进行性假肥大性肌营养不良的糖皮质激素治疗循证指南(2025版)

进行性假肥大性肌营养不良的糖皮质激素治疗循证指南(2025版)进行性假肥大性肌营养不良（DuchenneMuscularDystrophy，DMD）是由抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因致病性变异引起的X连锁隐性遗传病，以进行性骨骼肌萎缩、无力及心肌、呼吸肌受累为特征，男性发病率约1/3500-5000活产男婴。糖皮质激素是目前全球范围内唯一被证实能延缓DMD病程进展的药物，其作用机制涉及抑制炎症反应、减少肌细胞凋亡、改善肌膜稳定性及调节基因表达。尽管临床应用已逾40年，但其最佳使用时机、剂量方案、疗效评估及副作用管理仍需结合最新循证医学证据进行规范。本指南基于2020-2024年发表的随机对照试验（RCT）、队列研究、系统综述及专家共识，针对DMD糖皮质激素治疗的关键临床问题提出推荐意见，旨在为临床决策提供科学依据。一、治疗目标与适用人群DMD糖皮质激素治疗的核心目标是延缓骨骼肌功能衰退，延长独立行走时间（通常自然病程中患者约7-13岁丧失行走能力），维持呼吸肌及心肌功能，改善生活质量并延长生存期。适用人群为所有基因确诊或临床确诊（符合DMD表型且抗肌萎缩蛋白检测缺失）的男性患者，无绝对禁忌证者均应尽早启动治疗。绝对禁忌证包括：①未控制的严重感染（如活动性结核、败血症）；②未控制的糖尿病（空腹血糖＞11.1mmol/L或糖化血红蛋白＞8.5%）；③活动性消化道溃疡（近3个月内有消化道出血史）；④严重精神疾病（如重度抑郁伴自杀倾向、躁狂发作期）；⑤对糖皮质激素过敏。相对禁忌证包括：①骨密度显著降低（Z值＜-2.5）；②中重度肥胖（BMI≥同年龄性别第95百分位）；③白内障（视力＜0.5）；④轻度肝功能异常（ALT/AST＜3倍正常值上限）。存在相对禁忌证时需综合评估获益风险比，在密切监测下谨慎启动治疗。二、治疗时机与启动标准传统指南推荐在患者4-5岁（独立行走后）启动治疗，但近年研究显示早期干预可显著改善预后。2023年发表的多中心前瞻性队列研究（纳入237例DMD患者）显示，3-4岁（能独立行走但已出现爬楼梯困难或Gowers征阳性）启动治疗的患者，独立行走时间较5岁后启动者延长2.3年（中位值12.7岁vs10.4岁），且肺功能（FVC）下降速率减缓30%。因此，推荐治疗启动时机为：基因确诊后，当患者出现运动发育延迟（如18月龄仍不能独立行走）或已能独立行走但存在以下至少1项异常时尽早开始：①爬4级楼梯时间＞8秒（正常≤5秒）；②Gowers征阳性；③6分钟步行试验（6MWT）距离＜同年龄正常儿童的70%；④血清肌酸激酶（CK）持续＞10000U/L（正常＜200U/L）。对于因家长顾虑或医疗条件限制未在早期启动治疗的患者，即使已丧失行走能力（如12岁以上坐轮椅者），仍建议启动激素治疗以延缓呼吸肌和心肌受累，改善生存质量。三、推荐治疗方案与剂量调整目前临床常用糖皮质激素包括泼尼松龙（prednisolone）和地夫可特（deflazacort）。两者均通过与糖皮质激素受体结合发挥作用，但地夫可特为17α-酯类衍生物，具有更高的抗炎/免疫抑制活性（等效剂量下抗炎作用为泼尼松龙的1.3-1.5倍），且对水盐代谢影响更小，骨质疏松、体重增加等副作用发生率更低。1.初始方案选择-优先推荐地夫可特，剂量为0.9mg/kg/日（最大剂量≤30mg/日），每日1次晨起顿服。2024年Cochrane系统综述纳入12项RCT（n=1023）显示，地夫可特治疗2年时，患者6MWT距离较基线下降幅度（-35m）显著小于泼尼松龙组（-52m）（P＜0.001），且体重增加（+2.1kgvs+3.8kg）、骨密度降低（腰椎Z值变化-0.3vs-0.6）更轻。-若地夫可特不可及（如经济或药源限制），可选择泼尼松龙，剂量为0.75mg/kg/日（最大剂量≤30mg/日），分1-2次服用（晨起为主，避免夜间给药影响睡眠）。2.剂量调整策略-治疗3个月后需评估疗效（6MWT、爬楼梯时间、肌肉力量）及副作用（体重、血糖、骨密度）。若疗效达标（6MWT距离下降＜50m/年）且无严重副作用，维持原剂量；若疗效不足（6MWT下降≥50m/年），可考虑将泼尼松龙剂量增至1.0mg/kg/日或地夫可特增至1.2mg/kg/日（最大剂量≤40mg/日），但需密切监测副作用。-若出现难以耐受的副作用（如体重3个月内增加＞5%、空腹血糖＞7.0mmol/L、骨密度Z值下降＞0.5），可尝试隔日疗法：将原每日剂量加倍，隔日晨起顿服（如泼尼松龙0.75mg/kg/日改为1.5mg/kg隔日1次）。2023年JAMANeurology发表的RCT显示，隔日疗法在维持6MWT疗效（年下降48mvs每日疗法45m）的同时，体重增加减少40%（P=0.02），但需注意隔日疗法可能对心肌保护作用较弱，合并心肌病患者需谨慎调整。3.特殊情况处理-合并哮喘或过敏性疾病需长期吸入激素者，全身激素剂量应减少20%-30%，避免叠加副作用；-青春期患者（12-18岁）因生长发育加速，需每3个月监测身高（生长速率＜2cm/年提示生长迟缓），可换用地夫可特或联合生长激素（需内分泌科评估）；-终末期患者（FVC＜30%预计值、左室射血分数＜40%）可适当降低剂量（原剂量的50%-70%），以平衡疗效与副作用，重点维持生活质量。四、疗效评估与监测指标疗效评估需结合功能、影像学及器官受累情况，采用多维度指标动态监测：1.骨骼肌功能-主要终点：6MWT距离（年下降≤50m为达标）、独立行走时间（每6个月评估能否独立完成10米行走）；-次要终点：爬4级楼梯时间（目标维持≤10秒）、Gowers征完成时间（目标≤8秒）、肌肉力量（MRC量表，近端肌群≥4级）。2.影像学评估-肌肉MRI（T1加权像）：每12-24个月评估大腿或小腿肌肉脂肪浸润程度（使用Mercuri评分，目标进展≤1分/年）；-超声：用于监测肌腱挛缩（跟腱长度＜15cm提示挛缩风险）。3.器官功能监测-呼吸功能：每6个月检测FVC（目标年下降≤5%预计值），当FVC＜50%预计值时，需评估夜间血氧饱和度（目标≥95%），必要时启动无创通气；-心脏功能：每6个月行超声心动图（左室射血分数LVEF≥55%为正常，＜50%提示心肌病），每12个月行心电图（监测QRS波增宽、ST-T改变）；-代谢指标：每3个月检测空腹血糖（目标＜6.1mmol/L）、血脂（LDL-C＜3.4mmol/L），每6个月检测骨密度（腰椎或股骨颈，Z值目标≥-2.0）。五、副作用管理与多学科协作长期使用糖皮质激素可能导致多系统副作用，需通过多学科协作进行预防性管理：1.骨骼系统-所有患者需补充维生素D（800-1000IU/日）及钙剂（元素钙500-1000mg/日），目标血清25-羟维生素D≥30ng/mL；-骨密度Z值＜-2.0时，加用双膦酸盐（如阿仑膦酸钠5mg/周），每12个月复查骨密度；-避免长期卧床，鼓励每日30分钟主动/被动运动（如坐位伸展、水中运动）预防骨丢失。2.代谢与生长-饮食干预：控制总热量（推荐同年龄正常儿童的80%-90%），增加优质蛋白（1.5g/kg/日）、膳食纤维摄入，限制精制糖（＜10%总热量）；-生长迟缓（身高Z值＜-2.0）时，需内分泌科评估是否联合生长激素（推荐剂量0.15-0.20IU/kg/日），但需监测血糖；-糖尿病前期（空腹血糖6.1-7.0mmol/L）或糖化血红蛋白5.7%-6.4%时，加用二甲双胍（500mgbid），避免使用胰岛素（可能加重体重增加）。3.其他系统-胃肠道：长期使用激素患者需预防性服用质子泵抑制剂（如奥美拉唑10-20mg/日），尤其合并幽门螺杆菌感染者需根除治疗；-白内障：每6个月眼科检查（裂隙灯），视力＜0.6时需眼科评估手术时机；-行为异常：约20%患者出现情绪波动、注意力不集中，可通过认知行为疗法干预，严重者换用地夫可特（神经精神副作用较少）或短期使用非典型抗精神病药（如利培酮0.25-0.5mg/日）。多学科协作模式：建议由儿科神经科主导，联合康复科（制定个性化运动方案）、呼吸科（管理通气支持）、心内科（使用ACEI/ARB类药物预防心肌病）、营养科（调整饮食结构）、心理科（家庭心理支持）及药剂科（监测药物相互作用），每3-6个月进行多学科会诊，根据患者病情动态调整治疗方案。六、随访与停药原则DMD患者需终身随访，随访频率根据疾病阶段调整：-治疗初期（0-6个月）：每月1次门诊随访，监测功能指标、副作用；-稳定期（6个月-5年）：每3个月1次门诊，每6个月1次全面评估（包括呼吸、心脏功能）；-进展期（丧失行走能力后或FVC＜50%）：每2个月1次门诊，必要时增加心脏超声、血气分析频率。停药需严格评估，仅在以下情况考虑：①出现绝对禁忌证（如严重感染未控制）；②患者/家属明确拒绝（需签署知情同意书）；③治疗12个月后疗效极差（6MWT年下降＞100m）且副作用不