(2025)意大利多学科工作组共识声明：努南综合征的多学科治疗

2025意大利多学科工作组共识声明：努南综合征的多学科治疗多学科协作下的精准诊疗方案目录第一章第二章第三章努南综合征概述与背景诊断路径与分子特征多学科协作治疗框架目录第四章第五章第六章生长激素治疗规范心脏并发症管理重点全生命周期随访体系努南综合征概述与背景1.定义与核心临床特征（特殊面容、心脏缺陷、矮小）典型特征包括眼距宽、内眦赘皮、低位耳（招风耳状）、鼻梁低平及上唇饱满的噘嘴样外观，婴儿期可见前额饱满和后发际低，随年龄发展为三角脸或倒三角脸伴明显面部皱纹。特殊面容表现50%-80%患者合并先天性心脏病，以肺动脉瓣狭窄（最常见）、肥厚型心肌病和房间隔缺损为主，临床表现为心悸、呼吸困难及发绀，需通过超声心动图早期筛查。心血管系统异常出生后1年起出现生长落后，成年身高常低于第3百分位；胸廓畸形（鸡胸/漏斗胸）和肘外翻多见，部分伴脊柱侧弯或指（趾）甲发育不全。生长迟缓与骨骼畸形01致病机制集中于RAS/MAPK通路基因（如PTPN11、SOS1、RAF1）的杂合突变，导致该通路过度激活，影响细胞增殖、分化及凋亡，进而引发多系统发育障碍。信号通路异常02与科斯特洛综合征、心面皮肤综合征等同属RASopathies，共享心脏缺陷和神经认知异常等表型，但努南综合征以特殊面容和淋巴系统异常更显著。疾病谱系关联03不同基因突变对应特定临床亚型，如PTPN11突变多伴肺动脉瓣狭窄，SOS2突变则可能与严重颈项透明层增厚相关，需通过NGSpanel检测明确分型。基因型-表型相关性04基因检测可鉴别临床重叠疾病（如特纳综合征），并为产前诊断提供依据，尤其对NT增厚胎儿需优先排查RASopathy相关变异。分子诊断价值RASopathies疾病群与分子发病机制高频突变主导：PTPN11基因突变占比超50%，是努南综合征最主要的致病基因，靶向治疗可优先考虑该通路。心脏表型差异：RAF1突变更易引发肥厚型心肌病，KRAS突变则与严重心脏缺陷相关，需个性化心脏监测方案。通路集中特性：所有已知致病基因均涉及Ras/MAPK信号通路，提示该通路异常是核心发病机制。临床异质性：相同基因突变可表现不同症状（如SOS1突变者可能出现/不出现认知障碍），需多学科联合诊疗。诊疗重点：面部特征随年龄淡化，心脏和凝血功能监测应作为长期随访核心指标。基因名称突变频率主要临床表现相关信号通路PTPN1150%+面部特征异常、心脏缺陷、矮小Ras/MAPK通路SOS110%-15%胸廓畸形、凝血障碍、认知障碍Ras/MAPK通路RAF15%-15%肥厚型心肌病、骨骼畸形Ras/MAPK通路KRAS2%严重心脏缺陷、神经系统异常Ras/MAPK通路SHOC2<5%典型面容合并皮肤毛发异常Ras/MAPK通路调控流行病学与疾病负担（罕见病特性）诊断路径与分子特征2.特征性面容典型表现包括上睑下垂、眼距增宽、低位耳及鼻短鼻梁低，儿童患者可见前额饱满、鼻唇沟深等。需结合年龄动态变化评估，如新生儿期颈蹼、乳距宽等特征。多系统受累证据50%-80%患者存在先天性心脏病（如肺动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病），其他需关注发育迟缓、凝血异常、隐睾（男性）及淋巴管畸形。心脏超声和凝血功能检测为必要辅助。生长发育评估出生后1岁逐渐出现身材矮小，骨龄落后，需定期监测生长曲线。精神运动发育评估需涵盖智商测试（6%-23%患者<70）及运动协调能力（50%学龄期异常）。临床诊断标准与表型识别PTPN11基因主导地位约50%病例由该基因突变引起，已记录142种突变类型，突变热点为exon3/8/13，与肺动脉狭窄表型强相关。检测阴性需扩大至其他基因。RAF1与心肌病风险5%病例由RAF1突变导致，突变集中于exon7/14，与肥厚型心肌病高发相关，需优先心脏监测。二代测序技术优势全外显子测序（WES）可覆盖RIT1、KRAS等低频基因（各占5%以下），检出率提升至70%，并识别未知致病位点。SOS1基因特异性占13%病例，突变多位于exon6/10，与独特面容及皮肤表现（如毛囊角化症）相关，较少合并严重心肌病，对预后分层有指导意义。关键基因检测（PTPN11,SOS1等）的价值鉴别诊断流程（与其他RASopathies区分）与特纳综合征的核型对比：特纳综合征为45,XO染色体异常，女性表型伴性腺发育不全，而努南综合征核型正常（46,XX/XY），男性患者可有隐睾但无性腺完全缺失。Costello综合征的临床差异：后者以厚嘴唇、皮肤松弛为特征，伴高频（90%）HRAS突变，且肿瘤风险（如横纹肌肉瘤）显著高于努南综合征。神经纤维瘤病的排除要点：依赖皮肤牛奶咖啡斑（≥6处）和神经纤维瘤病理证据，无RAS-MAPK通路基因突变，骨骼异常类型亦不同。多学科协作治疗框架3.核心学科构成（内分泌、心脏、遗传等）负责监测生长激素缺乏、甲状腺功能异常及青春期发育延迟等问题，制定个性化激素替代方案。内分泌科重点管理肺动脉狭窄、肥厚型心肌病等先天性心脏缺陷，定期超声心动图评估心脏功能。心脏科通过基因检测明确致病突变（如PTPN11、SOS1等），提供遗传咨询及家族风险评估。遗传科心血管系统管理根据患者心脏病变类型（如肺动脉狭窄、肥厚型心肌病）制定针对性监测与干预计划，定期评估心功能。结合内分泌科评估生长激素缺乏或抵抗情况，制定个性化生长促进方案，包括激素替代治疗与营养支持。依据神经心理学评估结果，设计教育干预和康复训练计划，改善学习能力及社交行为障碍。生长发育干预认知与行为支持个体化治疗目标设定制定个体化过渡计划：根据患者发育阶段和临床需求，由儿科与成人医疗团队共同制定渐进式过渡方案，确保治疗连续性。心理与社会支持介入：提供心理咨询和社交技能培训，帮助患者适应成人医疗体系，减轻因过渡期变化导致的焦虑。定期多学科评估与随访：设立过渡期专项门诊，联合遗传学、心血管、内分泌等专科定期监测，及时调整治疗策略。儿科至成人医疗过渡管理方案生长激素治疗规范4.rhGH治疗矮小症的适应症基因确诊患者：需通过基因检测明确努南综合征诊断，并排除其他导致矮小的遗传或内分泌疾病。身高标准差评分≤-2.5：患者身高需低于同龄同性别儿童平均身高2.5个标准差以上，且生长速度持续缓慢。骨龄延迟且生长潜能保留：骨龄延迟至少1年以上，且骨骺未闭合，确保rhGH治疗能有效促进线性生长。个体化剂量调整：根据患者体重、生长速度和IGF-1水平动态调整剂量，初始推荐剂量为0.033-0.066mg/kg/天，皮下注射。定期生化与影像学评估：每3-6个月监测IGF-1、血糖、甲状腺功能及骨龄进展，确保治疗安全性和有效性。生长速率与身高标准差评分（SDS）：以年生长速度提高≥1.5SDS和身高SDS改善≥0.3为关键疗效指标，需持续追踪至少1-2年。给药方案与疗效监测指标肿瘤风险分层管理：对合并肿瘤易感基因突变（如PTPN11）患者，需定期进行肿瘤标志物检测及影像学筛查（如腹部超声、MRI），避免生长激素剂量过高。肥厚型心肌病（HCM）筛查与监测：生长激素治疗前需通过超声心动图基线评估，治疗期间每6-12个月复查，若出现左心室壁厚度增加或血流动力学异常需暂停治疗。多学科协作随访：内分泌科、心血管科及肿瘤科联合制定个体化监测方案，重点关注生长激素治疗后的血糖代谢异常及潜在恶性肿瘤征兆。特殊风险监控（HCM、肿瘤关联性）心脏并发症管理重点5.肥厚型心肌病（HCM）筛查策略建议每6-12个月对努南综合征患者进行超声心动图评估，重点关注左心室壁厚度及舒张功能指标。定期超声心动图检查对确诊努南综合征的患者开展PTPN11、RAF1等基因检测，明确致病突变以预测HCM进展风险。基因检测辅助诊断合并心律失常症状时需进行24小时Holter监测，早期识别室性早搏或房室传导阻滞等异常心电活动。动态心电图监测010203轻度畸形（如轻度肺动脉瓣狭窄）：定期超声心动图监测，每6-12个月评估血流动力学变化，若无进展可暂缓手术干预。中度畸形（如肥厚型心肌病伴梗阻）：需药物控制（β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂），结合运动限制和每3-6个月心脏功能评估，必要时考虑室间隔切除术。重度畸形（如复杂先天性心脏缺陷）：早期外科手术或导管介入治疗，术后需多学科随访（心外科、遗传学、康复科），重点关注长期并发症（心律失常、心衰）。心脏畸形分级干预指南术前综合评估由心脏科、遗传学、麻醉科及外科团队联合评估患者心脏功能、肺动脉压及凝血状态，制定个体化手术方案。术中实时监测采用超声心动图动态监测心室功能及血流动力学变化，麻醉团队需精准调控药物剂量以维持循环稳定。术后随访与康复术后48小时内由重症监护团队密切观察心律失常风险，康复科介入早期活动指导以减少血栓形成。围手术期多学科协作要点全生命周期随访体系6.儿童期发育里程碑追踪生长曲线监测：定期评估身高、体重及头围，参照努南综合征专用生长曲线，识别生长迟缓或异常加速。神经发育评估：通过标准化工具（如Griffiths量表）筛查运动、语言及认知发育延迟，早期干预以优化功能预后。心血管及骨骼系统随访：每6-12个月进行心脏超声检查（关注肺动脉狭窄、肥厚型心肌病），同步监测脊柱侧弯及胸廓畸形进展。成人期并发症长期监测定期进行超声心动图检查，监测肥厚型心肌病进展及瓣膜功能异常，建议每年至少1次专科随访心血管系统评估重点关注胰岛素抵抗、甲状腺功能异常及骨密度监测，35岁后需每2年进行OGTT筛查内分泌代谢管理针对努南综合征相关的血液系统恶性肿瘤（如幼年型粒单核细胞白血病）风险，建议每年血常规+骨髓活检（如有指征）