【455】神经纤维瘤病诊疗指南2025版

神经纤维瘤病

诊疗指南2025版医学生文献学习——86个罕见病病种诊疗指南(2025年版)疾病属性：一组具有遗传异质性的神经皮肤综合征，为常染色体显性遗传病​核心病因：基因缺陷所致​累及系统：中枢或周围神经系统（脑、脊髓、皮肤、骨骼等），可引发多部位肿瘤​临床分型及占比：​型神经纤维瘤病（NF1）：占比约96%​型神经纤维瘤病（NF2）：占比约3%​神经鞘瘤病（SWN）：占比少于1%一、神经纤维瘤病（NF）总述​一Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）（一）概述​概念：NF1是由NF1（OMIM:613113）基因突变引起的常染色体显性遗传性肿瘤性疾病，外显率达100%。特点：患者多幼年起病，以多发咖啡牛奶斑（café-au-laitmacules，CALMs）、神经纤维瘤为特征表现，可累及皮肤、神经、骨骼等多系统，肿瘤存在恶变风险。诊疗要点：NF1的管理与治疗存在挑战，需多学科协同诊疗（二）NF1的病因与流行病学​流行病学特征​全球发病率：约1/3000​发病类型占比：家族性病例与散发病例各占半数​突变特点：新发突变率高，缺乏明确的突变热点​（二）NF1的病因与流行病学​

1.病因与发病机制​致病基因定位：NF1基因位于染色体17q11.2​01基因结构：全长约350kb，包含57个组成性外显子和3个可变剪接外显子​02编码蛋白：神经纤维蛋白（由2818个氨基酸组成的胞浆蛋白）​03蛋白分布：广泛表达于神经元、黑素细胞、施万细胞等多种细胞​04（二）NF1的病因与流行病学​病因与发病机制​正常蛋白功能：​带有中心GTP激活蛋白（GAP）结构域，可与RAS-GTP相互作用​提高GTP固有活性，促使RAS-GTP转化为RAS-GDP，降低RAS-GTP水平​负向调节RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路​参与细胞分化、增殖及凋亡的调节，发挥肿瘤抑制作用​（二）NF1的病因与流行病学​病因与发病机制​致病机制：​NF1基因变异→神经纤维蛋白表达下调甚至失活​RAS通路异常活化，下游分子（RAF、MEK、ERK、PI3K、AKT、mTOR）表达及磷酸化水平上调​患者皮损内存在自体“二次打击”突变，导致剩余等位基因激活（杂合性缺失），在神经纤维瘤的施万细胞和咖啡牛奶斑的黑素细胞中已确认双等位基因NF1激活​最终促进肿瘤的发生与发展（三）NF1的临床表现​NF1临床异质性显著，即使同一家族患者表现差异也较大；外显率随年龄增长逐渐完全，半数患者1岁时出现典型表现，8岁时基本满足诊断相关表现，几乎所有患者20余岁时均可达诊断标准。核心表现为咖啡牛奶斑（CALMs）和神经纤维瘤，同时累及多系统，具体如下：（三）NF1的临床表现​1.皮肤表现（最常见，多为首发）​◦咖啡牛奶斑（CALMs）：几乎见于所有患者，99%于1岁内出现，为首发表现；多发，散在分布于除掌跖外的周身皮肤；典型表现为浅褐色至深咖啡色圆形、卵圆形或不规则斑片，边界清楚，直径数毫米至数厘米，随儿童发育成比例增大。​◦其他常见皮肤表现：皱褶部雀斑、贫血痣、幼年黄色肉芽肿、蒙古斑周围“无色素晕”。​◦节段型NF1（镶嵌性NF1）：由神经嵴来源细胞NF1基因合子后突变体细胞与正常体细胞镶嵌所致；表现为局限于身体某一区域的CALMs、雀斑和/或神经纤维瘤，病情通常较典型NF1温和。（三）NF1的临床表现​2.核心表现：神经纤维瘤（良性施万细胞肿瘤，分3型）-皮肤神经纤维瘤（CNF）：最常见，起源于周围神经鞘，由双等位基因突变施万细胞增生而来；瘤体由施万细胞、成纤维细胞等构成，含大量细胞外基质；儿童期出现，表现为直径数毫米至数厘米的皮色橡胶状外生性软结节；数量和体积随年龄增长增加（数个至上千个），青春期、妊娠期为增长高峰，部分可伴瘙痒或疼痛。-皮下神经纤维瘤（SNF）：表现为皮下肿块，质地较坚硬，常伴疼痛；数量不等（可成百上千）；累及背根神经节的病变可能压迫脊髓，产生相应神经症状。-丛状神经纤维瘤（PNF）：20%～50%NF1患者可发生，多儿童期发病；沿神经轴索弥漫性生长，可累及头面部、眶内、四肢、胸腹盆腔、脊椎椎管内等；随年龄增长体积增大，毗邻重要脏器时产生压迫症状；体积较大者可导致严重疼痛、毁容、运动障碍；瘤体血管丰富，手术难以完整切除，甚至无法手术。（三）NF1的临床表现​3.神经系统表现​◦神经功能与发育相关：认知障碍、学习困难、注意力缺陷多动障碍、癫痫。​◦中枢神经系统肿瘤：视神经胶质瘤（OPG）、脑干胶质瘤、脊髓肿瘤。​◦恶性风险相关：恶性周围神经鞘瘤（MPNST），为罕见侵袭性肉瘤；神经纤维瘤出现生长加速、疼痛、质地变硬时需高度警惕；可通过PET或活检鉴别，对放化疗相对耐受，预后差、致死率高，是NF1患者预期寿命较健康人群减少8～21岁的主要原因。（三）NF1的临床表现​4.骨骼系统病变​◦常见：胫骨假关节、蝶骨翼发育不良、脊柱侧弯、身材矮小、巨头畸形。​◦其他：脊椎发育不良、腰椎翻转、漏斗胸等。（三）NF1的临床表现​5.其他系统高风险表现（发生率高于健康人群）​◦眼部：虹膜错构瘤（Lisch结节）、青光眼。​◦心血管：高血压、先天性心脏病、肺动脉高压。​◦血液系统：幼年型粒-单核细胞白血病（JMML）。​◦肿瘤相关：嗜铬细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃肠道间质瘤、横纹肌肉瘤等。（三）NF1的临床表现​6.基因型-表型相关性-染色体微缺失：表型更严重，多发性神经纤维瘤出现早，学习障碍、面部畸形、发育迟缓、心血管畸形、MPNST风险更高。-特定错义突变（编码Leu844、Cys845等）：严重表型发生率高，包括PNF、症状性脊髓神经纤维瘤、OPG、骨骼异常及恶性肿瘤。-第17号外显子框内缺失突变（c.2970_2972delAATp.Met992del）：表型轻微，仅表现为CALMs和雀斑，无神经纤维瘤。-1809位精氨酸密码子错义突变：表型轻微，以色素沉着为特征，无神经纤维瘤、Noonan样特征。-体细胞嵌合突变：除非合并PNF，否则并发症风险较低。-全基因缺失：患儿症状出现更早，病情更严重（四）NF1的辅助检查

1.基因检测（明确诊断、辅助诊疗与遗传咨询）-适用人群：临床诊断不明确，需进一步诊疗或遗传咨询的疑似NF1患者；需进行产前遗传咨询的人群。-首选检测方案：全外显子组测序，优先推荐先证者和/或父母行三人全外显子组测序。-送检样本选择：一般情况取外周血即可；节段型NF1需采集病变部位组织进行检测。-后续检测策略：若全外显子组测序结果阴性，可考虑全基因组测序；每两年对原始数据进行重分析，纳入新发现的NF1相关基因或新突变。-核心价值：明确分子诊断，辅助制订疾病管理方案；为产前遗传学咨询提供依据。（四）NF1的辅助检查2.影像学检查（评估骨骼病变、肿瘤情况）​◦超声检查：最常用的筛查与监测手段；可筛查主要脏器病变、评估原发瘤灶，还能监测治疗反应。​◦X线平片：主要用于评估脊柱侧弯等骨骼异常情况。​◦CT（平扫+增强）：评估原发肿瘤的位置、范围及对周围组织的侵犯程度；用于治疗后效果评估。​◦MRI（平扫+增强）：明确原发瘤灶详情及对邻近组织器官的侵犯情况；对丛状神经纤维瘤（PNF）的诊断起关键作用。​◦PET-CT：全面评估瘤灶分布及全身伴发肿瘤情况；有助于鉴别恶性周围神经鞘瘤（MPNST）伴转移与良性PNF。（四）NF1的辅助检查3.组织病理学检查（恶变鉴别金标准）​◦适用场景：怀疑神经纤维瘤恶变（如出现生长加速、疼痛、质地变硬等表现）。​◦检查方式：在原有丛状神经纤维瘤（PNF）内取多点活检。​◦核心价值：明确肿瘤是否恶变，是恶性周围神经鞘瘤（MPNST）诊断的金标准。​（四）NF1的辅助检查4.眼科检查（评估眼部受累情况）​◦关键检查项目：直接检眼镜或裂隙灯检查（观察有无虹膜错构瘤/Lisch结节，并与虹膜痣鉴别）；视力检查、对比视野检查、色觉检查；评估瞳孔、眼睑、虹膜、眼底及眼外肌运动。​（四）NF1的辅助检查5.智商测试及神经心理学评估​◦核心价值：尽早发现患者的认知缺陷；为儿童患者在学校获得学习支持提供依据。（五）诊断标准（核心依据：临床+基因，2021年修订版）​1.诊断标准演变​既往标准：1987年美国国立卫生研究院（NIH）临床诊断标准，以典型临床表现为核心。​2021年修订版（国际神经纤维瘤病诊断标准共识组）：在原标准基础上优化，可缩短诊断时间，核心修订点包括：​新增「基因学诊断」作为核心依据之一；​将「脉络膜异常」纳入眼科诊断标准；​建议「同胞或子女患病」不再纳入诊断标准。1987年NIH提出的诊断标准2021年修订的诊断标准符合下述2项或以上即可诊断:1)6个或6个以上的CALMs，青春期前直径＞5mm或青春期后＞15mmA:父母未患病者满足下述2项或以上:1)6个或6个以上的CALMs，青春期前直径＞5mm或青春期后＞15mm2)2个或2个以上任何类型的神经纤维瘤或1个PNF2)2个或2个以上任何类型的神经纤维瘤或1个PNF3)腋窝或腹股沟区雀斑3)腋窝或腹股沟区雀斑4)OPG4)OPG5)2个及以上虹膜错构瘤(Lisch结节)5)裂隙灯检查到2个或以上Lisch结节，或光学相干层析成像或近红外影像检查到2个或以上脉络膜异常6)特征性骨病变，包括蝶骨翼发育不良或长骨皮质变薄伴或不伴假关节6)特征性骨病变，如蝶骨翼发育不良、胫骨前外侧弯曲或长骨假关节7)一个一级亲属（父母、同胞或后代）罹患此病7)正常组织（如白细胞）中具有等位基因变体分数达50%的致病杂合子NF1变体B:父母患病者满足上述1项或以上（五）诊断标准（核心依据：临床+基因，2021年修订版）（五）鉴别诊断1.以多发CALMs为主要表现的鉴别疾病鉴别疾病致病机制核心特征（与NF1的关键差异）Legius综合征15号染色体SPRED1双等位基因失活，Ras-MAPK通路上调有典型CALMs、轻度雀斑、类似NF1的认知障碍；无神经纤维瘤、无视神经胶质瘤（OPG）McCune-Albright综合征GNAS基因体细胞突变（cAMP调节蛋白Gsα突变）CALMs呈锯齿状；伴多发性骨纤维性发育不良、内分泌亢进（性早熟）；无神经纤维瘤Noonan综合征Ras信号通路相关基因配体突变（半数为PTPN11基因突变）仅少量典型CALMs；伴肺动脉狭窄、身材矮小、特征性面部表现（眼距宽、眼睑下垂）、颈蹼；无神经纤维瘤结构性错配修复缺陷综合征MLH1、MSH2、MSH6、PMS2之一双等位基因缺失突变可见典型/非典型CALMs；为儿童肿瘤易感综合征，恶性风险高（血液系统癌症、恶性胶质瘤）；无神经纤维瘤（五）鉴别诊断2.其他需鉴别疾病鉴别疾病鉴别场景核心差异点先天性黑素细胞痣色素沉着过度伴毛发增多的PNF需与之鉴别无PNF的弥漫性神经轴索生长特点，病理检查可见黑素细胞聚集，无施万细胞增生Ⅱ型神经纤维瘤病（NF2）均为神经纤维瘤病亚型，需明确区分NF2偶见CALMs，但无Lisch结节；核心特征为双侧前庭神经鞘瘤、脑膜瘤、室管膜瘤，无皮肤神经纤维瘤、OPG（五）鉴别诊断3.鉴别辅助手段​基因检测：检测NF1、SPRED1、GNAS、PTPN11等特异性致病基因，是疑难病例鉴别诊断的金标准；​病理检查：对疑似恶变或鉴别肿瘤类型的病灶行活检，明确组织学特征；​影像学检查：MRI（评估神经纤维瘤、OPG等病变）、PET-CT（鉴别肿瘤良恶性）；​眼科检查：裂隙灯观察Lisch结节、脉络膜异常，区分NF1与NF2。2341（六）治疗（核心原则：多学科联合治疗，个体化对症干预）​NF1治疗需多学科协同，涉及皮肤科、整形外科、肿瘤科、神经外科、放射科、眼科、骨科、神经内科、心内科、儿科、内分泌科、遗传学等科室，根据病变类型、症状严重程度及患者意愿制定个体化方案。​（六）治疗（核心原则：多学科联合治疗，个体化对症干预）​皮肤表现相关治疗​咖啡牛奶斑（CALMs）：一般无需治疗；若严重影响美观，可尝试激光对症治疗，如调Q激光、强脉冲光、点阵激光、皮秒、超皮秒。​（六）治疗（核心原则：多学科联合治疗，个体化对症干预）​肿瘤亚型治疗方案注意事项皮肤神经纤维瘤（CNF）1.手术治疗：针对较大或影响躯体功能的瘤体，以手术为主；2.微创治疗：瘤体数量多、严重影响外观者，可采用CO₂激光消融、电干燥术、激光光凝术、射频消融术；3.药物治疗：靶向Ras-MEK通路（司美替尼）、Ras-mTOR通路、受体酪氨酸激酶等治疗尚在研究中，Ras-MEK通路抑制剂外用制剂研发中。术后可能出现局部感染、瘢痕、复发。皮下神经纤维瘤（SNF）+丛状神经纤维瘤（PNF）1.手术治疗：有明显症状、恶变风险高、生长迅速或体积过大（直径＞6cm）者，完善评估后限期手术；根据肿瘤特征等选择全切除/近全切除（≥90%）、次全切除（50%~90%）或部分切除（＜50%）；2.靶向治疗：有症状、无法完全手术切除的PNF患者，可应用MEK抑制剂司美替尼（美国FDA及我国均获批，为PNF唯一临床治疗药物）；3.其他：基因治疗、免疫疗法处于研究阶段。1.PNF需长期规律随访，分级管理并监测肿瘤变化；2.司美替尼70%用药者可出现部分缓解（肿瘤缩小≥20%，持续≥4周），80%疗效持续≥1年；常见皮疹、甲沟炎等不良反应，可耐受，对症处理即可。恶性周围神经鞘瘤（MPNST）1.全身评估后，无远处转移者尽早手术；2.远处转移者：选择放疗、化疗、靶向治疗。需重视早期识别，避免延误治疗。2.神经纤维瘤相关治疗（按亚型分类）（六）治疗（核心原则：多学科联合治疗，个体化对症干预）​3.并发恶性肿瘤治疗-核心原则：早期识别、监测，按肿瘤类型制定个体化方案；-幼年型粒-单核细胞白血病（JMML）：患儿尽快接受异基因造血干细胞移植（否则中位生存期仅10~12个月）；-横纹肌肉瘤：多学科联合治疗（手术+化疗+局部放疗），70%局限性患儿可治愈；-乳腺癌：根据病理类型、分期、激素敏感性等，选择手术、化疗、放疗、激素治疗、靶向治疗、免疫疗法。（六）治疗（核心原则：多学科联合治疗，个体化对症干预）​4.视神经胶质瘤（OPG）治疗​•核心目标：保护视力；​•一线治疗：化疗（部分患者未干预或一线化疗后可出现肿瘤消退）；​•手术治疗：适用于严重突眼影响外观、眶内段肿瘤巨大致无光感、继发暴露性角膜溃疡者；​•放疗：有效但不良反应严重，不作为首选；靶向治疗处于研究阶段。​（六）治疗（核心原则：多学科联合治疗，个体化对症干预）​5.椎管内肿瘤治疗​•治疗原则：同非NF1相关椎管内肿瘤；​•保守观察：无相关症状、病情进展缓慢者，可严密随访（六）治疗（核心原则：多学科联合治疗，个体化对症干预）眼部病变类型治疗方案角膜神经纤维瘤手术切除、角膜移植角膜神经粗大按需给予人工泪液青光眼1.首选药物降眼压；2.病情进展者：引流阀植入术、小梁切除术、房角切开术等手术脉络膜NF1改变无须治疗6.眼部病变治疗7.骨骼异常治疗​◦外科手术：对症缓解畸形和疼痛；颅骨发育异常合并邻近占位性病变者个体化评估是否切除；颅骨异常致脑膜膨出者建议早期干预；胸壁异常无症状者可仅因美观需求手术；​◦脊柱侧弯：Cobb角10°~25°行运动疗法；25°~40°用支具+运动疗法；＞40°需融合/非融合技术，甚至截骨手术；​◦骨质疏松：补充钙片、维生素D+适度运动；​◦骨折：复位固定，重视预防再发（再发风险高）（六）治疗（核心原则：多学科联合治疗，个体化对症干预）8.神经系统受累治疗​•脑血管畸形、癫痫、头痛：治疗原则与非NF1人群一致。​（六）治疗（核心原则：多学科联合治疗，个体化对症干预）9.心理、认知、生长发育异常治疗​•功能障碍：儿童言语/运动功能障碍（平衡、步态异常）者，提供言语治疗、功能训练、理疗；​•心理/精神问题：转诊儿童心理/精神专科，制定心理治疗、药物治疗、物理治疗等方案；​•生长激素缺乏症：知情同意后，综合评估获益与风险，可试用重组人生长激素注射；治疗中密切监测不良反应（尤其肿瘤发生风险）。（六）治疗（核心原则：多学科联合治疗，个体化对症干预）NF1多学科诊疗流程二Ⅱ型神经纤维瘤病（NF2）（一）概述​疾病占比：约占神经纤维瘤病（NF）患者总数的3%，发病率远低于NF1。​遗传方式：常染色体显性单基因遗传病。​致病基因：NF2抑癌基因（OMIM:607379），定位于染色体22q12。​发病率：约为1/25000～1/33000。​核心特征：表型异质性广泛，病变累及神经系统、眼部、皮肤；双侧前庭神经鞘瘤为特征性表现，见于95%的NF2患者。（二）病因与流行病学​致病机制：由NF2基因突变引起，超过半数患者为新发突变，其余为嵌合突变；符合Knudson肿瘤二次打击学说——生殖细胞携带1个突变基因（遗传自父母或新发），体细胞发生第二次突变导致双等位基因失活，异常或缺失梅林蛋白的细胞在靶器官形成肿瘤。​基因结构：NF2抑癌基因含17个外显子。​编码蛋白：分子量69kD的梅林蛋白，主要存在于神经系统组织。​蛋白功能：维持细胞膜稳定，参与多种细胞信号通路，调节细胞生长途径；磷酸化是其构象和肿瘤抑制活性调节的关键。​（三）临床表现发病年龄：早期症状多出现于青年时期（20～30岁）；儿童患者约30%出现听力损害，更常见视力障碍等表现。​典型症状（前庭神经鞘瘤相关）：​早期多为单侧听力损害，伴耳鸣、头晕、听力失衡，后多发展为双侧；​严重者可导致耳聋、面神经功能减弱。​其他系统表现：​神经系统：神经鞘瘤、脑膜瘤、胶质瘤、室管膜瘤、星形细胞瘤、周围神经病变；​眼部：白内障、视网膜前膜病、视网膜错构瘤；​皮肤：皮肤肿瘤（最常见为神经鞘瘤，儿童患者以斑块样病变多见）；​（三）临床表现儿童特殊表现：视力障碍、单神经病（面瘫、足下垂）、症状性脊髓肿瘤或非前庭颅内肿瘤。​预后情况：确诊后存活期约15年，平均死亡年龄36～39岁，10年存活率为67%；家系内成员表型和自然史相似，家系间存在差异。​临床分型：​Gardner型（轻型）：症状较轻，发病晚；双侧前庭神经鞘瘤多在成年时出现（平均年龄22～27岁），通常为唯一特征。​Wishart型（重型）：症状重，疾病进展快；除前庭神经鞘瘤外，伴多发且进展迅速的中枢神经系统肿瘤（可能先于前庭神经鞘瘤出现）；皮肤和眼睛受累更明显。先天性NF2：出生前几天至几个月即可发现双侧前庭神经鞘瘤；可长期稳定无症状，后期可能突然进展；可伴发面部、手、脚等非典型部位肿块及脑膜瘤、室管膜瘤等其他中枢神经系统肿瘤。诊断条件诊断内容诊断条件A双侧听神经瘤诊断条件B不同部位的2个NF2相关肿瘤（神经鞘瘤、脑脊膜瘤、室管膜瘤）中检测到同一NF2基因突变。诊断条件C满足以下2个主要标准，或1个主要标准+2个次要标准主要标准：单侧听神经瘤；NF2患者的一级亲属；≥2个脑脊膜瘤；血液或正常组织中检测到NF2突变。次要标准：a室管膜瘤、神经鞘瘤。（同类病变可累积计数）次要标准：b青少年囊下或皮质性白内障、视网膜错构瘤、40岁以下视网膜前膜、脑脊膜瘤。（同类病变不可累积计数）NF2诊断标准（四）辅助检查影像学检查​首选检查：增强MRI检查；怀疑全身多部位病变时可行全身MRI检查​优势：可发现直径小到1～2mm的脑神经根和脊神经根肿瘤​不同病变的MRI表现：​​前庭神经鞘瘤：实质性结节性肿块，边界清楚，明显强化；T1WI呈等信号或低信号，T2WI呈不均匀高信号；增强扫描病变实质部明显不均匀强化，囊变、坏死区无强化；通常无钙化​其他脑神经鞘瘤：可见来源于其他脑神经，最常见于三叉神经​脑膜瘤：常多发，颅内任何部位均可发生；表现为脊髓、脑或视神经周围脑膜上的明显均匀强化区域，可见脑膜尾征；生长速度比前庭神经鞘瘤更快​脊柱病变：全脊柱MRI在90%的NF2患者中可检测到脊椎肿瘤，但仅30%的患者有临床症状​补充检查：CT检查，可提供颅底（尤其是岩骨）的解剖信息，利于术前评估（四）辅助检查2.眼科检查​目的：识别特征性病变​常见检查病变：晶状体浑浊、视网膜错构瘤、视网膜前膜病​（四）辅助检查3.听力学检查​主要检查项目：纯音测听、言语识别、脑干听觉诱发电位​各检查特点：​纯音测听：10～72岁NF2患者中，90%存在纯音听阈异常​言语识别：衡量功能性听力的标准​脑干听觉诱发电位：更敏感的客观听觉功能指标；有耳部症状的前庭神经鞘瘤患者均异常，常表现为潜伏期延长（四）辅助检查4.组织病理学检查​•适用场景：诊断不明确时​•检查方式：皮肤病变的活组织检查或其他病理学相关检查​•作用：可能为诊断提供帮助​（四）辅助检查5.基因检测​定位：非诊断必要条件​核心价值：NF2基因突变种类可能影响疾病严重程度，基因型与表型存在相关性​基因型-表型相关性：​◦病情严重程度：无义突变或移码突变患者比错义突变或大片段缺失患者病情更严重​◦死亡风险：错义突变患者比无义突变或移码突变患者死亡风险更低（四）辅助检查5.基因检测​定位：非诊断必要条件​核心价值：NF2基因突变种类可能影响疾病严重程度，基因型与表型存在相关性​基因型-表型相关性：​◦病情严重程度：无义突变或移码突变患者比错义突变或大片段缺失患者病情更严重​◦死亡风险：错义突变患者比无义突变或移码突变患者死亡风险更低（五）诊断既往NF2的诊断一直沿用1987年制定的NIH标准和2005年提出的Manchester诊断标准。2019年美国神经纤维瘤病会议修订了NF2诊断标准：满足A、B、C诊断条件任意一项即可诊断诊断条件

诊断内容诊断条件A双侧听神经瘤诊断条件B不同部位的2个NF2相关肿瘤（神经鞘瘤、脑脊膜瘤、室管膜瘤）中检测到同一NF2基因突变。诊断条件C满足以下2个主要标准，或1个主要标准+2个次要标准主要标准：单侧听神经瘤；NF2患者的一级亲属；≥2个脑脊膜瘤；血液或正常组织中检测到NF2突变。次要标准a：

室管膜瘤、神经鞘瘤。（同类病变可累积计数）次要标准b：

青少年囊下或皮质性白内障、视网膜错构瘤、40岁以下视网膜前膜、脑脊膜瘤。（同类病变不可累积计数）（六）鉴别诊断-与多发性脑膜瘤鉴别：多发性脑膜瘤易与NF2混淆，但不会出现神经鞘瘤的相关表现-儿童NF2与神经鞘瘤鉴别：部分儿童NF2患者初始表现不典型，需与神经鞘瘤鉴别-与罕见部位神经纤维瘤鉴别：一些罕见部位的神经纤维瘤易被误诊为NF2，需术后病理明确诊断（七）治疗​疾病特点：NF2病情复杂，目前尚无有效治疗方法，且疾病可持续进展，肿瘤手术切除后易复发​治疗原则：需多学科协作，充分评估患者整体状态、肿瘤负荷、治疗风险及获益后，制订个体化治疗方案​具体治疗方式：手术治疗：当患者出现脑干压迫、听力下降和/或面神经功能障碍时，需积极手术治疗；手术风险包括耳聋、面神经功能丧失、感染和头痛等​立体定向放射治疗：可作为手术的有效补充，不提倡用于治疗多发或巨大肿瘤​其他治疗：严重听力障碍患者采用耳蜗植入可能获益；生物靶向治疗具体方案仍在研究中​（八）并发症监测​未经治疗的肿瘤患者：建议每年1次MRI随访，为期5年；5年后可延长随访间隔​较大肿瘤患者：建议将随访间隔缩小至6个月，密切观察肿瘤大小；5年后肿瘤再增长概率下降，仍需以较大间隔进行影像学随访​保守治疗、放射治疗和不完全切除患者：每年进行1次MRI和听力测试随访，持续5年；肿瘤大小稳定时，随访间隔可增加一倍​肉眼肿瘤全切除患者：术后、术后2年、5年、10年分别进行MRI复查随访​已知存在NF2突变的个体：每年1次听力评估（含纯音测听、言语识别、脑干听觉诱发电位）、1次眼科评估、1次皮肤检查​10～12岁开始监测，20岁以下者行全脑全脊髓MRI，每2年1次；20岁以后每3～5年1​若发现肿瘤，检查频率改为每年1次三神经鞘瘤病（一）概述疾病定位：最罕见的神经纤维瘤病（NF）类型，常染色体不完全外显性遗传病肿瘤本质：起源于神经鞘膜施万细胞的良性肿瘤，又称施万细胞瘤发病特点：可发生于任何年龄，无明显性别差异核心特征：全身多发性神经鞘瘤，不伴双侧前庭神经鞘瘤/皮内神经鞘瘤，椎管内发病居多典型症状：伴慢性疼痛、麻木、刺痛、虚弱肿瘤特性：生长缓慢，边界清楚，常伴囊性变/退行性变，恶变可能性极低（二）病因和流行病学1.流行病学发病率：1/40000～1/1700000诊断中位年龄：约40岁（二）病因和流行病学2.病因与基因突变

核心突变基因40%～50%家族性、10%散发性患者：存在SMARCB1（OMIM:601607）基因突变，同时伴NF2体系突变及失活（仅肿瘤局部存在，不遗传）散发病例：NF2突变比例高于SMARCB1部分患者：仅SMARCB1种系突变，无NF2体系突变无SMARCB1/NF2突变者：检出LZTR1（OMIM:300574）突变部分家族性、大多数散发性病例：无明确致病突变（二）病因和流行病学2.病因与基因突变突变类型差异家族性患者：多携带非截短突变（错义/剪接位点突变）散发性患者：更易携带截短突变（移码/无义突变）致病机制："四次打击—三个步骤"模式✅

第1次打击：SMARCB1种系突变✅

第2、3次打击：22号染色体部分丢失（含第2个SMARCB1等位基因+1个NF2等位基因）✅

第4次打击：另1个野生型NF2等位基因突变信号通路影响：突变基因调控Rac/PAK/JNK、Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/Akt/mTORC、HDAC、Hippo/YAP、Wnt/β-catenin等通路，促进肿瘤形成（三）临床表现症状