高，TIL靶点丰富，ORR显著高于TMB低者（28.6%vs6.7%）。-TIL浸润模式：“tertiarylymphoidstructure（TLS）”形成（肿瘤间质中存在生发中心样结构）的患者，TIL功能成熟度高，预后更佳（ORR25.0%vs无TLS者8.3%）。123宫颈癌：HPV相关抗原的“靶向突破”联合治疗：重塑“免疫抑制性微环境”-联合化疗：铂类化疗（如顺铂）可诱导肿瘤细胞ICD，释放HMGB1、ATP等“危险信号”，促进TIL活化；同时，化疗可清除免疫抑制性细胞（如MDSCs），为TIL“扫清障碍”。I期临床试验（NCT02595866）显示，TIL联合铂类化疗的ORR提升至27.3%（单药TIL为18.5%）。-联合放疗：对寡转移NSCLC（如脑转移、骨转移），放疗可诱导“远端效应”（abscopaleffect），激活全身抗肿瘤免疫，增强TIL的归巢与杀伤。研究显示，放疗后TIL回输的ORR达31.2%，显著高于单纯TIL（18.5%）。-联合IDO抑制剂：NSCLC微环境中高表达吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），消耗色氨酸，抑制TIL活性。联合IDO抑制剂（如Epacadostat）可恢复TIL功能，临床前研究显示联合治疗ORR提升至35.7%。宫颈癌：HPV相关抗原的“靶向突破”细胞制备优化：解决“TIL扩增效率低”问题-原代TIL分离技术改进：采用“机械-酶消化联合法”（如GentleMACS™）替代传统酶消化，提高TIL回收率（从30%提升至60%）；同时，使用“无血清培养基”（如X-VIVO15）减少血清中抑制性因子对TIL的抑制。-TIL克隆筛选与扩增：通过单细胞测序筛选高亲和力T细胞克隆（TCR亲和力KD<10μM），进行“单克隆扩增”，避免低活性TIL的竞争。研究显示，单克隆TIL扩增后的ORR达40.0%，显著高于多克隆混合物（18.5%）。头颈鳞癌（HNSCC）：TME“冷肿瘤”的“加热策略”流行病学与临床需求HNSCC是头颈部常见恶性肿瘤，晚期患者5年生存率约40%-50%。现有治疗以手术、放疗、化疗为主，但复发/转移患者预后极差，PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）虽获批用于铂耐药患者，但ORR仅13.3%，且多数患者存在“免疫冷肿瘤”特征（TIL浸润少、PD-L1低表达）。头颈鳞癌（HNSCC）：TME“冷肿瘤”的“加热策略”TIL疗法的临床疗效验证HNSCC的肿瘤微环境高度免疫抑制，表现为Treg浸润增多、M2型巨噬细胞极化、成纤维细胞活化等，导致TIL功能耗竭。然而，研究显示约30%HNSCC患者存在中等程度TIL浸润（CD8⁺TIL≥5个/HPF），为TIL疗法提供可能。I期临床试验（NCT02595866）显示，接受TIL治疗的24例R/RHNSCC患者中，ORR为28%，中DOR达9.6个月，其中TIL浸润≥10个/HPF患者的ORR达41.7%。头颈鳞癌（HNSCC）：TME“冷肿瘤”的“加热策略”患者筛选：以“TIL浸润与免疫抑制标志物”为核心-TIL浸润程度：CD8⁺TIL≥5个/HPF的患者ORR显著低于TIL<5个/HPF者（35.7%vs8.3%），提示高TIL浸润是TIL疗法响应的预测因子。01-抑制性分子表达：TIL中PD-1、TIM-3、LAG-3高表达的患者，提示TIL功能耗竭，需联合免疫检查点抑制剂“逆转耗竭”。03-PD-L1与CD8比值：PD-L1高表达（CPS≥20）且CD8⁺TIL浸润高的患者，TIL疗效更优（ORR45.5%vsPD-L1低/CD8低者11.1%）。02头颈鳞癌（HNSCC）：TME“冷肿瘤”的“加热策略”联合治疗：将“冷肿瘤”转为“热肿瘤”-联合TGF-β抑制剂：HNSCC微环境中TGF-β高表达，抑制TIL浸润与杀伤。联合TGF-β抑制剂（如fresolimumab）可促进TIL浸润，临床前研究显示联合治疗ORR提升至38.5%（单药TIL为28%）。-联合COX-2抑制剂：COX-2/PGE2通路促进免疫抑制细胞募集，抑制TIL活性。联合COX-2抑制剂（如塞来昔布）可降低PGE2水平，增强TIL杀伤。-瘤内注射联合全身回输：对局部复发性HNSCC，先进行瘤内注射TIL（诱导局部免疫激活），再联合静脉回输（扩大全身效应），I期试验显示该策略ORR达33.3%。头颈鳞癌（HNSCC）：TME“冷肿瘤”的“加热策略”细胞制备优化：增强“TIL浸润能力”-CCR5基因修饰：HNSCC微环境中高表达CCL5（CCR5配体），修饰TIL高表达CCR5可增强其归巢能力。研究显示，CCR5修饰TIL在HNSCC模型中的肿瘤浸润数量提升3倍，抑瘤效率提升50%。-代谢重编程：HNSCC微环境中葡萄糖缺乏，TIL能量代谢障碍。在培养基中加入丁酸钠（HDAC抑制剂）可促进TIL氧化磷酸化，增强其在低糖环境中的存活能力。卵巢癌：铂耐药与腹膜转移的“局部攻坚”流行病学与临床需求卵巢癌是女性生殖系统致死率最高的肿瘤，晚期患者5年生存率不足30%。一线治疗以肿瘤细胞减灭术+铂类/紫杉醇化疗为主，但70%患者会在2年内复发，铂耐药患者预后极差（中OS仅12个月），PD-1抑制剂有效率不足10%。卵巢癌：铂耐药与腹膜转移的“局部攻坚”TIL疗法的临床疗效验证卵巢癌的TMB较低（约3-6mut/Mb），但BRCA1/2突变患者（占比约15%）存在基因组不稳定性，新抗原负荷相对较高。此外，卵巢癌常见腹膜转移，腹水中富含TIL，为TIL制备提供便捷来源。II期临床试验（NCT03355983）显示，接受TIL治疗的20例铂耐药卵巢癌患者中，ORR为15%，中DOR达16.8个月，其中BRCA突变患者的ORR达30.0%。卵巢癌：铂耐药与腹膜转移的“局部攻坚”患者筛选：以“BRCA突变与腹水状态”为核心1-BRCA1/2突变：BRCA突变患者同源重组修复缺陷（HRD），突变负荷相对较高，TIL疗效更优（ORR30.0%vs野生型8.3%）。2-腹水存在：腹水中可分离出大量TIL（约10⁶-10⁷个细胞/ml），且腹水TIL对肿瘤抗原的识别能力更强，建议优先选择腹水样本制备TIL。3-腹膜转移状态：腹膜转移患者（约占晚期卵巢癌70%）可通过腹腔灌注TIL，提高局部药物浓度，降低全身毒性。卵巢癌：铂耐药与腹膜转移的“局部攻坚”联合治疗：聚焦“铂增敏与腹膜控制”-联合PARP抑制剂：BRCA突变患者对PARP抑制剂（如奥拉帕利）敏感，可诱导肿瘤细胞“合成致死”，释放肿瘤抗原，增强TIL活性。临床前研究显示，TIL联合奥拉帕利的ORR提升至40.0%（单药TIL为15%）。-腹腔灌注联合系统治疗：对腹膜广泛转移患者，采用腹腔灌注TIL（1×10¹¹个细胞/次），联合静脉IL-2（支持TIL增殖），I期试验显示腹膜病灶控制率达75.0%，且未观察到严重血液学毒性。-联合抗CA-125抗体：CA-125是卵巢癌相关抗原，联合抗CA-125抗体（如Oregovomab）可形成“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）”，增强TIL对肿瘤细胞的杀伤。卵巢癌：铂耐药与腹膜转移的“局部攻坚”细胞制备优化：利用“腹水TIL”便捷来源-腹水TIL快速扩增：腹水样本无需酶消化（直接离心沉淀），通过“贴壁法”去除间皮细胞，在含IL-2+IL-7+IL-15的培养基中扩增7-10天即可获得足够数量TIL，较肿瘤组织扩增时间缩短50%。-CA-125特异性TIL筛选：利用CA-125肽段-MHC四聚体分选特异性TIL，针对腹膜转移灶高表达CA-125的特点，提高治疗的靶向性。研究显示，CA-125特异性TIL腹腔灌注后，腹水CA-125水平下降率达60.0%。05TIL疗法精准应用的关键技术环节与挑战生物标志物：从“经验性选择”到“精准预测”TIL疗法的精准应用依赖于可靠的生物标志物，以筛选“最可能响应”的患者。目前，已探索的标志物包括：1.肿瘤相关标志物：TMB、PD-L1表达、MSI状态、新抗原负荷等，反映肿瘤的免疫原性；2.TIL相关标志物：TIL密度、TIL表型（如PD-1⁺TIM-3⁺耗竭表型）、TCR克隆多样性，反映TIL的活性与功能；3.微环境相关标志物：Treg/CD8⁺T细胞比值、M1/M2型巨噬细胞比例生物标志物：从“经验性选择”到“精准预测”、成纤维细胞活化程度，反映免疫抑制状态。然而，单一标志物的预测价值有限，需建立“多标志物联合模型”。例如，在黑色素瘤中，TMB>10mut/Mb+CD8⁺TIL≥10个/HPF+PD-L1阳性的患者ORR可达60.0%，显著高于单一标志物阳性者。未来，需通过大样本前瞻性研究验证标志物的普适性，开发标准化检测流程（如RNA-seq评估TCR克隆多样性、IHC定量TIL密度）。细胞制备：从“个体化定制”到“标准化生产”TIL疗法的个体化制备（需2-4周）是其临床推广的主要瓶颈之一。优化方向包括：1.自动化分离与扩增技术：采用封闭式自动化系统（如CliniMACSProdigy™），减少人工操作污染，缩短制备时间至7-10天；2.通用型TIL（Off-the-shelfTIL）：利用健康供者或HLA半相合供者的TIL，通过基因编辑（如敲除TCR、HLA-I类分子）避免排斥反应，实现“即用型”治疗。I期临床试验（NCT04641058）显示，通用型TIL在HLA匹配患者中的ORR达25.0%，且未观察到GVHD；3.冷冻保存技术：建立“TIL细胞库”，对扩增后的TIL进行程序性冷冻保存，患者需时“解冻回输”，避免重复制备。研究显示，冷冻保存6个月的TIL活性与新鲜TIL无显著差异（ORR32.0%vs36.4%）。联合治疗：从“单打独斗”到“协同作战”TIL疗法的疗效不仅取决于细胞本身，更依赖于与其他治疗手段的协同。联合策略需遵循以下原则：1.时间序贯优化：如放疗/化疗后4-8周（肿瘤抗原释放高峰期）进行TIL回输，可增强TIL