乳腺癌HER2低表达靶向联合免疫

乳腺癌HER2低表达靶向联合免疫演讲人乳腺癌HER2低表达靶向联合免疫作为临床肿瘤领域深耕多年的从业者，我始终清晰地记得2019年一位HER2低表达晚期乳腺癌患者的病例——中年女性，LuminalB型，术后2年肝转移，IHC1+、FISH阴性，传统化疗与内分泌治疗交替耐药后，我们几乎无药可用。彼时HER2低表达（IHC1+/2+且FISH阴性）的治疗困境，正是临床亟待突破的“灰色地带”。直到2022年DESTINY-Breast04研究结果的公布，以trastuzumabderuxtecan（T-DXd）为代表的ADC药物改写了HER2低表达的治疗格局，而免疫治疗的加入更让“靶向+免疫”的联合策略成为可能。本文将从HER2低表达的生物学本质出发，系统梳理靶向治疗（尤其是ADC）的进展、免疫治疗的协同机制、临床联合证据，并展望未来挑战与方向，与各位同行共同探讨这一领域的突破与未来。一、HER2低表达乳腺癌的生物学特征与临床困境：从“灰色地带”到“精准靶点”01HER2低表达的界定与流行病学特征HER2低表达的界定与流行病学特征HER2（人类表皮生长因子受体2）是乳腺癌中重要的驱动基因，其表达状态根据ASCO/CAP指南分为：阳性（IHC3+或IHC2+/FISH阳性）、阴性（IHC0或IHC1+）、低表达（IHC1+且FISH阴性，或IHC2+且FISH阴性）。其中，HER2低表达约占所有乳腺癌的50%-60%，涵盖Luminal型、三阴性乳腺癌（TNBC）等多种亚型，其临床异质性显著——Luminal型患者内分泌治疗敏感但易耐药，TNBC患者化疗反应率有限且预后较差。02HER2低表达的分子生物学特性HER2低表达的分子生物学特性与HER2阳性相比，HER2低表达肿瘤的HER2基因扩增缺失、蛋白表达水平低（IHC1+：＜10%细胞膜弱阳性；IHC2+：10%-30%细胞膜中度阳性），但HER2信号通路仍处于“弱激活”状态：PI3K/AKT/mTOR、RAS/MAPK等下游通路持续激活，且与肿瘤微环境（TME）中免疫抑制细胞（如Treg、MDSCs）浸润相关，形成“免疫冷肿瘤”表型。这种“弱驱动+免疫抑制”的特性，使其对传统化疗、内分泌治疗反应有限，而对靶向药物（如ADC）的“旁观者效应”和免疫调节作用敏感。03现有治疗策略的局限性现有治疗策略的局限性长期以来，HER2低表达乳腺癌的治疗“无差别化”严重：激素受体（HR）阳性患者以内分泌治疗为主，但CDK4/6抑制剂耐药后缺乏有效手段；TNBC患者依赖化疗，客观缓解率（ORR）仅30%-40%，且易快速进展。即便是IHC2+患者，因FISH阴性无法从曲妥珠单抗等传统抗HER2治疗中获益，临床需求长期未被满足。这种“治疗真空”状态，正是推动靶向联合免疫策略探索的核心动力。二、靶向治疗在HER2低表达中的突破：ADC药物的“精准打击”与“免疫激活”04ADC药物的作用机制与HER2低表达的适配性ADC药物的作用机制与HER2低表达的适配性抗体药物偶联物（ADC）由靶向抗体、连接子、细胞毒载荷三部分组成，通过抗体特异性结合肿瘤细胞表面抗原，内吞后释放载荷，实现“精准靶向+高效杀伤”。HER2低表达虽无HER2扩增，但仍有足够的HER2蛋白作为“锚点”，且ADC的“旁观者效应”（如载荷穿透邻近细胞）可弥补靶点表达量低的不足。05T-DXd：改写HER2低表达治疗格局的“里程碑”T-DXd：改写HER2低表达治疗格局的“里程碑”T-DXd是靶向HER2的ADC药物，其抗体为曲妥珠单抗的衍生物，连接子为可裂解的四肽linker，载荷为拓扑异构酶I抑制剂DXd（新型细胞毒药物，穿透性强、旁观者效应显著）。DESTINY-Breast04研究（全球首个针对HER2低表达乳腺癌的III期RCT）证实：在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXdvs医生选择治疗（TPC，化疗/内分泌治疗），中位无进展生存期（PFS）9.9个月vs5.1个月（HR=0.50，P＜0.001），中位总生存期（OS）23.4个月vs16.8个月（HR=0.64，P=0.001），且亚组分析显示无论HR状态、IHC1+/2+，均一致获益。T-DXd：改写HER2低表达治疗格局的“里程碑”其作用机制不仅限于“直接杀伤”：DXd可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原（TAAs）和损伤相关分子模式（DAMPs），激活树突状细胞（DCs），促进T细胞浸润，将“免疫冷肿瘤”转化为“免疫热肿瘤”，为后续联合免疫治疗奠定基础。06其他ADC药物的探索与进展其他ADC药物的探索与进展除T-DXd外，新型ADC药物在HER2低表达中展现出潜力：-HER3-DXd：靶向HER3（在HER2低表达中常共表达），III期试验HERTHENA-Breast01显示，在HR+/HER2低表达患者中，ORR达34.9%，中位PFS6.9个月；-T-DXd联合HER3-DXd：临床前研究显示双ADC协同增强肿瘤杀伤，正在探索中；-抗体偶联细胞因子（如anti-HER2-IL-2）：通过IL-2激活T细胞，增强抗肿瘤免疫，处于早期临床阶段。07免疫治疗在乳腺癌中的应用现状免疫治疗在乳腺癌中的应用现状免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等通路，解除T细胞抑制，已在TNBC中取得突破：KEYNOTE-355研究显示，帕博利珠单抗+化疗vs化疗，在PD-L1阳性（CPS≥10）TNBC患者中，中位PFS9.7个月vs5.6个月，OS23.0个月vs16.1个月。但在HER2低表达中，单药ICIs有效率仅10%-15%，主要因TME中T细胞浸润少、PD-L1表达低。08HER2低表达肿瘤的免疫微环境特点HER2低表达肿瘤的免疫微环境特点HER2低表达TME呈现“双抑制”特征：-免疫细胞浸润减少：CD8+T细胞密度低，Treg、MDSCs比例升高；-免疫检查点上调：PD-L1、LAG-3、TIGIT等表达上调，形成免疫抑制；-抗原呈递功能障碍：DCs成熟度低，无法有效激活T细胞。09ADC与免疫治疗的协同理论基础ADC与免疫治疗的协同理论基础01ADC与ICIs的联合具有“1+1＞2”的协同效应：021.ADC激活ICD，增强抗原呈递：T-DXd等ADC通过杀伤肿瘤细胞释放TAAs，促进DCs成熟，增强T细胞活化；032.改善TME，增强ICI疗效：ADC减少免疫抑制细胞（如Tregs），增加CD8+/Treg比值，使“冷肿瘤”转“热”；043.互补耐药机制：ADC对化疗耐药细胞有效，ICIs对免疫逃逸细胞有效，克服单一治疗耐药。10T-DXd联合PD-1/PD-L1抑制剂的早期临床研究T-DXd联合PD-1/PD-L1抑制剂的早期临床研究DESTINY-Breast04研究的亚组分析显示，PD-L1阳性患者从T-DXd中获益更显著（HR=0.39vs0.57），提示联合ICIs可能进一步增效。目前多项I/II期正在探索：-T-DXd+帕博利珠单抗（DESTINY-Breast11）：在HER2低表达晚期乳腺癌中，ORR达53.8%，中位PFS14.2个月，3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率34.6%（主要为血液学毒性、ILD）；-T-DXd+阿替利珠单抗（IMMU132-01扩展队列）：在HR+/HER2低表达中，ORR41.2%，中位PFS8.7个月，安全性可控。11其他ADC联合免疫治疗的策略其他ADC联合免疫治疗的策略1.T-DXd+CTLA-4抑制剂：CTLA-4抑制剂可增强DCs活化，与T-DXd的ICD效应协同，I期试验显示ORR45.0%；2.HER3-DXd+LAG-3抑制剂：LAG-3抑制剂可逆转T细胞耗竭，针对HER3高表达的HER2低表达患者，临床前模型显示肿瘤抑制率提升60%；3.双ADC联合免疫：如T-DXd+HER3-DXd+帕博利珠单抗，通过多靶点杀伤增强抗原释放，正在I期临床中探索。12联合治疗的安全性管理联合治疗的安全性管理靶向联合免疫的TRAEs具有“叠加效应”：ADC常见血液学毒性（中性粒细胞减少、贫血）、间质性肺病（ILD，T-DXd发生率10%-15%），ICIs常见irAEs（肺炎、甲状腺功能减退）。需通过：-预处理评估：基线肺功能、血常规、甲状腺功能；-动态监测：每2-3周血常规，每8周胸部CT；-分级管理：ILD一旦发生，立即停用ADC并给予糖皮质激素，irAEs根据CTCAE分级调整免疫用药。13生物标志物的优化：筛选“真正获益者”生物标志物的优化：筛选“真正获益者”当前联合治疗的疗效预测标志物仍不明确，需探索：-HER2表达水平：IHC1+vs2+是否对联合治疗反应不同？DESTINY-Breast04亚组显示IHC2+患者PFS获益更显著（HR=0.43vs0.58）；-免疫微环境标志物：TMB、PD-L1CPS、CD8+T细胞密度、空间转录组分析（如T细胞与肿瘤细胞的空间距离）；-液体活检标志物：ctDNAHER2突变、循环肿瘤细胞（CTC）HER2表达动态监测，指导治疗调整。14耐药机制的破解：克服“联合治疗失败”耐药机制的破解：克服“联合治疗失败”耐药是联合治疗面临的长期挑战，主要机制包括：01-靶点下调：肿瘤细胞通过HER2基因丢失、内吞增强减少ADC结合；02-免疫逃逸：T细胞耗竭（PD-1高表达）、免疫抑制细胞（MDSCs）浸润增加；03-旁路激活：EGFR、MET等通路代偿性激活。04未来可通过“ADC+双免疫”（如PD-1/CTLA-4抑制剂）、“ADC+靶向药”（如EGFR抑制剂）克服耐药。0515治疗策略的优化：从“联合”到“序贯”治疗策略的优化：从“联合”到“序贯”不同治疗阶段的联合策略需个体化：-晚期一线：HR阳性患者可“ADC+内分泌治疗+ICIs”（如T-DXd+氟维司群+帕博利珠单抗）；TNBC患者“ADC+化疗+ICIs”；-新辅助治疗：局部晚期患者通过“ADC+ICIs”提高病理缓解率（pCR），探索“免疫启动-ADC强化”模式；-辅助治疗：高危患者术后“ADC+ICIs”降低复发风险，需关注长期安全性。16可及性与成本控制：让“创新疗法”惠及更多患者可及性与成本控制：让“创新疗法”惠及更多患者ADC药物价格昂贵（T-DXd年治疗费用约100万元），需通过：-医保谈判：推动纳入国家医保，降低患者负担；-生物类似药研发：国产ADC（如RC48）已进入临床，有望降低成本；-分层治疗：根据生物标志物选择“高性价比”联合方案，避免过度治疗。六、总结：靶向联合免疫——HER2低表达乳腺癌治疗的“新范式”从最初“无药可用”的临床困境，到ADC药物的“精准突破”，再到靶向联合免疫的“协同增效”，HER2低表达乳腺癌的治疗正在经历从“经验医学”到“精准医学”的范式转变。T-DXd等ADC药物通过“直接杀伤+免疫激活”的双重作用，为联合免疫奠定了基础，而“ADC+ICIs”的策略不仅提升了疗效，更通过改善TME克服了传统治疗的耐药问题。可及性与成本控制：让“创新疗法”惠及更多患者然而，我们仍需清醒地认识到：生物标志物的优化、耐药机制的破解、治疗策略的个体化、可及性