22版乙肝治疗指南

22版乙肝治疗指南慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起的慢性肝脏炎症性疾病，全球约2.96亿人感染HBV，我国约有7000万慢性HBV感染者。2022年更新的乙型肝炎治疗指南基于近年来循证医学证据及临床实践进展，进一步优化了治疗策略，核心目标是通过长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓或减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）等并发症的发生，最终改善患者生存质量并延长生存期。以下从患者评估、抗病毒治疗适应症、药物选择、特殊人群管理及监测随访等方面展开详细阐述。一、患者基线评估与动态监测准确的基线评估是制定个体化治疗方案的基础，需全面涵盖病毒学、生化学、血清学及肝脏组织学/影像学指标。病毒学评估以HBVDNA定量检测为核心，采用高灵敏度检测方法（最低检测限≤20IU/mL），可更精准判断病毒复制水平。血清学标志物包括HBsAg（乙肝表面抗原）、HBeAg（乙肝e抗原）及其抗体（抗-HBe）、抗-HBc（乙肝核心抗体），其中HBsAg定量检测（尤其是治疗过程中动态监测）对评估临床治愈潜力具有重要参考价值。生化学指标重点关注丙氨酸氨基转移酶（ALT），2022版指南采纳更严格的ALT正常上限（ULN）标准：男性30U/L、女性19U/L（基于亚洲人群大样本研究数据），以此更敏感识别肝脏炎症活动。天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素、白蛋白、国际标准化比值（INR）等指标可辅助评估肝脏合成功能及炎症程度。肝脏影像学检查首选腹部超声，可初步筛查肝硬化、脾大及占位性病变；瞬时弹性成像（FibroScan）通过检测肝脏硬度值（LSM）评估肝纤维化程度（LSM≥12.4kPa提示肝硬化），结合血清学纤维化指标（如FIB-4、APRI）可提高诊断准确性。对影像学或血清学提示肝纤维化/肝硬化但结果不明确者，建议行肝组织活检（METAVIR评分≥F2提示显著肝纤维化，需积极治疗）。动态监测贯穿治疗全程。初始治疗3个月内每4-8周检测HBVDNA、ALT，以评估病毒学应答；治疗6个月后若HBVDNA持续检测不到，可每3-6个月复查；HBsAg定量建议每6-12个月检测1次，尤其对有临床治愈目标的患者。肝硬化患者需每6个月联合超声和甲胎蛋白（AFP）筛查HCC，必要时行增强CT或MRI。二、抗病毒治疗适应症的精准界定抗病毒治疗的启动需综合病毒载量、肝脏炎症活动及纤维化程度，2022版指南强调“主动治疗”理念，降低部分人群的治疗阈值。对于HBeAg阳性患者（HBsAg阳性、HBeAg阳性、抗-HBe阴性），若HBVDNA≥20000IU/mL且ALT>ULN（男性>30U/L，女性>19U/L），无论肝纤维化程度均需治疗；若ALT持续正常（≤ULN），但肝纤维化≥F2（通过肝活检或FibroScan/LSM≥9.0kPa），亦应启动治疗。HBeAg阴性患者（HBeAg阴性、抗-HBe阳性），HBVDNA≥2000IU/mL且ALT>ULN，或肝纤维化≥F2，需立即治疗；若HBVDNA持续阳性（即使<2000IU/mL）但ALT反复异常或肝纤维化≥F2，同样建议治疗。肝硬化患者（无论代偿期或失代偿期），只要HBsAg阳性且HBVDNA可检测到（无论ALT水平），均应立即开始抗病毒治疗，以阻止疾病进展。HCC患者合并HBV感染时，无论HBVDNA和ALT水平，需长期抗病毒治疗，降低肿瘤复发风险。特殊人群如接受免疫抑制治疗（包括化疗、生物制剂、激素等）或器官移植的患者，即使HBsAg阴性但抗-HBc阳性（隐匿性HBV感染），需在治疗前筛查HBVDNA，若阳性或存在高风险（如使用抗CD20单抗），应预防性抗病毒治疗，避免HBV再激活。三、一线抗病毒药物的优选与调整目前推荐的一线抗病毒药物包括核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素（Peg-IFN），其中NAs因口服方便、耐受性好，为大多数患者的首选；Peg-IFN因有限疗程及潜在临床治愈可能，更适用于有意愿追求HBsAg清除、无干扰素禁忌证的患者。1.核苷（酸）类似物（NAs）恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）及艾米替诺福韦（TMF）为一线NAs。ETV对初治患者抗病毒效力强（治疗48周HBVDNA转阴率>90%），耐药屏障高（5年耐药率<1%），但对拉米夫定耐药患者效果差（需联合其他药物）。TDF抗病毒效力与ETV相当，耐药率极低（5年耐药率0），但长期使用可能影响肾功能（血肌酐升高）及骨密度（骨矿物质密度下降）。TAF是TDF的前体药物，以更低剂量（25mgvsTDF300mg）即可达到相似抗病毒效果，肾脏及骨骼安全性更优，尤其适用于合并慢性肾病（CKD）、骨质疏松或老年患者。TMF为国产新型替诺福韦前体药物，Ⅲ期临床研究显示其抗病毒效力与TAF相当，血浆替诺福韦浓度更低，长期安全性数据正在积累中。2.聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）Peg-IFN通过免疫调节作用抑制病毒，疗程固定（通常48周，部分患者可延长至72周），优势在于可诱导HBeAg血清学转换（HBeAg转阴并出现抗-HBe）及HBsAg清除（临床治愈）。HBeAg阳性患者治疗48周HBeAg血清学转换率约30%，HBsAg清除率约3%-7%；HBeAg阴性患者HBsAg清除率约5%-10%。适用人群包括年龄<40岁、基线HBVDNA<2×10^7IU/mL、HBsAg<1500IU/mL、ALT中度升高（2-5×ULN）的患者。禁忌证包括妊娠、失代偿期肝硬化、自身免疫性疾病、严重精神疾病及未控制的甲状腺疾病等。3.药物调整与联合治疗治疗过程中若出现病毒学突破（HBVDNA较最低值上升>1logIU/mL），需排除依从性差后，考虑耐药可能。ETV耐药主要与rtM204V/I+rtL180M突变相关，TDF/TAF耐药罕见（仅报道rtA194T等少数突变）。确认耐药后，需换用或加用无交叉耐药的药物（如ETV耐药者换用TAF，TDF耐药者换用ETV+TAF）。对于部分应答患者（治疗24周HBVDNA下降但未转阴），可考虑优化治疗（如换用更强效药物或联合Peg-IFN）。近年来研究提示，NAs联合Peg-IFN可提高HBeAg血清学转换率及HBsAg清除率，尤其对基线HBsAg<1500IU/mL的HBeAg阳性患者，可在NAs抑制病毒后加用Peg-IFN（序贯或联合），疗程12-24周。四、特殊人群的个体化管理1.儿童患者12岁及以上青少年（体重≥35kg）可选用ETV（0.5mg/d）、TDF（300mg/d）或TAF（25mg/d）；12岁以下儿童需根据体质量调整剂量（如ETV0.015mg/kg/d，最大0.5mg/d），目前仅ETV和TDF被批准用于2岁及以上儿童（需专家评估）。Peg-IFN可用于1岁及以上儿童（剂量104μg/m²体表面积，最大180μg/周），但需密切监测生长发育及精神状态。2.妊娠女性育龄期女性应在妊娠前评估HBV感染状态。HBVDNA≥2×10^5IU/mL的孕妇，建议于妊娠24-28周启动TAF或TDF抗病毒治疗，以降低母婴传播风险；分娩后可继续治疗（若为CHB患者）或停药（仅为阻断传播者需监测ALT及HBVDNA）。新生儿需在出生后12小时内接种乙肝疫苗（首剂）及乙肝免疫球蛋白（HBIG，100IU），完成3剂疫苗接种后1-2个月检测HBsAg和抗-HBs，若HBsAg阳性提示阻断失败，需进一步评估。3.肝硬化患者代偿期肝硬化患者需终身接受NAs治疗（优先TAF/TDF，因ETV在失代偿期肝硬化中需调整剂量），每3-6个月检测HBVDNA、肝功能及AFP，每6个月行腹部超声筛查HCC。失代偿期肝硬化患者需立即启动抗病毒治疗（首选TAF/TDF），监测肝功能Child-Pugh评分及并发症（如腹水、肝性脑病），必要时评估肝移植指征。4.合并其他疾病患者合并HIV感染时，需选择同时覆盖HIV和HBV的抗病毒方案（如TDF/FTC/EFV），避免单用拉米夫定或恩曲他滨（易导致HBV耐药）。合并丙型肝炎病毒（HCV）感染时，优先治疗HCV（直接抗病毒药物，DAA），但需监测HBV再激活（尤其抗-HBc阳性者），必要时加用NA。合并CKD（eGFR<60mL/min/1.73m²）患者首选TAF（无需调整剂量），避免TDF；若需使用TDF，需每3个月监测血肌酐及尿β2微球蛋白。合并糖尿病或骨质疏松患者，TAF因骨肾安全性更优，为优选药物。五、治疗终点与随访管理治疗终点分为三级：理想终点为HBsAg清除（伴或不伴抗-HBs血清学转换），停药后复发风险低；满意终点为HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换且HBVDNA持续检测不到；基本终点为HBVDNA持续检测不到（无论HBeAg状态）。对于非肝硬化患者，若达到HBeAg血清学转换且HBVDNA持续检测不到，可考虑停药，但需密切随访（停药后前3个月每4周检测HBVDNA、ALT，之后每3个月1次，至少12个月）。肝硬化患者需终身治疗，不可随意停药。Peg-IFN治疗患者若疗程结束时HBsAg未清除但HBVDNA检测不到，建议继续NAs巩固治疗。随访过程中，若出现ALT升高（>2×ULN）伴HB