临床试验中的混杂因素控制策略

临床试验中的混杂因素控制策略演讲人临床试验中的混杂因素控制策略01混杂因素的系统控制策略：贯穿临床试验全生命周期02混杂因素的理论基础：定义、特征与来源03混杂因素控制的实践挑战与应对策略04目录01临床试验中的混杂因素控制策略临床试验中的混杂因素控制策略1.引言：混杂因素——临床试验结果真实性的“隐形杀手”在十余年临床试验设计与实施的工作中，我始终认为，临床试验的核心价值在于通过科学的方法验证干预措施的真实效应，而这一目标的实现，离不开对“混杂因素”的精准识别与有效控制。混杂因素（ConfoundingFactor）是指与研究暴露（干预措施）和结局均相关，且不是暴露与结局中间变量的变量，它会歪曲二者间的真实关联，导致高估或低估干预效果。例如，在一项评估降压药疗效的试验中，若干预组患者更年轻、基础血压更低，而对照组患者更年长、合并更多心血管危险因素，年龄和基线血压就可能成为混杂因素——即使药物本身无效，对照组可能因患者基础状况更差而表现出更高的不良事件率，最终错误得出“药物有效”的结论。临床试验中的混杂因素控制策略这种因混杂因素导致的偏倚（ConfoundingBias），在临床试验中并非罕见。据《柳叶刀》2021年的一项系统综述显示，约23%的随机对照试验（RCT）在主要结局分析中未充分报告混杂因素控制措施，其中15%的研究因混杂偏倚导致结论被推翻。这提醒我们：混杂因素的控制不是可有可无的“附加项”，而是决定试验内部效度（InternalValidity）的基石。本文将从理论与实践结合的视角，系统梳理临床试验中混杂因素的识别方法、控制策略及全流程管理逻辑，为行业同仁提供一套可落地、可验证的操作框架。02混杂因素的理论基础：定义、特征与来源1混杂因素的核心定义与三大特征要有效控制混杂因素，首先需明确其“身份”。流行病学中，混杂因素需同时满足三个条件：1.与暴露相关：即该因素在不同暴露组（如干预组与对照组）的分布不均衡。例如，在药物试验中，若研究者将病情较轻的患者更多分配至干预组，病情严重者分配至对照组，则“病情严重程度”与暴露（药物使用）相关。2.与结局独立相关：该因素本身会影响研究结局，且不是暴露与结局的中间路径。例如，在评估吸烟与肺癌风险的观察性研究中，“年龄”与吸烟相关（老年人吸烟史更长），且年龄本身是肺癌的危险因素，故年龄是混杂因素；但“咳嗽”不是混杂因素，因为它是吸烟导致肺癌的中间症状，而非独立危险因素。1混杂因素的核心定义与三大特征3.非暴露与结局的中间变量：混杂因素需位于暴露之前，或与暴露无直接因果路径。例如，在“运动与心血管健康”的研究中，“运动习惯”与“血脂水平”相关，血脂又影响心血管结局，但血脂是运动改善心血管的中间变量，故不是混杂因素。值得注意的是，混杂因素的本质是“系统性误差”——它并非随机误差，而是因研究设计或实施缺陷引入的、有方向性的偏差。这种偏差一旦产生，仅通过增大样本量无法消除，必须通过主动控制策略予以纠正。2混杂因素的常见来源与分类根据临床试验的阶段与类型，混杂因素可分为三大来源，每一类对应不同的控制重点：2混杂因素的常见来源与分类2.1受试者基线特征差异（个体层面混杂）这是最常见的一类混杂，源于受试者自身的人口学特征、临床状况、生活方式等。例如：-人口学特征：年龄、性别、种族、体重指数（BMI）等。在一项评估糖尿病药物疗效的试验中，若干预组患者平均年龄较对照组年轻10岁，而年龄本身是糖尿病进展的影响因素，则年龄会混杂药物效果。-临床状况：疾病分期、合并症、基线实验室指标（如血糖、血压）、既往治疗史等。例如，肿瘤试验中，若干预组更多患者为早期肿瘤（分期Ⅰ/Ⅱ期），对照组更多为晚期（分期Ⅲ/Ⅳ期），则肿瘤分期会严重混杂疗效评估。-生活方式：吸烟、饮酒、运动依从性、饮食习惯等。在心血管药物试验中，若干预组患者戒烟率显著高于对照组，而吸烟是心肌再梗死的危险因素，则戒烟行为会混杂药物效果。2混杂因素的常见来源与分类2.2研究设计与实施缺陷（方法学层面混杂）这类混杂源于研究过程中的“人为偏差”，而非受试者自身特征：-随机化失败：若随机序列生成不trulyrandom（如采用交替分配、基于生日等可预测方法），或分配隐藏不充分（研究者提前知晓分组情况），可能导致干预组与对照组基线特征不均衡。例如，在一项开放标签试验中，若研究者因“希望干预组效果更好”而将病情较轻的患者分配至干预组，即引入选择偏倚（SelectionBias）。-盲法破除：若双盲设计被破坏（如因药物剂型差异导致受试者/研究者猜测分组），则后续结局评估（如主观指标“生活质量评分”）可能受研究者预期影响，引入测量偏倚（MeasurementBias）。例如，在评估抗抑郁药疗效时，若研究者知晓分组后，对对照组患者的情绪评分更严格，会高估药物效果。2混杂因素的常见来源与分类2.2研究设计与实施缺陷（方法学层面混杂）-失访与脱落偏倚：若受试者因干预相关不良反应（如药物副作用）而脱落，且脱落原因与结局相关，则可能导致结果失真。例如，在一项抗生素试验中，若因药物胃肠道反应导致更多对照组患者脱落（对照组实际未完成足疗程），而脱落患者本身感染更严重，会错误得出“抗生素无效”的结论。2混杂因素的常见来源与分类2.3外部环境与时间因素（宏观层面混杂）此类混杂与试验开展的外部环境或时间进程相关，常被忽视但影响显著：-中心效应：在多中心试验中，不同中心的患者特征（如地域差异、诊疗习惯）、研究者经验、设备精度等可能存在差异。例如，在亚洲与欧洲同时开展的心血管试验中，若亚洲中心更多纳入低危患者，欧洲中心更多纳入高危患者，而中心未作为分层因素，会混杂地域对疗效的影响。-时间趋势：若试验周期较长（如慢性病试验长达5年），期间伴随医疗技术的进步（如新的诊断标准、合并治疗方案改变），或季节因素（如呼吸道疾病试验在冬季与夏季的差异），可能引入时间混杂。例如，一项评估流感疫苗的试验若在冬季开展，因冬季流感病毒毒力较强，可能低估疫苗保护率。03混杂因素的系统控制策略：贯穿临床试验全生命周期混杂因素的系统控制策略：贯穿临床试验全生命周期混杂因素的控制需遵循“前瞻性设计为主，回顾性分析为辅”的核心原则——即在试验开始前通过严谨设计预防混杂，在实施过程中动态监测混杂，在数据分析阶段通过统计方法校正残余混杂。以下是按临床试验阶段划分的系统性控制策略：1设计阶段：前瞻性预防——从“源头”杜绝混杂设计阶段是控制混杂因素的“黄金窗口”，此时干预尚未开始，可通过科学方法主动平衡组间差异。核心策略包括随机化、匹配、限制与分层分析。1设计阶段：前瞻性预防——从“源头”杜绝混杂1.1随机化：最根本的混杂控制手段随机化（Randomization）通过“机会均等”的原则，将已知和未知的混杂因素在干预组与对照组间均衡分布，是随机对照试验（RCT）的“灵魂”。其核心机制在于：当样本量足够大时，随机误差会抵消混杂因素的系统影响。随机化的具体方法与适用场景：-简单随机化（SimpleRandomization）：如抛硬币、随机数字表法，每个受试者有同等概率进入干预组或对照组。优点是操作简单，适用于样本量较大（>200例）、基线特征相对同质的研究（如健康人群疫苗试验）。缺点是小样本时可能出现组间不均衡（如某组女性比例显著偏高）。1设计阶段：前瞻性预防——从“源头”杜绝混杂1.1随机化：最根本的混杂控制手段-区组随机化（BlockRandomization）：将受试者分成固定大小（如4人、6人）的区组，每个区组内干预与对照组人数相等（如2:1）。该方法可确保在任何时间点，两组样本量接近，避免因累积脱落导致的不均衡。例如，在一项样本量100例的试验中，采用4人区组（2干预:2对照），即使中途脱落10例，两组最终仍能保持接近的样本量。这是目前临床试验最常用的随机化方法。-分层随机化（StratifiedRandomization）：针对已知的重要混杂因素（如年龄、疾病分期），先将其分为若干“层”（如年龄<65岁与≥65岁，肿瘤分期Ⅰ/Ⅱ期与Ⅲ/Ⅳ期），再在每个层内进行区组随机化。例如，在肿瘤药物试验中，以“分期”为stratificationfactor，确保各分期患者在干预组与对照组的比例一致（如Ⅰ期患者中干预:对照=1:1，Ⅲ期患者中干预:对照=1:1），可有效控制分期这一强混杂因素。分层因素的选择需基于临床经验与文献证据，一般不超过3-5个，否则会增加区组设计的复杂性。1设计阶段：前瞻性预防——从“源头”杜绝混杂1.1随机化：最根本的混杂控制手段-动态随机化（DynamicRandomization）：如最小化法（Minimization），根据已入组受试者的基线特征动态调整下一个受试者的分组概率，以最大化组间均衡性。例如，若当前干预组已有60例男性、40例女性，对照组有40例男性、60例女性，则下一个男性受试者分配至对照组的概率更高（如70%）。该方法适用于样本量较小（<100例）或重要混杂因素较多的研究。随机化的实施要点：-随机序列生成：需采用计算机程序（如SAS的PROCPLAN、R的random包）生成，避免人为干预。需在方案中明确随机方法、区组大小（若适用）、分层因素（若适用）。1设计阶段：前瞻性预防——从“源头”杜绝混杂1.1随机化：最根本的混杂控制手段-分配隐藏（AllocationConcealment）：随机序列的生成与管理需独立于研究执行者，确保在分组前研究者无法预知受试者分组情况。常用方法包括中心随机系统（如InteractiveWebResponseSystem,IWRS）、密封不透光信封（SealedOpaqueEnvelopes,SOE）。分配隐藏失败是导致选择偏倚的常见原因——若研究者知晓分组，可能根据受试者基线特征“选择性”纳入，破坏随机化效果。1设计阶段：前瞻性预防——从“源头”杜绝混杂1.2匹配：平衡已知混杂因素的“辅助手段”匹配（Matching）是为对照组受试者选择与干预组在特定混杂因素上“相似”的个体，使两组在该因素上完全一致。常用方法包括：-个体匹配（IndividualMatching）：为每个干预组受试者匹配1个或多个对照组受试者，匹配因素包括年龄（±2岁）、性别、BMI（±2kg/m²）、疾病分期等。例如，在一项评估糖尿病足溃疡护理方案的试验中，为每个干预组（新型护理）患者匹配1例对照（常规护理）患者，匹配因素为“年龄（±5岁）、糖尿病病程（±2年）、溃疡面积（±10%）”，确保两组在这些关键变量上无差异。-频数匹配（FrequencyMatching）：使对照组中某混杂因素的分布与干预组一致。例如，若干预组中“吸烟者占40%”，则对照组也需纳入40%的吸烟者，无需一一对应。1设计阶段：前瞻性预防——从“源头”杜绝混杂1.2匹配：平衡已知混杂因素的“辅助手段”匹配的适用场景与局限性：-匹配主要用于观察性研究（如队列研究、病例对照研究），因为在RCT中，随机化已能较好地平衡混杂因素；但在某些特殊RCT（如历史对照试验、非劣效性试验）中，若两组基线差异较大，可考虑匹配。-局限性：匹配会增加筛选难度（需找到完全匹配的受试者），且可能引入“过度匹配（Overmatching）”偏倚——若匹配因素是暴露与结局的中间变量（如将“用药依从性”作为匹配因素），反而会掩盖真实效应。1设计阶段：前瞻性预防——从“源头”杜绝混杂1.3限制：纳入标准中“排除”混杂因素限制（Restriction）是通过制定严格的纳入与排除标准，直接排除特定混杂因素的干扰。例如：-在评估降压药疗效的试验中，纳入标准规定“年龄40-75岁、原发性高血压、无糖尿病合并症”，可排除“年龄”（因限定范围）、“糖尿病”（因独立影响血压）等混杂因素。-在肿瘤免疫治疗试验中，排除“自身免疫性疾病患者”，可避免因自身免疫状态对免疫治疗疗效的混杂。限制的优缺点：-优点：操作简单，可直接控制已知混杂因素，提高组间同质性。1设计阶段：前瞻性预防——从“源头”杜绝混杂1.3限制：纳入标准中“排除”混杂因素-缺点：会降低受试者的代表性（ExternalValidity），即研究结果可能仅适用于“符合纳入标准的特定人群”，难以推广至更广泛人群。例如，排除老年患者的降压药试验，其结果不能直接用于75岁以上老年人。因此，限制需在“内部效度”与“外部效度”间权衡，仅针对“强混杂因素”实施。1设计阶段：前瞻性预防——从“源头”杜绝混杂1.4分层分析：设计阶段的“预案”分层分析（StratifiedAnalysis）是在设计阶段预先计划，将受试者按某个混杂因素分层，分别分析各层内的干预效果。例如，在一项评估他汀类药物对心血管预防的试验中，预设按“糖尿病史”（有/无）分层分析，以明确药物在不同糖尿病状态患者中的疗效差异。分层分析的价值：-可识别“效应修饰效应（EffectModification）”：即某因素是否影响干预效果。例如，他汀类药物对糖尿病患者的保护效应可能显著高于非糖尿病患者，通过分层分析可发现这一差异。-避免亚组分析中的虚假关联：若不预先分层，事后亚组分析（如“只分析年轻患者”）易因多重比较导致假阳性结果。2实施阶段：动态监测——从“过程”拦截混杂即使设计阶段采取了完善的控制措施，试验实施过程中的动态因素仍可能引入新的混杂。此时需通过过程质量控制（QualityControl,QC）与动态监测，及时发现并纠正偏倚。2实施阶段：动态监测——从“过程”拦截混杂2.1盲法实施：避免“主观预期”引入混杂盲法（Blinding）是控制测量偏倚与实施偏倚的核心手段，通过隐藏分组信息，防止研究者、受试者、结局评估者因主观预期影响数据收集与分析。盲法的类型与实施要点：-单盲（Single-Blind）：仅受试者不知晓分组，适用于干预措施无法设盲的情况（如手术与药物治疗比较）。但研究者知晓分组可能影响结局评估（如更频繁检查对照组患者）。-双盲（Double-Blind）：受试者与研究者均不知晓分组，是RCT的“金标准”。需确保干预措施与对照措施在外观、剂型、用法用量上完全一致（如安慰剂模拟）。例如，在一项评估抗抑郁药的双盲试验中，干预组为“药物+外观相同的安慰剂”，对照组为“安慰剂+外观相同的药物”，确保受试者与研究者均无法区分。2实施阶段：动态监测——从“过程”拦截混杂2.1盲法实施：避免“主观预期”引入混杂-三盲（Triple-Blind）：受试者、研究者、数据分析者均不知晓分组，进一步减少分析阶段的偏倚，但实施难度较大，需由独立统计师管理分组信息。盲法维护的关键措施：-干预措施的可比性：对于无法设盲的干预（如手术、物理治疗），需采用“终点盲法”（EndpointBlinding），即由不知晓分组的独立评估者判断结局。-破盲管理：若因严重不良事件（SAE）等情况破盲，需记录破盲原因、时间，并在分析时将“破盲”作为协变量调整，避免破盲后行为改变（如更积极治疗对照组患者）引入混杂。2实施阶段：动态监测——从“过程”拦截混杂2.2受试者依从性管理：减少“干预差异”导致的混杂依从性（Compliance）指受试者遵循试验方案的程度，包括用药依从性（是否按时按量服药）、随访依从性（是否按时复诊）、生活方式干预依从性（如是否按要求控制饮食）。依从性差会导致“实际暴露差异”，即干预组患者未真正接受干预，或对照组患者接受额外干预，从而混杂真实效应。依从性评估与控制方法：-客观评估：采用药物浓度监测（如血药浓度检测）、电子药盒记录（如MEMSCap，可记录开盖时间）、生物标志物（如尿液中药物代谢物）等客观方法，避免受试者自我报告的偏倚。-提高依从性的干预：简化给药方案（如从每日3次改为每日1次）、定期提醒（短信、电话随访）、患者教育（强调试验重要性）。例如，在一项高血压药物试验中，为老年患者配备智能药盒，每次漏服药会自动提醒家属，使用药依从性从75%提升至92%。2实施阶段：动态监测——从“过程”拦截混杂2.2受试者依从性管理：减少“干预差异”导致的混杂-依从性差的受试者处理：方案中需预设“依从性判断标准”（如用药依从性<80%定义为“低依从”），并规定处理措施（如纳入意向性分析ITT，但进行敏感性分析排除低依从者）。2实施阶段：动态监测——从“过程”拦截混杂2.3数据收集的标准化：避免“测量差异”引入混杂数据收集的标准化（Standardization）是确保结局指标准确可靠的关键，若不同组别数据收集方法不一致，会引入混杂偏倚。例如，在评估认知功能的试验中，若干预组由资深神经科医师评估（评分更严格），对照组由初级医师评估（评分宽松），会错误得出“干预组认知功能更差”的结论。标准化的核心措施：-制定统一的数据收集手册：明确结局指标的测量方法、工具、时间点。例如，血压测量需统一“seated休息5分钟后，采用calibrated电子血压计，测量2次取平均值”；肿瘤疗效评估需遵循RECIST1.1标准，由2名独立影像医师判断。2实施阶段：动态监测——从“过程”拦截混杂2.3数据收集的标准化：避免“测量差异”引入混杂-研究者培训与认证：所有参与数据收集的研究者需通过统一培训，并通过一致性测试（Kappa检验≥0.8）。例如，在一项精神分裂症试验中，评估“阳性症状量表（PANSS）”的研究者需通过5次视频案例测试，评分一致性达标后方可入组。-中心化adjudication（集中裁决）：对重要结局（如主要心血管不良事件MACE、肿瘤缓解ORR）采用独立adjudicationcommittee，由不知晓分组的专家集体判断，减少主观判断偏倚。3分析阶段：严谨校正——从“数据”挖掘残余混杂即使设计阶段充分预防、实施阶段严格监测，仍可能存在未完全控制的混杂因素（如未预知的混杂因素、随机化残留不平衡）。此时需通过统计方法进行校正，控制混杂偏倚。3分析阶段：严谨校正——从“数据”挖掘残余混杂3.1多变量回归模型：最常用的混杂校正工具多变量回归模型（MultivariableRegressionModel）通过纳入混杂因素作为协变量（Covariates），调整其对结局的影响，暴露与结局的关联则代表校正混杂后的“净效应”。常用模型包括：-线性回归（LinearRegression）：适用于连续型结局（如血压变化值、认知评分）。例如，在降压药试验中，构建模型：“结局=β0+β1×干预组+β2×年龄+β3×基线血压+β4×BMI”，其中β1即为校正年龄、基线血压、BMI后的药物效应。-Logistic回归（LogisticRegression）：适用于二分类结局（如治愈/未治愈、发生/未发生SAE）。例如，在评估疫苗有效性的试验中，模型：“logit(P(感染))=β0+β1×干预组+β2×年龄+β3×基础疾病史”，OR值=exp(β1)表示校正混杂后的疫苗保护效应。3分析阶段：严谨校正——从“数据”挖掘残余混杂3.1多变量回归模型：最常用的混杂校正工具-Cox比例风险模型（CoxProportionalHazardsModel）：适用于时间-事件结局（如生存时间、疾病复发时间）。例如，在肿瘤试验中，模型：“h(t)=h0(t)×exp(β1×干预组+β2×分期+β3×年龄)”，HR值=exp(β1)表示校正混杂后的死亡风险比。模型选择与注意事项：-协变量选择需基于“专业知识+统计检验”：优先选择已知或怀疑的混杂因素（如年龄、性别、基线指标），避免“数据驱动”的变量筛选（如P<0.05才纳入），否则可能引入“过度校正（Overadjustment）”偏倚（如将中间变量作为协变量）。-检验模型假设：如线性回归需检验线性关系、方差齐性；Logistic回归需检验线性假设（连续变量与logit的线性关系）；Cox模型需检验比例风险假设（HR值随时间恒定）。3分析阶段：严谨校正——从“数据”挖掘残余混杂3.2倾向性评分法：观察性研究的“混杂控制利器”倾向性评分（PropensityScore,PS）是指在一组协变量条件下，受试者接受特定暴露（干预）的概率，取值范围0-1。通过PS，可将观察性研究中非随机分配的受试者“模拟”为随机分配，从而控制多个混杂因素的综合影响。常用方法包括：-倾向性评分匹配（PSM）：为每个干预组受试者匹配1个或多个PS相近的对照组受试者（如卡钳匹配CaliperMatching，卡钳值<0.2）。例如，在一项评估手术vs药物治疗的观察性研究中，通过PS匹配平衡两组的年龄、疾病严重程度、合并症等混杂因素，使匹配后两组PS分布均衡，再比较结局差异。-倾向性评分分层（Stratification）：将受试者按PS分为若干层（如5层：0-0.2,0.2-0.4,...,0.8-1.0），每层内比较干预组与对照组的结局差异，再按层权重合并效应量。例如，在分层后，若每层内干预组有效率均高于对照组（如PS第1层：干预组60%vs对照组50%；PS第2层：70%vs60%），则可认为药物有效。3分析阶段：严谨校正——从“数据”挖掘残余混杂3.2倾向性评分法：观察性研究的“混杂控制利器”-逆概率加权法（IPTW）：以PS的倒数作为权重，对受试者进行加权，使加权后混杂因素的分布均衡（如PS=0.1的受试者权重=10，PS=0.9的受试者权重≈1.11）。该方法可保留全部样本，适合样本量较小的研究，但对极端PS值（如PS<0.05或>0.95）敏感，需进行trimming（修剪极端值）。倾向性评分法的适用场景：-主要用于观察性研究（如真实世界研究RWS），因为在RCT中随机化已均衡PS；但在某些RCT亚组分析（如“只分析符合临床实践的患者”）或非随机对照试验（如历史对照）中，PS法可作为补充控制混杂。3分析阶段：严谨校正——从“数据”挖掘残余混杂3.3敏感性分析：评估“残余混杂”对结果的影响敏感性分析（SensitivityAnalysis）是通过假设不同场景，评估“若存在未控制的混杂因素，结果是否仍然稳健”，是判断结论可靠性的重要手段。常用方法包括：-E值分析（E-valueAnalysis）：衡量“某个未测量的混杂因素需要多大强度才能改变结论”。例如，某试验得出“干预降低死亡风险30%（HR=0.70,95%CI:0.50-0.98）”，E值为2.5，意味着“一个使暴露风险增加2.5倍、结局风险增加2.5倍的未测量混杂因素，才能将HR从0.70变为1.0（无效）”。E值越大，结果越稳健。3分析阶段：严谨校正——从“数据”挖掘残余混杂3.3敏感性分析：评估“残余混杂”对结果的影响-未测量混杂模拟（UnmeasuredConfoundingSimulation）：假设存在某个未测量的混杂因素，模拟其对结果的影响范围。例如，在PSM后，假设“未测量的‘社会经济地位’使干预组风险降低10%”，重新计算HR，观察结论是否改变。-不同分析方法的比较：采用不同模型或方法分析同一数据，观察结论是否一致。例如，在多变量回归校正后，若PS匹配的结论与之一致，则结果更可信；若结论相反，则提示存在未控制的混杂。04混杂因素控制的实践挑战与应对策略混杂因素控制的实践挑战与应对策略尽管上述策略已形成体系，但在实际操作中仍面临诸多挑战，需结合试验类型、资源与伦理要求灵活应对。1挑战一：强混杂因素的识别与优先级排序挑战表现：某些试验中混杂因素众多（如老年慢性病试验可能涉及年龄、性别、10余种合并症、用药史等），难以全部控制。应对策略：-基于“效应大小”与“可改变性”排序：优先控制“效应大”（如RR/OR>2.0）、“可测量”（如可通过实验室指标量化）、“可改变”（如可通过纳入标准排除或分层控制”）的混杂因素。例如，在糖尿病试验中，“基线HbA1c”对血糖结局的效应显著大于“居住地”，故需重点控制。-专家共识与文献支持：通过德尔菲法（DelphiMethod）邀请临床专家、统计学家共同确定“必须控制的混杂因素清单”，参考类似研究的混杂因素控制经验。2挑战二：真实世界研究（RWS）中混杂控制的特殊性挑战表现：RWS数据来源于医疗实践，随机化缺失、混杂因素多且未完全测量，传统控制方法（如随机化）无法应用。应对策略：-多源数据融合：通过电子健康记录（EHR）、医保数据库、患者报告结局（PRO）等收集更多协变量，减少“未测量混杂”。例如，在RWS中，通过EHR获取患者既往用药史、检验结果，补充问卷调查中的生活方式数据。-工具变量法（Ins