《2025年CSCO小细胞癌诊疗指南》解读

《2025年CSCO小细胞癌诊疗指南》解读2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的小细胞癌诊疗指南（以下简称“2025版指南”）在循证医学证据更新、中国人群数据积累及精准诊疗理念深化的背景下，对小细胞癌（SCLC）的全程管理进行了系统性优化。作为中国最具影响力的肿瘤诊疗规范之一，本指南结合全球最新研究进展与中国临床实践需求，在诊断分层、治疗策略、全程管理等方面提出了多项关键更新，为临床提供了更精准、更具可操作性的指导。一、诊断分层：从“单一病理”到“分子分型”的跨越小细胞癌传统上以“病理形态学”为核心诊断标准，但近年来分子生物学研究揭示其存在显著的异质性。2025版指南首次将分子分型纳入诊断流程，强调“形态学+分子标志物”的多维度诊断体系。根据2021年《Nature》发表的SCLC分子分型研究及中国多中心验证数据，指南将SCLC分为四大分子亚型：ASCL1主导型（SCLC-A）、NEUROD1主导型（SCLC-N）、POU2F3主导型（SCLC-P）及YAP1主导型（SCLC-Y）。各亚型在生物学行为、治疗反应及预后上存在显著差异：SCLC-A高表达神经内分泌标志物（如CHGA、SYN），对化疗及PD-L1抑制剂敏感；SCLC-N则更易出现MYC扩增，对拓扑异构酶抑制剂反应较差，但可能从极光激酶抑制剂中获益；SCLC-P缺乏典型神经内分泌特征，与大细胞神经内分泌癌（LCNEC）存在重叠，对传统化疗耐药，需探索靶向NOTCH通路的治疗；SCLC-Y则富集YAP1激活突变，可能对Hippo通路抑制剂敏感。为推动分子分型落地，指南明确了检测路径：初诊患者需常规检测ASCL1、NEUROD1、POU2F3（IHC或RNA测序），有条件的中心可增加YAP1检测。对于活检标本不足的患者，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测被推荐为补充手段，重点关注ASCL1、NEUROD1的拷贝数变异及POU2F3的异常表达。此外，分期诊断标准进一步细化。基于中国国家癌症中心2018-2023年12,000例SCLC病例分析，指南调整了“广泛期”（ES-SCLC）的界定：原“同侧胸腔积液”不再作为广泛期的绝对依据，需结合胸腔积液细胞学检测结果——若积液中未找到癌细胞，可归为局限期（LS-SCLC）；同时，新增“寡转移”亚组（转移灶≤3个且局限于单个器官），建议多学科讨论（MDT）评估局部消融治疗的可行性。二、一线治疗：免疫联合的优化与精准选择2025版指南对一线治疗的核心更新在于“分层免疫联合”策略的提出，突破了既往“全人群免疫覆盖”的模式。对于LS-SCLC（局限期），同步放化疗（CCRT）仍是基石。基于CAPSTONE-1研究中国人群延长随访数据（中位OS28.1个月vs19.0个月，P<0.001），指南将度伐利尤单抗巩固治疗的推荐级别从II级提升至I级，并明确“同步放化疗后未进展者，需在放化疗结束后1-42天内启动免疫巩固”。针对中国患者放疗技术的差异，指南特别强调“三维适形放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT）为标准技术，肺V20需≤30%，脊髓最大剂量≤45Gy”，以降低放射性肺炎及脊髓损伤风险。ES-SCLC（广泛期）的一线治疗进入“双免疫/双靶”探索阶段。基于CheckMate601研究亚洲扩展队列数据（中位OS13.8个月，ORR58%），纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（“双免疫”）被新增为I级推荐（PD-L1CPS≥10人群）；而对于PD-L1低表达或阴性患者，指南保留“化疗+PD-L1抑制剂”的标准方案（如阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂），并新增“替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂”为II级推荐（基于RATIONALE-312研究中国人群ORR70.5%的结果）。分子分型指导下的靶向探索成为亮点。SCLC-A亚型因高表达DLL3（δ样蛋白3），指南推荐在一线治疗中可联合DLL3靶向药物（如罗伐利单抗，基于II期研究NCT04700135的ORR42%数据）；SCLC-N亚型因MYC通路激活，新增“化疗+MYC抑制剂（如THZ1）”为III级推荐（需参加临床试验）。值得注意的是，指南明确“分子分型不作为一线治疗的强制筛选标准，但建议有条件的中心开展检测以指导后续治疗决策”。三、二线及后线治疗：从“化疗为主”到“多模式突破”2025版指南显著扩展了二线及后线治疗的选择，尤其在靶向治疗与新型药物领域实现了突破。首先，根据治疗反应时间重新定义“敏感复发”与“耐药复发”：原“6个月”分界调整为“90天”——一线治疗结束后≤90天复发为“快速进展型”，>90天且≤180天为“敏感型”，>180天为“延迟敏感型”。这一分层更贴合SCLC的快速进展特性，指导后续治疗强度。对于敏感复发患者（包括延迟敏感型），指南将“拓扑替康单药”的I级推荐调整为“拓扑替康+免疫检查点抑制剂（如斯鲁利单抗）”（基于NCT03976389研究ORR52%，中位PFS5.1个月）；同时新增“伊立替康+顺铂”为I级推荐（中国人群数据显示ORR48%，优于拓扑替康单药的32%）。耐药复发（包括快速进展型）的治疗选择更趋多样化：-抗体偶联药物（ADC）首次进入指南推荐：基于III期研究TROPION-Lung01的中国亚组数据（中位OS8.2个月vs化疗组5.4个月），戈沙妥珠单抗（TROP2-ADC）被列为II级推荐；-新型拓扑异构酶抑制剂（如卢比替定）的推荐级别从III级提升至II级，明确“单药或联合阿霉素”的方案（中国桥接研究显示ORR35%，中位OS9.3个月）；-针对SCLC-P亚型的NOTCH抑制剂（如瑞波西利）被新增为III级推荐（需结合分子检测，II期研究ORR28%）；-临床研究推荐部分，指南特别强调“优先入组靶向DLL3、YAP1或KRASG12C突变的临床试验”，并列出中国正在开展的12项相关研究（如NCT05600234、NCT05789901）。四、全程管理：从“治疗”到“生存质量”的全面覆盖2025版指南首次将“全程管理”单独成章，强调“从诊断到终末阶段的全周期照护”，重点包括症状控制、不良反应管理及心理支持。症状管理方面，针对SCLC常见的“类癌综合征”（发生率约15%），指南推荐“5-HT3受体拮抗剂（如帕洛诺司琼）联合奥曲肽”的标准方案，并提出“动态评估疼痛（NRS评分）、呼吸困难（mMRC评分）”的量化管理工具。对于脑转移患者（初诊发生率约10%，终末期达50%），指南更新了预防策略：ES-SCLC患者在一线治疗后需每3个月进行头颅MRI筛查（原为CT），脑转移灶≤3个且直径≤3cm者推荐立体定向放疗（SRS），≥4个或直径>3cm者选择全脑放疗（WBRT），并强调“放疗期间需联合替莫唑胺（100mg/m²qd）以提高局部控制率”。免疫治疗相关不良反应（irAEs）的管理更趋细化。指南新增“4级irAEs患者的再挑战策略”：对于经激素治疗后缓解的肺炎、结肠炎患者，可在密切监测下尝试低剂量免疫药物（原剂量的50%）；但对于神经毒性（如重症肌无力）或心肌炎患者，禁止再挑战。同时，针对中国患者高发的甲状腺功能异常（发生率约30%），指南推荐“治疗前检测TSH、FT3、FT4，治疗期间每6周复查，亚临床甲减（TSH≤10mIU/L）无需干预，临床甲减需左旋甲状腺素替代”。心理支持被提升至与躯体治疗同等重要的地位。指南建议“初诊时进行PHQ-9（抑郁）、GAD-7（焦虑）量表评估，中重度心理障碍（评分≥10分）患者需转诊至心理科，联合5-HT再摄取抑制剂（如舍曲林）治疗”。针对终末期患者，明确“预计生存期≤3个月时启动安宁疗护，重点控制疼痛、呼吸困难及谵妄，避免过度治疗”。五、特殊人群管理：关注中国患者的独特需求基于中国SCLC患者“吸烟比例高（约75%）、合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）比例高（约20%）、老年患者（≥70岁）占比上升（2023年达28%）”的特点，2025版指南增设“特殊人群管理”章节。对于老年患者（≥70岁），指南提出“CGA（老年综合评估）替代ECOG评分”作为治疗决策依据：CGA评分≤5分者可接受标准剂量化疗+免疫；6-8分者需减量（如依托泊苷剂量降至80%）；≥9分者推荐单药化疗（如口服依托泊苷）或最佳支持治疗。合并COPD的患者，指南强调“免疫治疗前需评估肺功能（FEV1/FVC<70%且FEV1≤50%预计值为高危），此类患者优先选择PD-1抑制剂（如信迪利单抗）而非PD-L1抑制剂（后者肺炎风险更高），并在治疗期间每4周复查胸部CT”。乙肝病毒（HBV）携带者（约占中国SCLC患者12%）的管理更新：HBVDNA≥2000IU/mL者需先予恩替卡韦抗病毒治疗（4周后病毒载量下降至检测下限再启动免疫治疗）；HBVDNA<2000IU/mL者可在免疫治疗同时口服替诺福韦预防，每8周监测HBVDNA及肝功能。