CN106860492B 一种大麻酚类化合物的制备方法 （杭州福斯特应用材料股份有限公司）

(12)发明专利(10)授权公告号CN106860492B(65)同一申请的已公布的文献号(73)专利权人杭州福斯特应用材料股份有限公司地址311300浙江省杭州市临安市锦北街A61K36/60(2006.01)郭孟璧等.工业大麻酚类化合物HPLC分析卷(第3期),182-185页.常颖等.大麻概况及其气相分析方法综述.《刑事技术》.2011,第2011年卷(第1期),35-38.道福斯特街8号(72)发明人李大伟邓伟周光大林建华(74)专利代理机构杭州求是专利事务所有限公司33200代理人邱启旺审查员郭洁(54)发明名称一种大麻酚类化合物的制备方法本发明公开了一种大麻酚类化合物的制备粉碎，置于具有搅拌功能的超声波提取装置中，加入弱极性或非极性有机溶剂和弱酸，超声波辅剂，获得工业大麻提取物的浸膏，采用强极性有剂，得到工业大麻提取物的初级品，再在初级品液中缓慢加入酸溶液，分离，得到富含大麻酚类化合物的工业大麻提取物产品。该方法提取效率21.一种大麻酚类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)筛选工业大麻植物材料，所述工业大麻植物材料包括工业大麻花叶、种子或者果实材料，70～140℃烘干至含水量低于5wt%,粉碎，避光保存；然后将粉碎材料置于具有搅拌功能的超声波提取装置中，加入工业大麻植物材料2～20倍质量的弱极性或非极性有机溶剂，再加入相当于弱极性或非极性有机溶剂添加质量的0.1～2%的弱酸，超声波频率20~40KHz,超声波功率100～2000W,20～100℃下超声波辅助提取0.1～5h,过滤，获得工业大麻提取物滤液，在滤液中加入相当于工业大麻植物材料0.01～0.8倍质量的活性炭，吸附脱色(2)加入强极性有机溶剂充分溶解浸膏，冷冻至-20±10℃下封存24～60h,过滤，除去不溶物，蒸干溶剂，得到工业大麻提取物的初级品，再在初级品中边搅拌，边加入强碱溶液至pH为9～12,将大麻酚类化合物转化为酚盐形式，离心，过滤，除去不溶物，在滤液中加入弱酸至pH为2～5,将酚盐转化为游离的大麻酚类化合物，并从溶液中析出，分离，得到富含大麻酚类化合物的工业大麻提取物。2.根据权利要求1所述的一种大麻酚类化合物的制备方法，其特征在于：所述弱极性或3.根据权利要求1所述的一种大麻酚类化合物的制备方法，其特征在于：所述弱酸选自4.根据权利要求1所述的一种大麻酚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的具有搅拌功能的超声波提取装置为浴槽式超声波发生器或采用探头式超声波发生装置，超声波频率为40KHz,超声波功率为800W,40～70℃下超声波辅助提取50min。5.根据权利要求1所述的一种大麻酚类化合物的制备方法，其特征在于：所述活性炭的加入量为工业大麻植物材料0.5倍质量。6.根据权利要求1所述的一种大麻酚类化合物的制备方法，其特征在于：所述吸附脱色过程采用水浴控制温度，且水浴温度为50～100℃,吸附脱色时间为10～80min。7.根据权利要求1所述的一种大麻酚类化合物的制备方法，其特征在于：所述强极性有机溶剂选自C1～C5的醇，且加入量相当于工业大麻提取物浸膏2～10倍质量。8.根据权利要求1所述的一种大麻酚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的强碱溶3技术领域[0001]本发明涉及生物医药材料制备技术领域，特别涉及一种大麻酚类化合物的高效制背景技术[0002]大麻属一年生草本植物，俗称线麻、汉麻和火麻。大麻在我国至少有6000多年的历蒙和新疆等地。由于大麻中含有一种致幻物质四氢大麻酚(THC),易被不法分子用来提炼毒品，造成社会危害，所以很多国家对该植物的使用做出了相应的规定。[0003]20世纪90年代，欧盟根据大麻植株花叶干物质中四氢大麻酚(THC)含量高低，将大麻分为药用型(THC>0.5%)、中间型(0.3%<THC<0.5%)和纤维型(THC<0.3%)。其中，将THC含量低于0.3%的大麻称作工业大麻，可以进行规模化种植与工业化利用。从上个世纪90年代起，以欧美为代表的发达国家均致力于开发和利用低毒工业大麻。鉴于低毒工业大麻的多种用途，我国相关的部分省份如云南、黑龙江等地正在逐渐解除对工业大麻的限制，培育出了具有自主知识产权的低毒工业大麻品种，在国家禁毒委和地方禁毒部门与合工业大麻。[0004]工业大麻浑身是宝，具有较高的应用价值，工业大麻植物可用于开发无毒涂料、上光剂、润滑油、柴油、化妆品、肥皂、香波、浴波和动物蛋白饲料等，目前全世界已开发出25000多种大麻产品，大麻及其制品被广泛地应用于人们生活及工、农业生产中。大麻营养成分丰富，含有20～25%的蛋白质，20～30%的碳水化合物和10～15%的可溶性纤维；含有体必需的多聚不饱和脂肪酸。[0005]大麻酚类化合物是一类萜烯酚类化合物，研究证实，工业大麻植株中含有多种大麻酚类化合物，现已分离得到70多种以上，其中主要的大麻酚类化合物有大麻二酚、大麻[0006]治疗癫痫是大麻酚类化合物的重要用途之一。据世界卫生组织报道，癫痫是全球最常见的神经系统疾病之一，目前全世界约有5000万癫痫患者，在美国约有300万例患者，在中国大约有1000万例癫痫患者，占全国总人口的0.7%。目前癫痫的治疗方法主要包括西医疗法和中医疗法，西医疗法包括药物治疗、手术治疗、神经调控治疗等，但是长期服用会4并不明显，而且大约有30%的患者使用市售抗癫痫药物无法控制病情。[0007]英国GW制药公司是全球开发并上市首个含有大麻二酚等大麻酚类化合物的工业大麻提取物处方药的公司，主要用于治疗婴儿严重肌阵挛性癫痫和治疗多发性硬化症引起了日本、中国大陆及香港)、中东(除了以色列)和非洲等国家的上市权。[0008]目前用于工业大麻植株比如工业大麻花叶的提取方法主要是超临界二氧化碳萃取法(MullerA.SupercriticalCOzextractionofcannabidiolfromcannabisplantmaterial[P]力和温度下，超临界二氧化碳对某些天然产物活性物质溶解能力的不同，把高沸点、低挥发度、易热解的物质在其沸点温度以下萃取出来。超临界二氧化碳萃取技术是近几十年发展和不破坏提取物中的活性成分等特点。但是超临界二氧化碳萃取技术所用的设备是高压设备，该工艺技术要求较高，设备一次性投资较大，对设备以及整个管路系统的耐压性能要求较高，而且对于成分复杂、极性较高，分子量较大的混合物，必须使用夹带剂或者在较高的压力和温度下进行。目前大多集中在小规模生产和实验室研究高附加值的产品的应用，工业化特别是大规模生产中的应用比较少。[0009]含有大麻二酚等活性成分的大麻酚类化合物的纯化方法，目前主要集中在采用色谱填料层析、洗脱纯化的方法。色谱纯化的方法虽然产品的纯度非常高，但是对于工业化生产物难以进行有效控制，工序不太稳定，规模化生产的成本比较高。发明内容[0010]本发明在针对现有技术如工业化制备成本高、技术难度大等不足的基础上，提供了一种一种大麻酚类化合物的制备方法，本发明适宜规模化、简便高效生产。[0011]本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种大麻酚类化合物的制备方法，包括如下步骤：[0012](1)筛选工业大麻植物材料，所述工业大麻植物材料包括工业大麻花叶、种子或者果实材料，70～140℃烘干至含水量低于5wt%,粉碎，避光保存；然后将粉碎材料置于具有搅拌功能的超声波提取装置中，加入工业大麻植物材料2～20倍质量的弱极性或非极性有机溶剂，再加入相当于弱极性或非极性有机溶剂添加质量的0.1～2%的弱酸，超声波频率20～40KHz,超声波功率100～2000W,20～100℃下超声波辅助提取0.1～5h,过滤，获得工业大麻提取物滤液，在滤液中加入相当于工业大麻植物材料0.01～0.8倍质量的活性炭，吸附脱色10～80min,过滤，蒸干溶剂，获得工业大麻提取物的浸膏；[0013](2)加入强极性有机溶剂充分溶解浸膏，冷冻至-20+10℃下封存24～60h,过滤，除去不溶物，蒸干溶剂，得到工业大麻提取物的初级品，再在初级品中边搅拌，边加入强碱溶液至pH为9～12,将大麻酚类化合物转化为酚盐形式，离心，过滤，除去不溶物，在滤液中加入弱酸至pH为2～5,将酚盐转化为游离的大麻酚类化合物，并从溶液中析出，分离，得到富含大麻酚类化合物的工业大麻提取物。5[0016]进一步地：所述的具有搅拌功能的超声波提取装置，可以为浴槽式超声波发生器，也可以采用探头式超声波发生装置，超声波频率优选为40KHz,超声波功率优选为800W,优选40～70℃下超声波辅助提取50min。[0017]进一步地：所述活性炭的加入量优选为工业大麻植物材料0.5倍质量。[0018]进一步地：所述吸附脱色过程可以采用水浴控制温度，且水浴温度为50～100℃,吸附脱色时间为10～80min。[0019]进一步地：所述强极性有机溶剂选自C1～C5的醇，且加入量相当于工业大麻提取物浸膏2～10倍质量。[0021]本发明的有益效果如下：[0022]1、易于工业化实现。本发明使用常规易得的有机溶剂，而且提取过程中采用超声波加以辅助强化，超声波强化提取与有机溶剂循环提取相结合，相对于目前已有的方法而短50%以上，提取率一般能提高5%～10%,溶剂消耗减少10%～20%,且有效成分不易破坏。本发明在较低温度和较短时间内实现对工业大麻提取物中的大麻二酚等大麻酚类化合物进行超声波辅助提取分离，能耗低，保证了大麻酚类化合物的结构的稳定，不需使用特殊高温高压设备，提高了原料和设备利用率；[0024]3、提取效果好。采用非极性或者弱极性有机溶剂提取粉碎的植株原料，强极性有机溶剂溶解中间的浸膏产品，强极性和弱极性溶剂相结合，协调使用，既可以对产品进行有[0025]4、产品品质稳定。本发明在工业大麻植株原料提取过程中，利用特定频率的超声波的空化作用，使有机溶剂在更缓和的条件下，快速渗透到工业大麻植物细胞的细胞壁内，使大麻二酚等活性成分更充分快速地溶解分散到有机溶剂中，保证活性成分的品质稳定；蜡脂、甘油酯、胡萝卜素类、类黄酮类等，如果不及时去除，有时会严重损害最终产品的品质，使得产品无法快速结晶形成粉末、吸湿性增强，产品应用过程中，添加到药物等终端产品中，会导致终端产品的保质期变短，品质变差，影响使用效果。相对于目前已有的纯化技术而言，本发明采用添加合适比例的活性炭、冷冻过滤、强弱极性有机溶剂搭配的方法去除具体实施方式[0028]取1kg工业大麻植物原料火麻仁，脱壳，在100℃下烘干至含水量低于5%,超微粉6碎，加入2L弱极性有机溶剂己烷，再加入100mL乙酸，在40℃温度下超声波辅助提取50min,过滤，滤液中加入50g活性炭，在60℃水浴温度下搅拌吸附30min,过工业大麻提取物的粗浸膏，再加入1000mL无水乙醇溶解粗浸膏，冷冻至-20℃下，封存40h,过滤，低压回收溶剂，得到工业大麻提取物初级品，在初级品中缓慢加入浓度为15%的NaOH拌，至pH=3,分离，70℃蒸馏去除水分等溶剂，得到富含大麻酚类化合物的工业大麻提取物产品10.91g。[0029]实施例2[0030]取1kg工业大麻植物原料火麻仁，脱壳，在100℃下烘干至含水量低于5%,超微粉碎，加入20L弱极性有机溶剂己烷，再加入100mL乙酸，在40℃温度下超声波辅助提取40min,过滤，滤液中加入60g活性炭，在60℃水浴温度下搅拌吸附30min,过工业大麻提取物的粗浸膏，再加入1000mL无水乙醇溶解粗浸膏，冷冻至-20℃下，封存40h,过滤，低压回收溶剂，得到工业大麻提取物初级品，在初级品中缓慢加入浓度为15%的NaOH拌，至pH=3,分离，70℃蒸馏去除水分等溶剂，得到富含大麻酚类化合物的工业大麻提取物产品12.12g。[0031]实施例3[0032]取1kg工业大麻植物原料火麻仁，脱壳，在100℃下烘干至含水量低于5%,超微粉碎，加入6L弱极性有机溶剂己烷，再加入100mL乙酸，在40℃温度下超声波辅助提取30min,过滤，滤液中加入70g活性炭，在60℃水浴温度下搅拌吸附30min,过工业大麻提取物的粗浸膏，再加入1000mL无水乙醇溶解粗浸膏，冷冻至-20℃下，封存40h,过滤，低压回收溶剂，得到工业大麻提取物初级品，在初级品中缓慢加入浓度为15%的NaOH拌，至pH=3,分离，70℃蒸馏去除水分等溶剂，得到富含大麻酚类化合物的工业大麻提取物产品10.47g。[0033]实施例4[0034]取1kg工业大麻植物原料火麻仁，脱壳，在100℃下烘干至含水量低于5%,超微粉碎，加入6L弱极性有机溶剂石油醚，再加入100mL乙酸，在40℃温度下超声波辅助提取40min,过滤，滤液中加入60g活性炭，在60℃水浴温度下搅拌吸附30min,过滤，低压回收溶存40h,过滤，低压回收溶剂，得到工业大麻提取物初级品，在初级品中缓慢加入浓度为15%溶液，搅拌，至pH=3,分离，70℃蒸馏去除水分等溶剂，得到富含大麻酚类化合物的工业大麻提取物产品10.99g。[0035]实施例5[0036]取1kg工业大麻植物原料火麻仁，脱壳，在100℃下烘干至含水量低于5%,超微粉碎，加入6L弱极性有机溶剂乙醚，再加入100mL乙酸，在40℃温度下超声波辅助提取50min,过滤，滤液中加入50g活性炭，在60℃水浴温度下搅拌吸附30min,过工业大麻提取物的粗浸膏，再加入1000mL无水乙醇溶解粗浸膏，冷冻至-20℃下，封存40h,7过滤，低压回收溶剂，得到工业大麻提取物初级品，在初级品中缓慢加入浓度为15%的NaOH拌，至pH=3,分离，70℃蒸馏去除水分等溶剂，得到富含大麻酚类化合物的工业大麻提取物产品10.05g。[0037]实施例6[0038]取1kg工业大麻植物原料火麻仁，脱壳，在100℃下烘干至含水量低于5%,超微粉碎，加入6L弱极性有机溶剂己烷，再加入100mL乙酸，在40℃温度下超声波辅助提取300min,过滤，滤液中加入50g活性炭，在60℃水浴温度下搅拌吸附40min,过工业大麻提取物的粗浸膏，再加入1000mL无水甲醇溶解粗浸膏，冷冻至-20℃下，封存40h,过滤，低压回收溶剂，得到工业大麻提取物初级品，在初级品中缓慢加入浓度为15%的NaOH拌，至pH=3,分离，70℃蒸馏去除水分等溶剂，得到富含大麻酚类化合物的工业大麻提取物产品10.78g。[0039]实施例7[0040]取1kg工业大麻植物原料火麻仁，脱壳，在100℃下烘干至含水量低于5%,超微粉碎，加入6L弱极性有机溶剂己烷，再加入100mL乙酸，在40℃温度下超声波辅助提取10min,过滤，滤液中加入50g活性炭，在60℃水浴温度下搅拌吸附50min,过滤，低压回收溶剂，得到工业大麻提取物的粗浸膏，再加入1000mL无水甲醇溶解粗浸膏，冷冻至-20℃下，封存40h,过滤，低压回收溶剂，得到工业大麻提取物初级品，在初级品中缓慢加入浓度为15%的NaOH拌，至pH=3,分离，70℃蒸馏去除水分等溶剂，得到富含大麻酚类化合物的工业大麻提取物产品10.56g。[0041]实施例8[0042]取1kg工业大麻植物原料火麻仁，脱壳，在100℃下烘干至含水量低于5%,超微粉碎，加入6L弱极性有机溶剂