琥珀酸曲格列汀的研究进展及应用评价

琥珀酸曲格列汀的药理作用和作用机制该药的药理作用是：琥珀酸曲格列汀不增加低血糖的风险，且该药单独使用不增加体重[11]，主要是通过增加胰岛素分泌从而改善血糖和降低血糖，并且该药通过非血糖依赖途径保护心血管，还包括动脉粥样硬化、血管再狭窄。在目前的报道中，HramatsuH发现占据中心地位的二肽基肽酶-4抑制剂可抗糖尿病，并维持血糖的稳态[12]。有研究显示，该药对亚洲人群、BMI低的人群更有效。此外,琥珀酸曲格列汀还具有延缓体质量增长、保护肾脏和心血管、抗炎、改善血管内皮功能、降血压和调血脂等作用[13-14]。但是由于该抑制剂在临床使用时间比较短，这些作用还有待于进一步研究。该药的抑制机制是：据ZettlH研究，发现这种丝氨酸蛋白酶的二肽基肽酶-4抑制剂，它在很多组织和体液当中存在，并且选择性地使蛋白质失活[15]，将肠促胰岛素激素降解成无活性的形式，使体内GLP-1和GIP的半衰期和循环水平快速增加,保留GLP-1和GIP活性，其增加了胰岛素分泌,减弱了病人体内血浆和血糖的升高。该抑制剂基于GLP-1的机制降低了空腹和餐后血糖浓度,还能降低糖化血红蛋白水平。根据KushwahaRN的研究也得出了2型糖尿病治疗药物的有效靶点是DPP-4战略抑制[16]。根据Hong的研究发现了DPP-4抑制剂能调节血糖，同样也是血糖依赖的,但GLP-1这种类似物能够使GLP-1的浓度达到药理作用水平,从使而DPP-4抑制剂仅能使内源性的GLP-1浓度达到生理浓度的最高限度[17]。根据上面的研究，我发现了琥珀酸曲格列汀作为新的降糖药物，其降糖的功效已被多项研究证实了，它的效果比二甲双胍稍微弱一点，与磺脲类药物相似[18]。2琥珀酸曲格列汀的适应症琥珀酸曲格列汀适用于治疗2型糖尿病。琥珀酸曲格列汀的优点是可以一个星期给药一次,且并无严重的不良反应，还可以显著地提高病人的依从性[19]。该药单独应用既不增加体重也不增加低血糖的风险[20-21]。且该药对其他相关的DPP酶抑制活性很小[22],具有很高的选择性，而且廖涌也提出了通过抑制DPP-4含量从而控制血糖水平[23]。这对DPP-4的抑制作用很大，而且JADAV的研究也说明了与其他的二肽基肽酶-4抑制剂相比长效性也很高，对2型糖尿病的治疗很有效[24]。琥珀酸曲格列汀主要为口服片剂，其规格有50mg，也有100mg，是第一个上市的长效DPP-4抑制剂，且一个星期给药一次。3琥珀酸曲格列汀的不良反应和注意事项曲琥珀酸格列汀的不良反应：常见的是低血糖反应、鼻咽炎、脂肪酶升高等不良反应。少见的不良反应有：腹痛、便秘、恶心、皮肤瘙痒、湿疹、肠梗阻、急性胰腺炎、肝功能损害等不良反应。其缺点是琥珀酸曲格列汀是治疗2型糖尿病的专用药，对1型糖尿病的效果不好。虽然该药在治疗2型糖尿病中的效果很好，但是该药也有注意事项和副作用，所以不可以盲目地自己用药，得先询问医生和药师才能用。曲琥珀酸格列汀的注意事项：要注意过量饮酒的人慎用；剧烈运动的人慎用；营养不良和饮食不规律的人慎用；中度肾功能损伤的人慎用；脑垂体功能不全或肾功能不全的人慎用；正在使用磺脲类药物或胰岛素制剂的人慎用。在这些情况下要禁用：对琥珀酸曲格列汀过敏的患者禁用；妊娠期的妇女禁用；严重感染和外伤、外科大手术的患者禁用；酮症酸中毒、高渗性昏迷患者禁用；重度肾功能不全、终末期肾病的患者禁用。4琥珀酸曲格列汀溶出度分析方法的验证结果与结论4.1验证结果专属性：50mg规格和100mg规格的空白辅料在278nm处吸光度都为0.003，吸光度较小，即空白辅料对琥珀酸曲格列汀溶出度检查无干扰。线性及范围：线性方程y=0.0357x-0.0033，相关系数r=1.0000；线性范围6.708～20.12μg/ml（相当于供试品浓度的40%-120%）。滤膜干扰：采用离心和滤膜滤过这二种方式进行试验，当弃去体积为3ml后，滤膜过滤后吸光度与离心相比无明显变化，吸光度的RSD小于2%，说明滤膜过滤法对检测没影响。本品可以采用滤膜过滤法对样品溶液进行处理。精密度：50mg规格：6片溶出量的RSD为1.23%，说明精密度较好，100mg规格：6片溶出量的RSD为0.89%，说明精密度较好。准确度：规格为50mg的平均值100.6%RSD=0.70%；规格为100mg的平均值100.6%RSD=0.70%，本方法测得本品3个浓度9份样品回收率结果均在98.0%～102.0%范围内，且9份样品回收率结果的RSD小于2%，表明本方法的准确度良好。溶液稳定性：取30分钟的溶出液，考察该溶液的稳定性，结果表明供试品溶液在7小时内稳定。4.2结论根据上述结果可以看出琥珀酸曲格列汀的溶出度很好，溶液稳定性非常好。5琥珀酸曲格列汀的应用评价5.1药效学方面根据查阅的文献的结果显示：以日本健康的男性为受试者的Ⅰ期临床试验中,单剂量口服100mg琥珀酸曲格列汀24h和1周后的平均DPP-4抑制活性率分别为97.33%和66.76%。而另一项以日本Ⅱ型糖尿病患者为受试者的Ⅱ期临床试验结果显示,1个星期1次使用琥珀酸曲格列汀(100mg)12周后的DPP-4抑制活性率为77.4%[25]。另外从INAGAKI调查的一项以日本Ⅱ型糖尿病患者为受试者的Ⅲ期临床试验这个结果显示[26],1个星期1次使用琥珀酸曲格列汀(100mg)与一日一次服用阿格列汀(25mg)相比,24周内的DPP-4抑制活性并无明显的差异。可以看出琥珀酸曲格列汀的服药频率减少，但是药物的效果不变。5.2高效液相色谱法测定琥珀酸曲格列汀片的含量李光禄提出了用高效液相色谱法测定琥珀酸曲格列汀片的含量这个观点，结果显示：琥珀酸曲格列汀的线性范围为20200μg·mL-1,r=1.0000,平均回收率为99.5%,RSD为0.58%(n=9)。该方法使用非常方便，准确性高，结果优良，很适用于琥珀酸曲格列汀片的质量控制[27]。5.3琥珀酸曲格列汀存在的问题第一是选择性：对于目前在国内已经有的DPP-4抑制剂来说，其临床研究表明，在用该药物治疗2型糖尿病的研究中，无论是使用单独的药物治疗还是与抗高血糖的药物联合治疗，其治疗效果都很显著。随着对其研究地不断地深入，发现了一些具有DPP-4类似的活性酶，这些酶主要包括纤维细胞活性蛋白（FAP）、DPP-2、DPP-8、和DPP-9，目前，对于这些酶的生理功能和作用尚未明确。若DPP-4抑制剂对这些酶的功能造成影响，可能会引发很多新的问题和风险。所以具有很高的特异性，否则在治疗过程中可能会引发很多不良反应，对于此类的问题有待于进一步的探索与研究。第二是长效性：DPP-4抑制剂的作用时间较长，有研究证明了长效地DPP-4抑制剂具有更良好的临床效果。但是不良反应会随之增大，只有缩短了半衰期才能降低药物不良反应的发生，这也是存在争议的问题。第三是安全性和耐受性：现在已经上市的DPP-4抑制剂琥珀酸曲格列汀具有良好的安全性和良好的耐受性[28]。虽然目前并没有足够的证据确定DPP-4抑制会增高胰腺炎和胰腺癌的风险。但是对于心血管方面，美国FDA曾对沙格列汀和阿格列汀可能会引起患者心衰做出警告，特别是对于那些本来就存在心血管疾病或者是肾衰的患者。除此以外，DPP-4抑制剂可能会导致患者严重的关节疼痛。该药的上市时间短对于其安全性的问题有待于进一步的研究和验证。6总结二肽基肽酶-4抑制剂的代表药物琥珀酸曲格列汀是一周使用一次，根据杜海洲的研究，发现琥珀酸曲格列汀是通过选择性和持续性的抑制DPP-4来控制血糖水平[29]。虽然在日本已经完成了Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ期临床试验并且在日本批准上市，但是有关于该药的含量测定方法国内未见报道,参考有关文献[30]。根据查阅到的文献资料，整理后可以看出：曲格列汀有极大地优势，这包括在药物的有效性、安全性、耐受性、选择性和长效性等这些方面。而且在日本进行的Ⅱ期临床研究报道中，首次报道了经过饮食或者锻炼的方法治疗后血糖仍控制不住的2型糖尿病患者每周一次服用了曲格列汀连续12周的治疗结果。根据资料显示和临床证明可以得出：琥珀酸曲格列汀最常见的不良反应事件是鼻咽炎。在这些不良反应当中，对人体的伤害性相对而言较小，基本属于轻、中度。在我国乃至全世界的糖尿病人群还在持续不断增加，并且在诸多预防并控制糖尿病的药物当中，琥珀酸曲格列汀的效果更为可观。它不仅缩短了病人的服药频率，而且不良反应相较于其他药物而言也有得天独厚的优势。所以，研究此药物对于整个糖尿病患者的治疗是有极大地促进作用的：一是为新药的研发提供参考依据，二是为患有糖尿病的人们提供更多的选择机会和治疗机会。但是也存在着一些问题，随着我们国家的经济飞速发展，医药市场的占比逐渐增大。我们国家的药物研发水平落后于其他的发达国家，且90%以上是以仿制其他国家的药和以进口其他国家的药为主，缺乏创新意识。其原因是研发新药花费巨大，耗费时间较长且工程浩大，谁都不愿意去冒险搞研发，都想走捷径。虽然靠着一些仿制药也可以进步维持现状，但是都不是长久之计，只有不断地去探索、去发现、去创新，企业才能发展，国家才能发展、进步和富强，我们才能富裕。如本综述里面提到的琥珀酸曲格列汀是已经有了的研究：如琥珀酸曲格列汀的合成方法，高效液相色谱法测定琥珀酸曲格列汀片的含量等等，但是溶出度分析方法有待研究，可以朝着这方面研究或研发，这也是一种创新。7展望琥珀酸曲格列汀一周服用一次，从患者角度来看，服药频率减少，药效也没有减弱，给患者带来了极大地便利。不仅如此，琥珀酸曲格列汀还能提高患者对药品的依从性，甚至还可以防治并发症。但在使用当中还需要注意,琥珀酸曲格列汀是新药目前只在日本获得批准上市,还没有在其他国家上市,现在有的资料还缺少针对琥珀酸曲格列汀长期且单独或联合用药的试验数据,目前仍还处于患者的招募阶段,对成果报道的详细数据还有待考证。查阅药品的上市记录可以看到，目前琥珀酸曲格列汀没有在中国上市。但是现在仍然还是有很多厂家向国家药品监督管理局提出了关于琥珀酸曲格列汀的原料药及其制剂的申请受理,而且DPP-4抑制剂在治疗2型糖尿病上非常的有特点和创新，由此可见DPP-4抑制剂琥珀酸曲格列汀作为2型糖尿病的治疗药物在中国有着很大的影响力，并且具有很大的应用前景。我们应该尝试着并且朝着从不同的方向，用不同的方法去探索，去实践，去研究新的药物，为我们祖国的发展，为我们民族的发展，为我们企业的发展，为我们自己的发展，去贡献出我们全部的力量。参考文献[1]FonsecaVA.Definingandcharacterizingtheprogressionoftype2diabetes[J].DiabetesCare,2009,32(Suppl2):S151-S156baok.[2]黄建全.二肽酶-IV抑制剂与二甲双蛋白结合的研究进展[J]。《中国新药杂志》，2012，21：14-20.[3]张晓娟;朱晓斌;.气相色谱法测定来曲唑中甲醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯以及DMF的残留量[J].广东化工,2012,v.39;No.227(03):166-167.[4]MorralN.Noveltargetsandtherapeuticstrategiesfortype2diabetes[J].TrendsEndocrinolMetab,2003,14(4):169-175.[5]GuptaR.EmergingdrugcandidatesofdipeptidylpeptidaseIV(DPPIV)inhibitorclassforthetreatmentoftype2diabetes[J].CurrentDrugTargets,2009,10(1):71-87.[6]KELLYRC,KOZTECKILH.Polymorphsofsuccinatesaltof2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-meth-yl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethy]--2,4-4-fluor-benzonitrile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