多发性内分泌腺瘤1型临床指南

多发性内分泌腺瘤1型临床指南CONTENTS目录01

疾病概述02

临床表现03

诊断方法04

治疗方案05

随访管理06

研究进展疾病概述01定义与概念

疾病命名与编码多发性内分泌腺瘤1型，又称Wermer综合征，ICD-10编码为E34.8，以多个内分泌腺体增生或肿瘤为特征。

核心遗传机制由位于11q13的MEN1基因突变导致，约90%患者可检测到该基因突变，呈常染色体显性遗传。

临床表型特征典型三联征为甲状旁腺功能亢进、垂体瘤和胰腺神经内分泌肿瘤，如甲状旁腺增生致高钙血症。流行病学特征全球发病率分布多发性内分泌腺瘤1型在全球范围内发病率较低，约为1/10万~1/3万，其中北欧地区发病率相对较高，如瑞典报道年发病率约1.3/10万。遗传模式与家系特点该病为常染色体显性遗传，外显率较高，一个家系中可连续几代患病，如某研究显示一个三代家系中12名成员中有8人确诊。年龄与性别分布发病年龄多在20~40岁，男女发病率无显著差异，有研究显示平均诊断年龄约31岁，20岁前发病者占比约15%。疾病分类

典型MEN1型患者常同时出现甲状旁腺功能亢进、垂体瘤和胰腺神经内分泌瘤，如某35岁患者因反复肾结石就诊，确诊后发现甲状旁腺增生、垂体泌乳素瘤及胃泌素瘤。

非典型MEN1型部分患者仅表现为两项主要内分泌腺体病变，例如某42岁男性，经检查发现甲状旁腺腺瘤与胰岛素瘤，无垂体病变，符合非典型诊断标准。遗传因素

致病基因定位MEN1基因位于11号染色体q13区，约90%的MEN1患者存在该基因突变，如某家系连续3代出现甲状旁腺腺瘤与垂体瘤。

遗传模式特点属常染色体显性遗传，外显率高，患者子女患病风险50%，某临床案例中父亲患病，其双胞胎子女均检出MEN1基因突变。

基因型与表型关联特定突变类型影响临床表型，如第2外显子突变易引发胰岛素瘤，某研究显示该突变患者胰腺神经内分泌瘤发生率达42%。发病机制MEN1基因突变与肿瘤发生MEN1基因位于11q13，其突变导致抑癌功能丧失，约90%患者存在该基因突变，如家族性甲状旁腺腺瘤病例。激素异常分泌机制突变后细胞增殖失控，甲状旁腺主细胞过度分泌PTH，致高钙血症，某研究显示此类患者血钙平均升高1.2mmol/L。多腺体累及路径肿瘤多先累及甲状旁腺（约80%），后逐步影响胰腺、垂体，形成多内分泌腺瘤综合征，某临床队列随访10年证实此进程。临床表现02总体症状表现

内分泌腺多器官受累约70%患者出现甲状旁腺功能亢进，表现为高钙血症，如某35岁女性因反复肾结石就诊，检查发现甲状旁腺腺瘤。

神经内分泌肿瘤症状胰腺神经内分泌肿瘤可致顽固性消化性溃疡，某42岁男性患者反复出现上腹痛，确诊为胃泌素瘤。

非内分泌系统表现部分患者出现皮肤胶原瘤，表现为背部无痛性皮下结节，某家族型患者同时伴发脂肪瘤。内分泌系统症状甲状旁腺功能亢进患者常出现高钙血症，表现为乏力、肾结石，某35岁女性患者因反复肾绞痛就诊，检查发现甲状旁腺腺瘤。胰岛细胞肿瘤常见胰岛素瘤，可致低血糖昏迷，某42岁男性因晨起意识不清入院，术后病理证实为胰岛β细胞瘤。垂体瘤相关症状泌乳素瘤可引起闭经泌乳，某28岁女性闭经2年伴乳汁分泌，MRI显示垂体微腺瘤，血泌乳素达120ng/ml。非内分泌系统症状皮肤病变部分患者出现面部血管纤维瘤，表现为鼻尖、面颊红色丘疹，类似结节性硬化症皮肤改变，需注意鉴别。消化系统症状约10%-15%患者出现胃泌素瘤相关腹泻，每日可达10余次水样便，伴低钾血症，需与感染性腹泻区分。神经系统症状少数患者发生垂体瘤压迫视神经，出现视野缺损，典型案例为年轻患者因视物模糊就诊发现垂体大腺瘤。不同年龄段表现差异

儿童及青少年期（<18岁）以甲状旁腺功能亢进为主，约占该年龄段患者的60%，常表现为无症状高钙血症，部分出现肾结石或骨痛。

成年早期（18-40岁）垂体瘤发生率显著增加，约35%患者出现泌乳素瘤，表现为月经紊乱、泌乳（女性）或性功能减退（男性）。

中老年期（>40岁）胰腺神经内分泌肿瘤风险升高，约25%患者发生胃泌素瘤，典型表现为顽固性消化性溃疡、腹泻（卓-艾综合征）。症状的发展过程

初始隐匿期患者多在20-30岁因体检发现甲状旁腺增生，血钙轻度升高（2.6-2.8mmol/L），无明显自觉症状。

症状显现期某35岁女性患者出现反复胃溃疡，胃镜示多发性溃疡，进一步检查发现胃泌素瘤，伴顽固性腹泻（每日5-8次稀水样便）。

多腺体累及期临床案例显示，约60%患者在确诊5-10年后出现垂体瘤，表现为泌乳素升高（>200ng/ml）及月经紊乱、溢乳症状。常见并发症表现胰腺神经内分泌肿瘤转移

约20%-30%患者出现肝转移，如某35岁患者因胰岛素瘤切除后2年，CT发现肝内多发转移灶，伴腹痛、黄疸。甲状旁腺功能亢进性骨病

长期高钙血症致骨密度下降，某42岁女性患者出现椎体压缩性骨折，骨密度检测T值-3.2，符合重度骨质疏松。垂体瘤压迫症状

生长激素瘤患者可出现视野缺损，某50岁男性因垂体大腺瘤压迫视神经，出现双颞侧偏盲，视力由1.0降至0.3。诊断方法03病史采集要点

家族遗传史询问需详细询问患者家族中是否有亲属患多发性内分泌腺瘤1型，如询问其父母、兄弟姐妹是否存在甲状旁腺功能亢进等典型表现。

症状发作特点记录要记录患者症状出现的时间、频率及伴随情况，例如甲状旁腺功能亢进导致的高钙血症，患者可能出现反复的腰痛、乏力等症状。

既往疾病史收集需收集患者既往是否有内分泌腺体相关疾病史，如是否曾患垂体瘤、胰岛细胞瘤等，这些疾病史对诊断有重要参考价值。体格检查项目甲状腺触诊触诊时患者取坐位，医生用拇指从胸骨上切迹向上触摸甲状腺峡部，再检查侧叶，注意有无结节，如某患者触及直径2cm质硬结节。腹部触诊患者仰卧屈膝，医生以并拢手指按右下腹→右上腹→左上腹→左下腹顺序触诊，警惕胰腺肿瘤，曾有病例触及质硬包块。内分泌腺体相关体征检查检查皮肤有无色素沉着、痤疮，如患者面部出现多发性神经纤维瘤，提示可能合并其他内分泌异常。实验室检查指标血清激素水平检测对疑似患者需检测血清甲状旁腺激素（PTH），如某患者PTH持续>65pg/ml，结合血钙升高，提示甲状旁腺功能亢进。肿瘤标志物筛查检测胃泌素水平，若患者空腹胃泌素>1000pg/ml，伴反复消化性溃疡，需警惕胃泌素瘤。基因检测对家族性病例进行MEN1基因突变检测，如发现第11号染色体q13位点突变，可明确诊断。影像学检查方法

垂体MRI检查对疑似垂体肿瘤患者，行垂体增强MRI，可检出直径≥3mm微腺瘤，如某患者因肢端肥大就诊，MRI发现垂体4mm生长激素瘤。

胰腺CT/MRI检查针对胰岛细胞瘤，行胰腺薄层CT或MRI，结合增强扫描，某病例中CT检出胰体部2cm胰岛素瘤，明确定位。

甲状旁腺超声检查甲状旁腺增生或腺瘤首选超声，可发现肿大腺体，如某患者血钙升高，超声探及右侧甲状旁腺1.5cm低回声结节。基因检测意义

早期诊断与干预某家系中先证者确诊后，通过基因检测发现3名无症状携带RET基因突变亲属，及时手术避免肿瘤进展。

家族遗传风险评估临床对多发性内分泌腺瘤1型患者家族成员进行MEN1基因筛查，突变检出率达85%，指导亲属定期监测。

治疗方案优化针对携带特定基因突变的患者，可优先选择靶向药物治疗，如某案例中使用依维莫司使肿瘤缩小40%。诊断标准与流程

临床症状三联征诊断典型患者同时出现甲状旁腺功能亢进、垂体瘤及胰腺神经内分泌瘤，如某35岁女性患者因反复肾结石确诊甲状旁腺增生，进一步检查发现垂体泌乳素瘤及胃泌素瘤。

基因检测确诊对疑似患者行MEN1基因突变检测，约70%-90%患者可检出突变，如某家系中先证者携带c.628_631delTTAC突变，其子女需行早期筛查。

诊断流程规范先通过症状和实验室检查（如高钙血症、胃泌素水平）初步判断，再结合影像学（垂体MRI、胰腺CT）定位，最终经基因检测确诊，某医院采用此流程使诊断准确率提升至92%。鉴别诊断要点

与散发性内分泌肿瘤鉴别需对比肿瘤发生年龄，如MEN1多在20-40岁发病，而散发性甲状旁腺腺瘤常见于50岁以上人群。

与MEN2型鉴别MEN2以甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤为主，无甲状旁腺功能亢进，可通过RET基因突变检测区分。

与McCune-Albright综合征鉴别该综合征多有骨纤维异常增殖、皮肤色素沉着，激素分泌异常呈非自主性，无家族遗传史。疑难病例诊断思路01家系基因检测与临床表型整合分析对疑似病例先进行RET、MEN1基因检测，如某患者虽无甲状旁腺功能亢进，但检出MEN1基因突变，结合垂体微腺瘤确诊。02多腺体功能动态监测与影像学联合评估对症状不典型者，每3个月监测血钙、胰岛素，结合垂体MRI，某患者因反复低血糖行此方案发现胰腺神经内分泌瘤。03跨学科MDT会诊机制应用当内分泌科、影像科、病理科会诊时，某疑难病例经多学科讨论修正诊断为MEN1合并异位ACTH综合征。治疗方案04治疗总体原则

个体化治疗策略制定需结合患者基因突变类型（如MEN1基因突变）、肿瘤累及腺体及功能状态制定方案，例某患者合并甲状旁腺增生与垂体瘤需分步手术。

多学科协作诊疗模式内分泌科、外科、影像科等团队联合管理，如北京协和医院MEN1诊疗中心通过多学科会诊优化患者预后。

长期随访监测机制确诊患者需每6个月检测血钙、PTH及垂体激素，法国一项研究显示规范随访可降低并发症发生率32%。手术治疗策略

甲状旁腺切除术针对甲状旁腺功能亢进患者，行甲状旁腺全切除+自体移植术，某中心数据显示术后低钙发生率降至18%。

胰腺神经内分泌肿瘤切除术直径＞2cm或有症状的胰岛素瘤，采用腹腔镜胰体尾切除术，某病例术后血糖恢复正常且无复发。

垂体瘤手术干预对于大腺瘤或有压迫症状者，经蝶窦手术切除垂体瘤，某研究显示视力改善率达76%。药物治疗种类

生长抑素类似物如奥曲肽，可抑制多种激素分泌，临床用于治疗胃泌素瘤致顽固性溃疡，某病例用药后胃酸分泌量下降40%。

质子泵抑制剂如奥美拉唑，适用于合并消化性溃疡患者，某研究显示每日20mg可使90%患者溃疡愈合。

钙通道阻滞剂如硝苯地平，用于甲状旁腺功能亢进致高钙血症，某病例用药2周血钙降至正常范围。放射治疗应用

垂体瘤术后残余灶放疗对术后残留垂体瘤患者，采用立体定向放疗，5年局部控制率达85%，如某35岁患者术后残留灶缩小70%。

功能性胰岛细胞瘤症状控制针对无法手术的胰岛素瘤患者，放疗可降低胰岛素分泌，某案例显示放疗后低血糖发作频率减少60%。

骨转移灶疼痛缓解多发性内分泌腺瘤1型合并骨转移者，放疗可缓解疼痛，某研究中78%患者疼痛评分下降≥3分。多学科综合治疗内分泌科主导激素管理患者因甲状旁腺功能亢进致高钙血症，内分泌科予西那卡塞25mg/d，2周后血钙降至2.6mmol/L。外科手术时机评估某35岁患者胰岛细胞瘤直径＞2cm，多学科团队建议腹腔镜切除，术后胰岛素水平恢复正常。肿瘤科长期随访监测MDAnderson癌症中心数据显示，多学科随访可使MEN1患者5年生存率提升至85%，早期发现转移灶。特殊情况治疗方案

MEN1合并妊娠患者的治疗对妊娠合并甲状旁腺功能亢进患者，优先选择保守治疗，如出现严重高钙血症（血钙＞3.0mmol/L）则需在孕中期行甲状旁腺切除术。

转移性神经内分泌肿瘤的治疗对于肝转移患者，可采用肝动脉栓塞化疗，一项研究显示其客观缓解率可达40%-60%，能有效控制肿瘤进展。

儿童及青少年MEN1患者的治疗儿童患者以监测为主，若甲状旁腺功能亢进持续进展，可在青春期后行甲状旁腺次全切除术，减少术后并发症风险。治疗效果评估

生化指标监测每3个月检测血清甲状旁腺激素、胰岛素等水平，如某患者术后6个月甲状旁腺激素从120pg/ml降至正常范围。

影像学复查术后1年行垂体MRI检查，如一例患者垂体瘤体积较术前缩小50%，无新发病灶。

临床症状改善评估跟踪记录患者乏力、心悸等症状，如某病例术后3个月症状完全缓解，生活质量显著提高。治疗不良反应处理

01药物不良反应监测与管理定期监测患者血常规、肝肾功能，如甲巯咪唑导致粒细胞减少，需立即停药并给予升白细胞药物治疗。

02手术相关并发症处理术后出血需及时引流，如甲状旁腺切除术后出现低钙血症，应静脉补充钙剂并调整口服剂量。

03内分泌功能紊乱纠正垂体瘤术后尿崩症患者，需根据尿量调整去氨加压素剂量，维持水电解质平衡。随访管理05随访计划制定

01基线评估与风险分层首次随访需采集患者家族史、既往肿瘤病史，如法国一项研究显示25%患者存在胰腺神经内分泌瘤家族聚集性。

02动态监测项目设定每6个月检测血清钙、PTH及胃泌素水平，美国梅奥诊所数据表明该频率可使甲状旁腺功能亢进检出率提升40%。

03随访周期个体化调整对携带MEN1基因突变的高危患者，前5年每3个月随访1次，北京协和医院案例证实可早期发现无症状垂体瘤。随访检查项目甲状旁腺功能监测每6个月检测血钙、甲状旁腺激素水平，如患者血钙＞2.75mmol/L或PTH持续升高，需缩短至3个月复查。垂体功能评估每年进行生长激素、胰岛素样生长因子-1检测，肢端肥大症患者术后需每3个月监测IGF-1水平变化。胰腺内分泌肿瘤筛查每年行空腹血糖、胰岛素及胃泌素测定，有家族史患者需加做胰腺MRI，如发现胰岛素瘤直径＞1cm建议手术。复发监测指标

血清激素水平检测每3-6个月检测甲状旁腺激素、胰岛素等，如某患者术后6个月甲状旁腺激素升高提示复发风险。

影像学检查每年行颈部超声或MRI，2023年某病例通过MRI发现2mm甲状旁腺腺瘤复发灶。

临床症状评估定期记录患者是否出现乏力、低血糖等症状，某案例因持续低血糖检出胰岛细胞瘤复发。生活方式指导

01饮食结构调整建议每日摄入钙800-1000mg，如早餐加250ml牛奶+1个水煮蛋，减少动物内脏等高磷食物，预防甲状旁腺功能亢进引发的高钙血症。02运动强度控制推荐每周3-5次低强度有氧运动，如散步30分钟或太极，避免剧烈运动导致肾上腺髓质瘤患者血压骤升，参考2023年《内分泌疾病运动指南》数据。03心理状态管理每月参加1次病友互助会（如“多发性内分泌腺瘤关爱联盟”线上活动），通过同伴支持缓解焦虑，临床数据显示可降低抑郁发生率23%。心理支持策略

患者心理评估与分级干预每3个月采用医院焦虑抑郁量表（HADS）评估患者心理状态，对评分≥8分者启动心理干预，某三甲医院数据显示干预后焦虑评分下降42%。

多学科团队协作支持由内分泌科医生、心理治疗师、营养师组成协作组，为患者制定个性化心理支持方案，如为术后复发患者安排每月1次团体心理辅导。

家庭支持系统构建指导家属参与患者心理照护，通过家庭会议形式帮助家属掌握沟通技巧，某案例中家属培训后患者治疗依从性提升35%。营养与康复建议个体化营养方案制定针对合并甲状旁腺功能亢进患者，每日钙摄入量控制在800-1000mg，如某35岁患者通过低钙饮食3个月血钙恢复正常。运动康复计划实施建议每周进行3次低强度有氧运动，每次30分钟，如太极拳或散步，某患者坚持6个月后骨密度提升12%。心理支持与生活方式调整每月组织病友交流会，邀请康复患者分享经验，某患者通过心理疏导后焦虑评分下降40%，生活质量显著改善。研究进展06基础研究新成果

MEN1基因突变谱更新2023年《自然·代谢》研究发现3个新突变位点（c.1234delC等），在200例患者中检出率达11.5%，丰富了致病基因数据库。

肿瘤微环境机制研究哈佛团队通过类器官模型证实，MEN1缺失会激活NF-κB通路，使胰岛细胞瘤间质纤维化程度增加2.3倍（《CancerCell》2022）。

靶向药物筛选突破2024年《柳叶刀·内分泌》报道，新型PRMT5抑制剂在MEN1小鼠模型中使甲状旁腺体积缩小47%，且无明显血钙异常。临床研究新发现

基因突变谱扩展研究2023年《柳叶刀·内分泌学》报道，在120例散发病例中发现6个新的MEN1基因突变位点，其中c.1234delC突变与甲状旁腺增生风险升高3.2倍相关。

靶向治疗药物研发进展2022年一项II期临床试验显示，mTOR抑制剂依维莫司用于MEN1相关胰腺神经内分泌瘤，客观缓解率达42%，中位无进展生存期14.6个月。

早期诊断生物标志物发现2024年欧洲内分泌大会公布，血清mi