南华大学-药物化学第七章-抗肿瘤药

药物化学MedicinalChemistry2021/10/101第一节生物烷化剂第七章抗肿瘤药第二节.抗代谢药物

第三节.抗肿瘤抗生素第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物2021/10/102一、概述

肿瘤(cancer)可以分为良性肿瘤：细胞增殖慢，包在夹膜内，不转移；恶性肿瘤：细胞增殖异常迅速，不包在夹膜内，能侵入周围组织而转移，具潜在的危险性。

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抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的死亡率仅次于心脑血管疾病，居第二位。目前肿瘤的治疗有手术，放疗和化疗。

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全世界癌症总人数约超过600万。我国，每年新增120万，死亡约90万。发病最高的是胃癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺癌等。

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目前对肿瘤的病因和发病机制尚未完全阐明，也无特效药物，但上述三种方法联合使用，有些肿瘤可以治愈。

2021/10/10650年代烷化剂和抗代谢物；

60-70年代抗生素，生物碱，金属络合物

80年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，多肽，多糖和单抗等。2021/10/107第一节生物烷化剂了解烷化剂类药物的发展；掌握烷化剂类药物的结构类型和作用机理；掌握盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂的结构、理化性质、体内代谢及作用特点；熟悉塞替派、卡莫司汀、白消安的结构及临床应用；了解金属铂配合物的发展及构效关系；熟悉环磷酰胺、卡莫司汀的合成方法。2021/10/108烷化剂(Alkylating)共价键与DNA交联，干扰DNA合成或转录。所以又叫生物烷化剂(Bioalkylatingagents)。它除对DNA外，对酶系统及糖代谢也有影响。导致细胞因复制受阻而死亡。2021/10/109生物烷化剂作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强得多，所以烷化剂可以控制肿瘤。属于细胞毒类。一般对造血及免疫功能毒性大。2021/10/1010

作用：大多数是通过和DNA上的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNA链内，链间相联或交联，或者DNA与蛋白质交联而抑制DNA合成，阻止细胞分裂。

2021/10/1011烷化剂的种类：

氮芥类

乙撑亚胺类

磺酸酯及多元醇类

亚硝基脲类等。2021/10/1012氮芥类(NitrogenMustards)硫芥用于战争，后发现毒性较小的氮芥可以作为药物。分子结构可以分为载体和药效团两部分。2021/10/10132021/10/1014载体部分用以改善药物在体内的吸收、分布和提高药物的稳定性，对药物选择性，活性，降低副作用关系很大。2021/10/1015氮芥类普通氮芥，选择性差，毒性大。考虑做成甾体药物或插入天然产物分子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤细胞存在甾体激素受体)等。所以氮芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮芥等。2021/10/1016脂肪氮芥的作用机理：为SN2亲核取代反应，DNA等是亲核试剂，烷化剂的α-碳是亲核中心。反应速度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。由于N的碱性强,这类药物是强烷化剂，作用强，但选择性也差。2021/10/10172021/10/1018芳香氮芥的作用机理：氮原子的碱性减弱，导致第一步反应速度变慢，为SN1亲核取代反应，反应速度取决于亲核试剂的浓度。2021/10/10192021/10/1020

发展：最早应用于临床的叫氮芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱性水溶液中水解失活（P208）。只对淋巴瘤有效，不能口服。结构修饰的方向是减少N原子上的电子云密度，降低活性来提高其选择性，减少毒性。2021/10/1021双β氯乙氨基形成一个高度活泼的乙撑亚胺离子。2021/10/1022氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。2021/10/1023另一种修饰法是对R进行变换。R与N上的电子形成共轭，减弱N的碱性。

芳香氮芥的构效关系表明，羧基与苯相差3个碳为好，因此开发了苯丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵巢癌有疗效。2021/10/10242021/10/1025

在芳酸侧链上可引入天然载体，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。开发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan,美法仑，溶肉瘤素)。

2021/10/10262021/10/1027我国又首创其甲酰化物，又名氮甲，在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红色。2021/10/1028此外，环磷酰胺(Cyclophospha-mide)，在N处接一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，可被分解成去甲氮芥，选择性好，毒性小，系前体药物。2021/10/10292021/10/1030它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide)毒性小于前者。2021/10/1031环磷酰胺的代谢:

因正常组织酶参与代谢解毒，导致其较高的选择性。借助于正常组织酶促反应去毒作用而实现。

2021/10/10322021/10/1033环磷酰胺的合成：

以二乙醇胺为原料，氯化亚砜或三氯氧磷氯化，再与3-丙醇胺缩合，水化得产品。2021/10/1034乙撑亚胺类(Aziridines)受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团。2021/10/1035赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰氨基（为降低反应性）。赛替哌用于多种肿瘤，副作用小。可以注射到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选药物。代谢成替哌后起作用。2021/10/10361.4亚硝基脲类

具有β-氯乙基亚硝基脲，代表药物有卡莫司汀，脂溶性好，易通过血脑屏障，用于脑肿瘤。但本品出现骨髓抑制时间很长(6-8w)。由于N-亚硝基的存在，使N-CO键不稳定。产生亲核中心与DNA烷基化。2021/10/1037卡莫司汀2021/10/10382021/10/10392021/10/1040合成：氨基乙醇与脲反应，生成α-恶唑烷酮，用氨基乙醇开环，二氯亚砜氯代，亚硝基化。2021/10/10411.3甲磺酸酯类和卤代多元醇类

在有机合成的烷化反应中发现，甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。白消安（busulfan）具有4个次甲基，是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，可使DNA中的N交联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应。2021/10/10422021/10/1043

使S原子双烷基化，生成环状硫化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯酸，进而分解成3-羟基四氢噻吩-1，1-二氧化物和丙酮酸。2021/10/1044白消安在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃。口服效果好，对慢性白血病效果较好。2021/10/1045还有一种卤代多元醇类。必需在机体内脱HX，转化成活性很强的环氧化物之后再起作用，可以想象，其作用相对比较柔和。2021/10/10462021/10/10472021/10/1048二溴甘露醇（mitobronitol，DBM），二溴卫矛醇（mitolactol，DBD）等。

脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol，DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并能通过血脑屏障。2021/10/10492.金属铂络合物(PlatinumComplexes)

主要是铂络合物类。这类药物进入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该化合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构，进而丧失复制能力。2021/10/1050

反式铂络合物无生物活性。

代表药物：

顺铂(Cisplatin),对睾丸癌和卵巢癌有效。

卡铂(Carboplatin)等，腹腔给药。2021/10/10512021/10/1052SAR（略）:

a.中性络合物比离子型络合物具有更高的活性；

b.(环)伯胺取代氨，可以增加治疗指数；

c.双齿配体代替单齿配体后，难以异构化，活性增加2021/10/1053d.取代配体要有足够快的水解速

度，但也要兼顾药物的稳定性。

e.中心离子通常采用dsp2(四边形),

d2sp3(八面体)杂化形式。2021/10/1054第二节抗代谢药物

掌握抗代谢药物的设计原理及作用机理；掌握氟尿嘧啶、巯嘌呤的结构、理化性质及临床应用；熟悉盐酸阿糖胞苷和甲氨喋呤的结构及临床应用；熟悉氟尿嘧啶和巯嘌呤的合成方法；了解抗代谢药物的发展。2021/10/1055通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡。因为肿瘤细胞代谢生长快，理论上讲不影响正常细胞，但对增殖较快的骨髓和消化道黏膜有一定毒性。2021/10/10563.1嘧啶类(PyrimidineAntagonists)

首先是尿嘧啶的拮抗物(因掺入较快)，以氟原子代替氢原子，得氟尿嘧啶(5-FU)。后又问世了一些衍生物，如卡莫氟(Carmofur)。是5-FU的前体药物。2021/10/10572021/10/1058嘧啶的拮抗物成为胸腺嘧啶合成酶的抑制剂2021/10/1059

胞嘧啶(Cytosine)衍生物有：盐酸阿糖胞苷(Cytarabine),系糖的部分发生改变，以阿拉伯糖代替正常的核糖或去氧核糖。本品口服吸收差，通常静注连续给药。此外，还有环胞苷(Cyclocytidine),氮杂胞苷(Azacitidine)等。

2021/10/10602021/10/10613.2嘌呤类(PurineAntagonists)

腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体。嘌呤类主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。干扰代谢。2021/10/10622021/10/1063

硫嘌呤(6-Mercaptopurine),耐药，起效慢，溶解度不好。受合成胰岛素启发，亚硫酸钠可以使-S-S-断裂形成-S-SO3-而合成了磺硫嘌呤钠(Tisupurine),增加了药物的水溶性。2021/10/10642021/10/1065肿瘤组织pH低，且巯基化合物含量高。所以磺硫嘌呤钠遇酸或含巯基化合物发生分解，生成硫嘌呤,而发挥药效，毒性低。2021/10/1066

生成的R-S-SO3Na可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解。释放出6-MP。2021/10/10672021/10/10683.3叶酸类(FolicacidAntagonists)

叶酸为核酸生物合成的重要代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，用于抗贫血。叶酸缺乏，白细胞减少，所以其拮抗剂用于缓解急性白血病。主要有甲氨喋呤(Methotrexate)。

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不可拟的和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸难以转化为四氢叶酸，从而影响附酶F生成。2021/10/1071第三节抗肿瘤抗生素熟悉抗肿瘤抗生素的发展及作用机理；熟悉米托蒽醌的结构特点、设计思想及作用。2021/10/1072

作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。2021/10/1073主要是：

多肽类：博来霉素、平阳霉素

蒽醌类：多柔霉素、米托恩醌2021/10/10745.植物有效成分

主要是