肿瘤微环境在癌症中的发展变化及机制探讨

2025/12/24肿瘤微环境在癌症中的发展变化及机制探讨汇报人：)0

1CONTENTS血管生成在癌症进展中

的作用肿瘤起始：组织稳态的

破坏与免疫平衡转变肿瘤微环境的概述与形

成原则癌相关成纤维细胞与

ECM在TME中的作用目录02040305CONTENTS目录循环肿瘤细胞的生存

与转移器官定植肿瘤进展：癌细胞的

侵袭和迁移机制肿瘤转移：转移前生

态位的形成与发展肿瘤微环境的治疗展

望与未来研究方向06080701肿瘤微环境的概述与形成原则01肿瘤微环境(TME)

的核心概念肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，不仅包含癌细胞，还涉及广泛的非癌细胞及其在肿瘤内的无数相互作用，是癌症发生发展的关键支持系统。02TME

的主要细胞组成类型涵盖多种免疫细胞(如T细胞、NK细胞、巨噬细胞等)、癌相关成纤维细胞(CAFs)

、

内皮细胞、周细胞及各种组织-受体细胞类型，这些宿主细胞从“旁观者”转变为癌症发病机制的关键参与者。03TME

在癌症中的关键作用定位在肿瘤的发生、进展、侵袭、转移性播散和生长各阶段发挥核心作用，其细胞组成和功能状态因肿瘤器官、癌细

胞特征、分期及患者特征而存在显著差异，是抗癌治疗开发的重要靶点。肿瘤微环境的定义与组成癌细胞主导的微环境构建策略癌细胞通过招募和重编程非癌宿主细

胞，同时重塑血管系统与细胞外基质(ECM),主动协调形成支持肿瘤

生长的特殊环境，这一过程依赖癌细

胞与TME

中常驻或招募的非癌细胞间的异型相互作用。异型相互作用的关键意义癌细胞与非癌细胞的异型相互作用贯穿TME形成全过程，决定了微环境的结构特征和功能导向，为肿瘤提供营养支持、免疫抑制及侵袭转移的必

要条件，是TME

动态平衡的关键维

持

者

。TME

形成的动态调控核心细胞间对话是TME动态构建的核心，

通过细胞间接触和旁分泌信号传导两种主要机制实现，二者共同调节非癌细胞的功能状态与空间分布，推动肿

瘤微环境的逐步建立。TME

形成的基本原则与动态过程由粘附分子(整合素、钙粘蛋白、选

择素、免疫球蛋白超家族成员)介导，

同时通过间隙连接和膜蛋白通道实现

直接细胞接触交流，是TME细胞间快速信息传递的重要方式。ECM

通过充当分泌分子的基质和细

胞粘附迁移的底物促进通信，蛋白酶

对ECM

的重塑释放束缚分子，形成

局部高浓度介质；同时，细胞通过整

合素、CD44等受体直接接触ECM,构建复杂信号网络。旁分泌信号传导的核心作用通过释放细胞因子、趋化因子、生长

因子和蛋白酶实现，这些分子响应癌

症固有特征和细胞应激分泌，来源于

多种TME

细胞类型，通过与受体结合或ECM重塑对靶细胞发挥直接和

间接作用。TME

细胞间通讯的调节机制细胞外基质(ECM)

的通信促进功能接触依赖性通讯的分子介导癌细胞内在特征的决定性作用癌细胞的改变(表观)遗传学、代谢重编程和解除调控的信号是TME

形成的关键决定因素，通过分泌特定分子和信号传导，主动塑造适合自身生

存的微环境，是TME

多样性的核心驱动因素。患者个体因素的调控作用包括年龄、性别、生活方式、体重指数和微生物组等，这些因素通过改变

全身代谢状态、免疫功能及炎症水平，

影响TME的组成与功能，导致不同患者间TME的显著差异。肿瘤发生器官的组织特异性影响不同器官具有独特的组织固有免疫细

胞和基质细胞类型，其组织类型决定了这些细胞的功能状态，使TME

呈现器官特异性特征，例如肝脏与乳腺肿瘤的TME组成存在明显区别。影响TME

多样性的因素02肿瘤起始：组织稳态的破坏与免疫平衡转变组织稳态破坏的核心机制恶性细胞需克服多重节点破坏周围组织正常化信号，通过劫持微环境过程支持肿瘤形成，其关键在于打破组织固有的平衡调控网络。微环境劫持的实现途径肿瘤起始阶段通过干扰细胞间通讯、重塑细胞外基质及异常激活信号通路等

方式，将微环境从抑制肿瘤转变为支持肿瘤生长的状态。肿瘤起始阶段的微环境变化免疫逃避的关键特征肿瘤通过诱导免疫细胞功能障碍、上调

抑制性分子及改变免疫细胞组成等方式，

实现从免疫攻击到免疫逃避的转变，逃

避免疫系统的清除。病变进展中的免疫转变随着病变进展，活化T细胞减少，调节

性T

细胞增多，

PD-L1

和CTLA4

等免疫

抑制基因上调，T

细胞受体克隆类型减

少，向免疫抑制性微环境转变。初始阶段的免疫感应与攻击初始低度病变时，原始T细胞大量涌入，

表明免疫系统在肿瘤最早阶段即可感应

到细胞转化并启动攻击反应。免疫系统在肿瘤早期的作用：从攻击到逃避始发性肿瘤对炎症的诱导巨噬细胞的募集与激活作用

中性粒细胞的作用机制始发性肿瘤导致支持肿瘤的炎症环境，

几乎所有进展性肿瘤都会诱导不同水

平的T细胞、自然杀伤细胞及CD8+T细胞的排斥或功能障碍程序。肿瘤刺激巨噬细胞募集和激活，其通过分泌CSF-1、CCL2、VEGF-A等介质，参与形成肿瘤支持性炎症环境，

与较差预后和治疗反应相关。中性粒细胞在肿瘤刺激下被募集，通

过释放G-CSF、GM-CSF、IL-8等因

子，与巨噬细胞共同促进肿瘤支持性

炎症环境的形成，增强肿瘤的发展进程。肿瘤支持性炎症环境的形成03癌相关成纤维细胞与ECM

在

TME中的作用癌相关成纤维细胞(CAFs)的表型与功能多样性CAFs

作为肿瘤主要成分的特点0

1

CAFs

是许多肿瘤的主要成分，部分肿瘤如肝细胞癌由异常活化的成纤维细胞引起，尤其在纤维化或肝硬化肝脏中；其他癌症类型也可诱导纤维化，单细胞技术揭示了CAFs未被重视的表型和功能多样性。胰腺癌CAFs

的典型亚型及功能胰腺癌中存在三种不同CAF亚型：肌成纤维细胞

(myCAF)

、炎症CAF(iCAF)和抗原呈递CAF(apCAF),它们具有不同功能和转录组可塑性，在肿瘤进展中发挥各异作用。CAFs

的表型可塑性与动态变化CAFs对TME

动态变化表现出可塑性，其亚型组成在肿瘤进展过程中会发生改变，并在空间上受到调节，这种特性使得CAFs能适应不同阶段肿瘤微环境需求。0203支持癌症干细胞生存促进免疫逃逸在人类乳腺癌和肺癌样本中，CD10+GPR77+CAF亚群通过分泌IL-6和IL-8

为癌症干细胞提供生存空间，促进肿瘤形成和

化疗抵抗，间接助力肿瘤免疫逃逸。通过ECM沉积形成物理屏障CAFs主要负责TME

内ECM

的沉积，通过分泌CXCL12

和TGF-β导致ECM

沉积产生物理屏障，

直接阻止T细胞募集或激活，阻碍抗肿瘤免疫

应

答

。动员和编程免疫抑制性髓系细胞CAFs通过分泌IL-6、IL-1β

、VEGF、CSF-1、CCL2等介质，动员和编程免疫抑制性髓系细胞，间接干扰抗肿瘤免疫，促进肿瘤免疫逃逸。促进调节性T细胞(Tregs)

积累CAFs

可通过多种机制促进Tregs在肿瘤微环境

中的积累，发挥免疫抑制活性，进一步削弱免疫系统对肿瘤细胞的识别和清除能力。CAFs

对肿瘤免疫逃逸的影响机制ECM

通过受体与细胞直接接触形成信号网络癌症和TME

细胞通过整合素和CD44等受体直接接触周围ECM,形成癌症中复杂的信号网络，调控

细胞增殖、存活、迁移等多种功能，影响肿瘤发展。蛋白酶对ECM

的重塑及分子释放蛋白酶对ECM的重塑可释放束缚的分子，产生局

部高浓度的释放介质，这些介质参与细胞间信号

传导，对肿瘤进展相关的细胞行为产生重要影响。ECM

作为分泌分子基质的作用ECM

通过充当分泌分子的基质，为TME

内细胞间

通讯提供支持，使细胞因子、趋化因子等信号分子能在局部有效传递并发挥作用。ECM

作为细胞粘附和迁移的底物ECM

是细胞粘附和迁移的关键底物，为细胞在

TME中的定位、移动提供结构基础，影响肿瘤细

胞的侵袭、转移等生物学行为。细胞外基质(ECM)

在TME

中的作用04血管生成在癌症进展中的作用血管生成对肿瘤发生的关键作用血管生成是肿瘤发生的核心环节，为肿瘤生长提供氧气

和营养物质，同时促进代谢废物排出，是肿瘤从休眠状

态进入快速增殖阶段的必要条件。血管生成中的多细胞协同串扰该过程涉及内皮细胞、周细胞、癌症细胞、肿瘤相关免疫细胞及癌相关成纤维细胞(CAFs)

等多种细胞间的复

杂相互作用，通过信号分子交换共同调控血管新生。肿瘤血管的结构异常特征肿瘤血管呈现紊乱、渗漏和弯曲的形态学特点，与正常

血管相比，其结构完整性差、血流灌注不均，导致肿瘤

微环境氧合异常、免疫细胞浸润受阻及药物渗透减少。血管生成的过程与肿瘤血管特点血管生成的调控因素与分子机制组织缺氧：血管生成的核心驱动因素组织缺氧是触发血管生成的主要诱因，肿瘤生长导致局部氧分压降低，激活缺氧诱导因子(HIF)等

信号通路，促进促血管生成分子的表达与释放。VEGF

及其下游信号通路的主导作用血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成的关键驱动分子，通过与内皮细胞表面受体结合，激活Pl3K/Akt

、MAPK等下游通路，直接促进内皮细胞增殖、迁移和血管管腔形成。肿瘤相关髓系细胞的促血管生成机制肿瘤相关巨噬细胞、中性粒细胞等髓系细胞通过分泌VEGF-A、FGF2、PIGF

等促血管生成介质，以及释放MMPs

等蛋白酶降解细胞外基质，间接促进肿瘤血管新生和血管通透性增加。血管系统与免疫细胞的相互作用血管粘附分子表达下调与免疫细胞归巢障碍肿瘤血管内皮细胞表面ICAM-1、VCAM-1、E-选择素等粘附分子表达降低，抑制

免疫细胞(如T细胞、NK

细胞)与血管内皮的结合，阻碍其向肿瘤微环境浸润。抑制性免疫检查点分子在血管系统的异常上调肿瘤相关内皮细胞可上调PD-L1、IDO、TIM3

等抑制性免疫检查点分子，通过与免疫细胞表面受体结合，直接诱导免疫细胞功能耗竭，参与肿瘤免疫逃避。血管生成与免疫抑制的恶性循环紊乱的肿瘤血管导致局部免疫抑制性微环境形成，而免疫抑制状态又进一步促进

血管生成相关因子的释放，二者相互强化，共同推动肿瘤进展和治疗抵抗。05肿瘤进展：癌细胞的侵袭和迁移机制上皮-间充质过渡(EMT)样状态伴随细胞间粘附破坏，癌细胞常发生EMT样表型转换，获得更强的迁移和侵袭能力，表现为上皮标志物减少、间质标志物增加的过渡状态。TME

因素驱动侵袭表型TME中的炎症因子、生长因子等信号分子可促进癌细胞表型转换，诱导局部侵袭行为，是癌细胞从原发灶突破基底膜的关键外部驱动力。破坏细胞间粘附：

E-钙粘蛋白缺失癌细胞侵袭的首要步骤是破坏上皮细胞间的粘附连接，其中E-钙粘蛋白的缺失是核心事件，导致细胞间连接松动，为后续侵袭奠定基础。癌细胞侵袭的多步骤过程TAMs与癌细胞共同迁移在小鼠乳腺癌模型中，表达EGF

的TAMs

与EGFR+

癌细胞共同迁移，通过旁分泌信号直接驱动癌细胞的侵袭和迁移，体现免疫细胞与癌细胞的协同作用。CAF通过ECM重塑生成侵袭轨迹CAF可通过重塑细胞外基质(ECM)并施加物理拉力形成轨迹，为癌细胞的集体侵袭提供路径，促进其在组织间隙中的定向迁移。其

他TME

细胞的协同作用中性粒细胞、组织驻留细胞等TME成分也可通过释放蛋白酶、调节局部微环境等方式，协同CAF

和免疫细胞增强癌细胞的侵袭能力。TME细胞对癌细胞侵袭的促进作用03多细胞类型协同调控灌注过程中性粒细胞、周细胞、CAF

等TME

细胞可通过直接接触或旁分泌信号，与内皮细胞相互作用，进一步促进癌细胞跨内皮层的灌

注。微环境因素的影响ECM

的结构特性、血管系统类

型、缺氧程度及癌细胞固有特征

共同调控灌注效率，其中缺氧可通过诱导代谢重编程增强癌细胞

的灌注能力。TAM

诱导血管通透性增加血管周边TIE2+TAM

通过分泌VEGF-A,

导致血管连接局部丢

失，短暂增加血管通透性，为癌细胞跨内皮进入循环创造条件。癌细胞进入循环的灌注机制06肿瘤转移：转移前生态位的形成与发展肿瘤衍生可溶性介质的作用原发肿瘤释放多种可溶性介质启动转移前

生态位生成，包括G-CSF、VEGF-A、PLGF

、TGF-β

、S100蛋白和TNF等，这

些分子可动员免疫细胞及其祖细胞至未来

转移部位。细胞外囊泡(EVs)

的信息传递功能肿瘤分泌的EVs

携带肿瘤信息，可转移至

骨髓细胞和远处器官驻留细胞，激活并编

程这些细胞，为转移前生态位的形成奠定

基

础

。转移前生态位的概念转移前生态位是指原发肿瘤通过旁分泌效

应，在远处器官中预先形成的有利于循环

肿瘤细胞(CTCs)

定植和生长的微环境。转移前生态位的定义与形成启动信号肿瘤EV

激活肺上皮细胞TLR3

信号在LLC和B16荷瘤小鼠模型中，肿瘤衍生EV携带小RNA,

激活肺

上皮细胞中的Toll样受体3(TLR3),

刺激中性粒细胞趋化介质释

放，最终形成肺转移前生态位。乳腺癌LOX

对骨内稳态的破坏低氧环境下，4T1乳腺癌细胞分泌LOX,

通过诱导破骨细胞生成

破坏正常骨内稳态，促进循环肿瘤细胞(CTCs)

向骨组织归巢和定植。肿瘤对远处器官的直接修饰作用全身炎症与免疫抑制对转移的影响全身炎症的促转移作用中性粒细胞动员与免疫抑制

免疫逃避的实现机制在乳腺癌小鼠模型中，全身动员分

泌IL-1β的中性粒细胞，可增强肺

外膜成纤维细胞分泌前列腺素E3,导致抗肿瘤免疫功能降低，进而促

进肺转移。原发性肿瘤通过诱导免疫抑制性微环境，如调节性T细胞(Tregs)

增

多、抑制性免疫检查点分子表达上

调等，帮助扩散癌细胞逃避宿主免

疫监测，增强转移能力。原发性肿瘤诱导的全身炎症可破坏适应性与先天免疫细胞的正常串扰，形成慢性炎症环境，为扩散癌细胞的存活和转移提供有利条件。07循环肿瘤细胞的生存与转移器官定植免疫系统的攻击清除NK

细胞等细胞毒性免疫细胞可识别并攻击循环中的CTC,

通过免疫监视机制清除大部

分异常细胞，使CTC

生存压

力剧增。血液循环的高剪切力损伤血液流动产生的高剪切力直

接对CTC

的细胞膜和结构完

整性造成机械性损伤，是CTC

死亡的重要物理因素。失巢凋亡的威胁CTC

脱离原发肿瘤后，因失去细胞外基质的支持和细胞

间连接信号，易触发失巢凋亡程序，导致细胞死亡。循环肿瘤细胞(CTC)

面临的生存挑战CTC聚集增强干性与抗凋亡能力与免疫细胞结合实现免疫伪装

CTC

聚集与患者预后的关联CTC

通过聚集形成细胞团，诱导NANOG、SOX2

和OCT

等干性相

关基因表达，提升抗凋亡能力，增

强生存优势。CTC

可与中性粒细胞、血小板等免

疫细胞结合，借助其表面分子伪装

自身，逃避NK

细胞等的免疫识别与攻击。临床研究表明，CTC聚集现象较单个CTC

更易导致转移发生，通常与患者更差的预后显著相关，是判断

病情进展的重要指标。CTC

逃避破坏的机制原发性癌症的器官嗜性特征不同原发性癌症具有特定器官转移倾向，如乳腺癌常转移至肺、

肝、骨和脑，前列腺癌易向骨扩散，呈现高度定型的转移模式。CTC

外渗的分子机制与步骤CTC

首先通过细胞粘附分子(如整合素)与血管内皮结合，

在血小板、中性粒细胞辅助下增强粘附稳定性，随后通过蛋白酶

水解或NETs作用穿过血管壁进入器