CN107405327B 大麻素化合物的混合物、其制备和应用 （西姆莱斯有限公司）

(12)发明专利(65)同一申请的已公布的文献号(30)优先权数据(85)PCT国际申请进入国家阶段日PCT/EP2016/0541242016(87)PCT国际申请的公布数据WO2016/135308DE(73)专利权人西姆莱斯有限公司地址德国霍尔茨明登(72)发明人不公告发明人(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227代理人丁永凡李建航A61K31/352(2006.01)A61P21/02(2006.01)A61P25/06(2006.01)A61P9/12(2006.01)A61P27/06(2006.01)A61P37/02(2006.01)审查员郑翠微大麻素化合物的混合物、其制备和应用描述一种具体的混合物，所述混合物包括式(A)的一种或多种(大麻素)化合物和/或一种或多种其盐类以及描述一种用于其制备的方法。还描述了式的化合物、式(A)的盐类和相应的混合物，所述混合物用作为药物或应用在用于以治疗学的方式治疗人体或动物体的方法中。此外，描述相应的制药学的制剂；化妆品的配制品；和适合食用的、有助于营养和/或享用的配制品以及用于制备2其中R1是不具有羟基基团的脂肪残基或者是羟乙基，其中在所述脂肪残基R1中C原子的总数不大于15,前提条件是：对于R1是不具有羟基基团的脂肪残基的情况而言，所述种所述化合物或所述化合物的一种/多种所述盐类选自化合物次大麻二酚环己基酯和次大所述式(A)的所述化合物和其盐类的总量与式(V)的化合物的量的摩尔比大于1:1,并且同时所述式(A)的所述化合物和其盐类的总量与式(III)的化合32.根据权利要求1所述的混合物，其中所述式(A)的所述化合物的所述脂肪残基是饱和的和/或非支链的。3.根据权利要求2所述的混合物，其中所述式(A)的所述化合物的所述脂肪残基是饱和的和非支链的。4.根据权利要求1至3中任一项所述的混合物，其中所述式(A)的所述一种化合物或所述式(A)的所述多种化合物中的一种化合物是式(IV)的化合物：5.一种药物，所述药物包括在权利要求1至4中任一项限定的式(A)的化合物或一种在权利要求1至4中任一项限定的式(A)的化合物的盐类或根据权利要求1至4中任一项所述的混合物，所述药物达到选自下述的效果：-开胃作用，-用于抑制恶心和呕吐的止吐作用，-减少肌肉痉挛和抽筋，-缓解疼痛症状，-降低青光眼中的眼内压，-改善情绪，-免疫刺激和/或-抗癫痫作用。6.根据权利要求5所述的药物，其中所述缓解疼痛症状是缓解偏头痛症状。7.一种CB1受体调节剂和/或CB2受体调节剂，其包括在权利要求1至4中任一项限定的式(A)的化合物或一种在权利要求1至4中任一项限定的式(A)的化合物的盐类或根据权利要求1至4中任一项所述的混合物。8.一种用于制备根据权利要求1至4中任一项所述的混合物或选自次大麻二酚环己基酯、次大麻二酚己基酯和2-次大麻二酚羟乙基酯或它们的盐类的化合物的方法，所述方法具有下列步骤：4其中X是不具有羟基基团脂肪残基或者是羟乙基，其中在脂肪残基X中C原子的总数不大于其中Y与X不同，并且将Y选择成，使得所述式HO-Y的其中式(IX)的酯是式(I)的薄荷基二烯醇与Divarin酯反应成式(IX)的相应的酯511.根据权利要求10所述的方法，其中在连续的工艺中，式(I)的薄荷基二烯醇与Divarin酯反应成式(IX)的相应的酯。12.根据权利要求10所述的方法，所述方法具有用于制备式(III)的酯的下列步骤：式(I)的薄荷基二烯醇与式(II)的Divarin甲酯反应成式(III)的酯13.一种用于制备根据权利要求1至4中任一项所述的混合物或选自次大麻二酚环己基酯、次大麻二酚己基酯和2-次大麻二酚羟乙基酯或其盐类的化合物的方法，所述方法具有下列步骤：(a)Divarin酸酯与式HO-X的醇进行酯交换反应，其中X是不具羟基基团的脂肪残基或者是羟乙基，其中在所述脂肪残基X中C原子的总数不大于15,并且其中所述脂肪残基-是饱和的或不饱和的并且-是支链的或非支链的，并且-是非环状的或环状的，前提条件是：对于X是不具有羟基的脂肪残基的情况而言，式HO-X的醇选自：环己醇和己醇，和(b)将在步骤(a)中通过酯交换反应获得的Divarin酸酯与薄荷基二烯醇反应成所述式(A)的相应的化合物。14.根据权利要求13所述的方法，其中Divarin酸酯是Divarin酸甲酯。15.根据权利要求13所述的方法，其中6(b)将在步骤(a)中通过酯交换反应获得的Divarin酸酯与薄荷基二烯醇反应成二酚环己基酯，次大麻二酚己基酯或2-次大麻二酚羟乙基酯。16.一种用于制备THCV的方法，所述方法包括制备根据权利要求1至4中任一项所述的混合物或选自次大麻二酚环己基酯、次大麻二酚己基酯和2-次大麻二酚羟乙基酯或其盐类的化合物，其中将根据权利要求1至4中任一项制备的所述混合物或所述式(A)的所述化合物或其盐类处理为，使得对所述式(A)的包含在所述混合物中的所述化合物或其盐类脱羧其中在脱羧皂化之后存在的化合物(V)环化成THCV。17.根据权利要求16所述的用于制备THCV的方法，借助根据权利要求8至15中任一项所述的方法来制备。18.一种在权利要求1至4中任一项限定的式(A)的化合物或一种在权利要求1至4中任一项限定的式(A)的化合物的盐类，其中所述化合物是下列化合物中的一种化合物或其中所述盐类是下列化合物中的一种化合物的盐类：次大麻二酚环己基酯，次大麻二酚己基酯和2-次大麻二酚羟乙基酯。技术领域[0001]本发明涉及一种具体的混合物，所述混合物包括式(A)的一种或多种(大麻素)化合物和/或一种或多种其盐类，优选以下式的一种或多种(大麻素)化合物对于下列文本适用的是：涉及式(A)的化合物(和/或其盐类)或包括这种化合物(和/或其盐类)的实施方式在各优选的实施方式中也涉及如下设计方案，所述设计方案涉及或者包括：上述称作优选的(大麻素)化合物(和/或其盐类)中的化合物。在优选的化合物中的取代基R1的意义从式(A)的化合物的取代基R1的意义中得出。[0008]本发明还涉及上述式(A)的化合物，式(A)的盐类和混合物，所述混合物包括式(A)的一种或多种(大麻素)化合物和/或一种或多种其盐类，所述化合物和/或所述盐类分别用作为制药学的应用或应用在用于以治疗学的方式治疗人体或动物体的方法中。[0009]此外，本发明涉及式(A)的化合物，式(A)的盐类和混合物，所述混合物包括式(A)的一种或多种大麻素化合物和/或一种或多种其盐类，所述化合物和/或所述盐类用于具体地应用在用于以治疗学的方式治疗人体或动物体的方法中，以达到选自下述的作用：开胃作用，用于抑制恶心和呕吐的止吐作用，减少肌肉痉挛和抽筋，缓解疼痛症状，缓解偏头痛症状，降低青光眼中的眼内压，改善情绪，免疫刺激和/或抗癫痫作用。[0010]本发明还涉及一种药物制剂，所述药物制剂包括式(A)的一种或多种化合物或包括一种或多种其盐类或包括混合物，所述混合物包括式(A)的一种或多种(大麻素)化合物8[0011]此外，本发明涉及化妆品的配制品和有助于营养和/或享用的、适合食用的配制品，所述配制品包括(如在此描述的)式(A)的一种或多种化合物和/或其盐类。[0012]本发明还涉及用于制备选择的大麻素的新的方法。[0013]此外，本发明涉及式(A)的确定的、相对于现有技术新的化合物和其盐类。[0014]本发明的其他方面从下面的描述中得出。背景技术[0015]自从发现内源性的大麻素体系与其用于调控和调节免疫系统以及神经系统的功能以来，存在对天然的大麻素和人工合成的大麻素对其进行选择性地制药学控制的稳定的需求。尤其存在如下需求：对大麻素受体CB1和大麻素受体CB2由于其不同的医学功能来有针对性地单独地进行刺激，所述大麻素受体CB1能够存在于在神经细胞中、以最高的密度存在于基底神经节、大脑海马区和小脑中，并且所述大麻素受体CB2能够主要存在于免疫体系的细胞和参与骨骼构建和骨骼退化的细胞上。[0016]大麻素受体CB1和CB2对于具有大麻素结构的分子视为接受的活性位置。虽然还讨论其他的受体作为潜在的CB3受体，但以主要通过CB1和CB2介导主作用为基础。△-9-THC是内源性大麻素并且大量合成的大麻素联接到所述受体上并且经由所述△-9-THC将其作用施加于细胞上(Pertwee,R.G.etal.Pharmacol.Rev.2010,62,588-631)。[0017]CB1和CB2是G蛋白偶联受体(GPCRs,GProteinCoupledReceptors)超级家族的成员。更确切地说，受体经由异侧的G蛋白抑制腺苷酸环化酶并且活化丝裂原活化的蛋白激酶(Howlett,A.C.etal.Pharmacol.A.C.Handb.Exp.Pharmacol.2005,A型离子通道调节钾电流并且经由N型以及P/Q型通道调节钙电流。此外，CB1受体能够经由Gs蛋白信号传递到表达细胞上(Glass,M.,Felder,C.C.J.Neurosci.1997;17,5327-5333;Maneuf,Y.P.,Brotchie,J.M.J.Pharmacol.1997;120,1397-1398;Cal.Eur.J.Pharmacol.1999;374,445-455;Jal.J.Pharmacol.Exp.Ther.2004,3[0018]CB1和CB2经由Gi/o并且在另一下游中经由抑制腺苷酸环化酶来介导信号的能力应al.Pharmacol.Rev.2002,54,161-202;Pertwee,R.G.Handb.Exp.Pharmac51),以便研究大麻素的结合和信号传递。[0019]CB1受体占有正构的结合位点和一个或多个变构的结合位点，所述结合位点考虑作为用于配体的潜在的活性位置(Price,M.R.etal.Mol.Pharmacol.2005a,68,1484-1495;Adam,L.etal.17thAnnualSymposiumoftheCannabinHorswill,J.G.etal.J.Pharmacol.2007,152,805-814;Navarro,H.A.etal.J.Pharmacol.2009,156,1178-1184)。CB1受体主要存在于中枢神经细胞和外周神经细胞的末端上，在那所述CB1受体通常建立兴奋的神经传递素和抑制的神经传递素的抑制(Howlett,A.C.etal.Pharmacol.Rev.2002,54,161-2029R.A.ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids,2002,66,101-121;Szabo,B.,Schlicker,E.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,327-365)。这些受体在中枢神经系统中的分布如下：其活化能够影响不同的认知过程(例如，注意力和记忆力，不同的运动机能功能和疼痛感觉)。[0020]CB2受体特别如上述那样定位在免疫细胞中。受体调节细胞迁移和在大脑内部和在大脑外部的细胞因子的释放(Howlett,A.C.etal.Pharmaco1.Rev.2002,54,161-202;Cabral,G.A.,StaA.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,385-423;Pertwee,R.G.Handb.Exp.Pharmaco[0021]此外，证实：首先CB1受体由非神经元细胞(包括免疫细胞)(Howlett,A.C.etal.Pharmacol.Rev.2002,54,161-202)并且其次CB2受体由在大脑内部和在大脑外部的一些细胞表达(Skaper,S.D.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA1996,93,3984-3989;Ross,R.A.etal.Neuropharmacology2al.Science2005,310,329-332;Wotherspoon,G.etal.NeuroscienceBeltramo,M.etal.Eur.J.Neurosci.2006,23,1530-1538;Gong,J.P.etal.BrainRes.2006,1071,10-23;Baek,J.H.etal.ActaOtolaryngol2008,128,961-967)。[0022]证实与上述受体CB1和CB2具有亲和力的已知的化合物是其他源自雌株的寻常大麻和印度大麻的代表中的大麻二酚(CBD)以及其确定的化学衍生物。[0023]大麻属于大麻科家族。根据两种不同的处理方法，进行大麻种属的植物学和趋化性的分类。Schultes等人区分三个种类寻常大麻Linnaeus,印度大麻LAM.和莠草大麻(Schultes,R.E.etal.HarvardUniversityBotanical367)。另外，仅命名出自寻常大麻的亚种ssp.Sativa和ssp.Indica的综合种Cannabis[0024]根据专业的观点，区分为药材类型和纤维类型，其中根据主要大麻素CBD和△-9-THC的量比进行区分。[0025]从现有技术已知不同的大麻素化合物和用于其制备的方法。[0026]Korte等(TetrahedronLetters1969,3,145-7)首次描述次大麻二酚并且提出与达仅少量的产率。[0027]Crombie等(Phytochemistry1975,4,11975)描述小规模合成次大麻二酚，作为5-用PTSA饱和的方式进行的合成是选择性低的，并且以不经济的比例产生期望的产物。四氢次大麻二酚(在此称作△-1-四氢大麻酚)以相同的途径在较高的温度下以不经济的浓度在多材料混合物中产生。[0029]因此，WO2006/136273描述用于通过大麻二酚(CBD)(2-[1R-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二醇环化成△-9-THC的方式来制备屈大麻酚(在国际公开文献中称作：(6aR-反式)-6a,7,8,10a-四氢-6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇，△⁹-四氢大麻醇(△⁹-THC),现在根据IUPAC也称作(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇或称作Delta-9-四氢大麻醇，Delta-9-THC或△-9-THC)的方法。所描述的方法的特征在于：大麻二酚(CBD)置的干燥性能之外，所使用的分子筛也具有强烈的催化性能，所述催化性能在描述的反应中处于主要作用。仅在路易斯酸催化剂存在下实施的环化作用通常明显较慢，并且作为在分子筛存在下执行的环化作用提供较差产率的△-9-THC。成变型形式。较新的合成方法还在EP2314580中公开。在那描述的用于制备大麻素的方法应当能应用于大麻素的全部立体异构体和同系物并且由两个或三个化学合成步骤构成。在此，在第一步骤中，烷基二羟基苯甲酸酯(6-烷基-2,4-二羟基苯甲酸酯)与不饱和的烃、醇、酮(或其衍生物如烯醇酯，烯醇醚和缩酮)缩合成相应地在位置3中取代的6-烷基-2,4-二羟基苯甲酸酯。此外，EP2578561同样描述薄荷基二烯醇或其衍生物与6-烷基-2,4-二羟基苯甲酸酯的反应。所谓的三氟甲磺酸金属盐用作优选的路易斯酸催化剂。在此，例如是三氟磺酸钪或三氟磺酸锌。在这两个公开文献中，在第二步骤中，在第一步骤中产生的中间产物经受有脱羧皂化的酯功能作用，由此产生相应的不含酯的大麻素。只要需要的话，就在第三步[0031]US5,342,971描述一种用于制备屈大麻酚和同源的二苯并[b,d]吡喃的方法。根据摘要，通过在路易斯酸催化剂和惰性非极性溶剂的存在下加热二羟基苯甲酸衍生物来制备所述屈大麻酚和同源的二苯并[b,d]吡喃，虽然二羟基苯甲酸溶解于所述溶剂中，然而，路易斯酸催化剂不溶于或非常少量地溶解于所述溶剂中。典型的设计方案包含有助于屈大麻酚和同源的二苯并[b,d]吡喃的合成的中间体的制备。[0032]当然，大麻素化合物的如下其他合成不是已知的，所述合成产生5-丙基苯结构或3-丙基取代的苯并色烯骨架。发明内容[0033]本发明的主要目的是：提供大麻素的活性物质或物质混合物(以及用于其制备的方法),优选地是具有有利的CB1或CB2亲和力的这种物质或所述物质混合物，其中尤其优选地这两个所述受体亲和力中的一个相对于另一个占主主导。制备方法优选应当具有良好的空间-时间产率兼具生态学优点(优选应用不含氯的溶剂)。尤其，应当找到一种用于优选从先前未知的大麻素酯中制备CBDV以及THCV的新的方法。[0034]在此，要提出的物质或物质混合物应当能够优选用作药物或应用在用于以治疗学的方式治疗人体或动物体的方法中，以达到选自下述的作用：开胃作用，用于抑制恶心和呕吐的止吐作用，减少肌肉痉挛和抽筋，缓解疼痛症状，缓解偏头痛症状，降低青光眼中的眼[0035]本发明还基于令人惊讶的认识：式(A)的化合物以及其盐类具有相对于大麻素受体CB1和CB2的有利的结合亲和力，由此所述化合物以及其盐类适合用作药物或应用在用于以治疗学的方式治疗人体或动物体的方法中，其中式(A)中的取代基R1是不具有羟基基团的或具有一个、两个、三个或超过三个羟基基团的脂肪残基，其中在脂肪残基R1中C原子的总数不大于15,优选不大于12,并且11[0036]其中脂肪残基[0037]-是饱和的或不饱和的[0039]-是支链的或非支链的，[0041]-是非环状的或环状的，[0042]前提条件是：对于R1是不具有羟基基团的脂肪残基的情况而言，式(A)的化合物或其盐类选自如下化合物：次大麻二酚环己基酯(CHCBDV)和次大麻二酚己基酯(HCBDV)以及其盐类。[0043]上述或必要时下述有利的或令人惊讶的认识或性能相应地适用于在本文的段落1中公开的优选的化合物。[0044]因此，本发明也涉及(如上述和下述)式(A)的化合物或(如上述和下述)式(A)的化合物的盐类或(如上述和下述)混合物[0045](i)作为药物的应用[0047](ii)应用在用于以治疗学的方式治疗人体或动物体的方法中。上述作为药物的应用或在用于以治疗学的方式治疗人体或动物体的方法中的应用(以及该类型的下面提出的应用或作为药物的具体的应用或在用于以治疗学的方式治疗人体或动物体的具体方法中的应用)尤其优选适用于在本文的段落1中公开的优选的化合物。[0048]在此，(如上述和下述)式(A)的一种或多种化合物或(如上述和下述)其一种或多种盐类或(如上述和下述)相应的混合物作为药物的应用或在用于以治疗学的方式治疗人体或动物体的方法中的应用尤其针对于尤其达到选自下述的作用：[0049]-开胃作用，[0050]-用于抑制恶心和呕吐的止吐作用，[0051]-减少肌肉痉挛和抽筋，[0052]一缓解疼痛症状，[0053]-缓解偏头痛症状，[0054]-降低青光眼中的眼内压，[0055]-改善情绪，[0056]-免疫刺激[0057]和/或[0058]-抗癫痫作用[0059]和/或[0060]作为CB1受体调节剂和/或CB2受体调节剂。[0061]本发明还涉及一种药物制剂，所述药物制剂包括(如上述和下述)式(A)的一种或多种化合物或包括(如上述和下述)一种或多种其盐类或包括(如上述和下述)相应的混合物。在此，根据本发明的药物制剂优选选自：[0062]-固体盖仑制剂，[0063]-包衣片剂，CN107405327B[0066]-粉末，[0068]-棒棒糖，[0069]-口香糖，[0070]-半固体制剂，[0071]-吸入剂，[0072]-注射剂，[0073]-植入物[0075]一含活性物质的贴剂。[0076]替选地，药物制剂呈液态形式存在。软明胶胶囊或硬明胶胶囊),颗粒(具有缓释和不具有缓释),粉末(具有缓释和不具有缓释，注射剂和植入物(例如，基于适合于配制品或本身适合作为能注射的溶液的液态形式或固[0079]液态形式例如是溶液，悬浮液，乳浊液，糖浆(口服止咳药水),漱口剂，含漱液，咽喉喷雾剂或鼻孔喷雾剂，鼻滴剂，洗鼻液，耳滴剂，耳喷雾剂和洗耳液。[0080]包括(如上述和下述)式(A)的一种或多种化合物和/或(如上述和下述)一种或多种其盐类和/或(如上述和下述)相应的混合物的、用作为药物的应用或在用于以治疗学的方式治疗人体或动物体的方法中应用的药物制剂优选包含选自下述的一种或多种组成部蜡，蜂蜡),此外，如在该专业文献中出现的所述药物制剂(Schmidt,P.C.,Christin,I.“Wirk-undHilfsstoffefürRezeptur,DefekturundGroβherstellung”,1999,WissenschaftlicheVerlagsgesellschFrömming,K-H.,Führer,C.,,LehrbuchderPharm8.Auflage,2006,WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbHStuttgart)。[0081]本领域技术人员根据相应的制剂的种类和目的通过简单的试验容易确定(如上述和下述)式(A)的一种或多种化合物的和/或(如上述和下述)一种或多种其盐类的和/或(如上述和下述)相应的混合物的以及上述组成部分的要在药物制剂中优选使用的量。[0082]对药物制剂的上述说明相应地适用于在段落1中公开的优选的化合物。用。此外，所述化合物和其盐类适合于使用在有助于营养和/或享用的、适合食用的配制品中。本领域技术人员根据相应的配制品的种类和目的通过简单的试验容易确定(如上述和下述)式(A)的一种或多种化合物的和/或(如上述和下述)一种或多种其盐类的和/或(如上述和下述)相应的混合物的在这种配制品中优选要使用的量。这些配制品的其余的组成部分是对于这种配制品在其他方面常用的组成部分。[0084]包含在根据本发明的制剂或配制品中的、式(A)的化合物和其盐类的量优选足以：在应用或使用或食用时达到选自下述作用中的一种或多种：[0085]-开胃作用，[0086]-用于抑制恶心和呕吐的止吐作用，[0087]-减少肌肉痉挛和抽筋，[0088]一缓解疼痛症状，[0089]-缓解偏头痛症状，[0090]-降低青光眼中的眼内压，[0091]-改善情绪，[0092]-免疫刺激[0093]和/或[0094]-抗癫痫作用[0095]和/或[0096]作为CB1受体调节剂和/或CB2受体调节剂。[0097]本发明还涉及一种混合物，所述混合物包括式(A)的一种或多种(大麻素)化合物和/或一种或多种其盐类，[0099]优选下式的一种或多种(大麻素)化合物o[0101]和/或一种或多种其盐类，[0102]其中R1是不具有羟基基团或具有一个、两个、三个或超过三个羟基基团的脂肪残基，其中在脂肪残基R1中C原子的总数不大于15,优选不大于12,[0103]并且其中脂肪残基[0109]前提条件是：对于R1是不具有羟基的脂肪残基的情况而言，式(A)的化合物或其盐类选自化合物：次大麻二酚环己基酯和次大麻二酚己基酯以及其盐类，[0110]其中在混合物中[0111]式(A)的化合物和其盐类的总量与式(V)(次大麻二酚，CBDV)(只要存在的话)的化合物的量的摩尔比大于1:1,优选大于5:1,尤其优选大于10:1,[0113]并且同时，式(A)的化合物和其盐类的总量与式(III)((一)-反式-次大麻二酚甲基酯)(只要存在的话)的化合物的量，优选与式(IX)(见下面)(只要存在的话)的化合物的量的摩尔比大于1:1,优选大于5:1,尤其优选大于10:1。[0115]只要式(A)的化合物的脂肪残基R1具有一个或多个手性中心，那么在该手性中心或这些手性中心的每个上的任意可行的构型(R或S)是等价的。只要在个别情况下未另作说明，在本文中图示表示的、具有在脂肪残基中一个或多个手性中心的式(A)的独特的化合物同样地表示示出的化合物的全部的构型异构体和构型异构体的全部的混合物，只要它们能通过调节在脂肪残基的手性中心上的一种或多种构型来表示。[0116]因此，本发明(在其上述和下述，优选作为优选限定的实施方式中)也涉及下列优选的具体的化合物(和/或其盐类)(见在式(A)的化合物中R1的含义来表示取代基R1):[0123]和以下式的尤其优选的化合物(和/或其盐类)[0125]根据期望的设计方案和目的，(如上述和下述)根据本发明的混合物也能够包含在上文中在根据本发明的药物制剂的上下文中提出的一种或多种组成部分。就本发明而言的混合物也能够是用于制备大麻素组中的其他化合物的半成品，所述半成品就其而言又有助于药物制剂的制备。[0126]通过类似EP2314580A1的脱羧皂化能够从式(A)的化合物中制备CBDV(式(V)的化合物)。[0128]在根据本发明的混合物中，与必要时存在的CBDV对比，式(A)的化合物和其盐类的总量占主导。[0129]式(A)的化合物能够通过式(IX)(见下面)的化合物的酯交换反应，例如通过式(III)的(一)-反式-次大麻二酚甲基酯的酯交换反应来制备。[0131]在根据本发明的混合物中，然而，与必要时存在的式(III)的化合物对比，优选与必要时存在的式(IX)(见下面)的化合物对比，式(A)的化合物和其盐类的总量占主导。[0132]因此，在根据本发明的混合物中，例如能够存在CBDV和/或(一)-反式-次大麻二酚[0133]只要根据本发明的混合物仅仅包括式(A)的单一化合物或式(A)的该单一化合物的单一盐类，那么所述混合物包含至少一种其他组成部分。对于优选的组成部分见上文。[0134]因此，根据本发明的混合物例如包括(i)单一化合物或(ii)单一盐类或(iii)多种化合物或(iv)多种盐类或(v)一种化合物和一种盐类或(vi)多种化合物和一种或多种盐类或(vii)具有相同的去质子化方案(然而，具有不同的阳离子)的相同化合物的不同的盐类或(viii)具有相同的阳离子的相同的化合物的不同去质子化程度的盐类或(ix)然而具有相同或不同的阳离子的相同的化合物的不同去质子化程度的盐类或(x)具有相同的去质子化方案和相同的阳离子的不同的化合物的盐类或(xi)具有不相同的去质子化方案和相同的或不同的阳离子的不同的化合物的盐类或(xii)具有不相同的去质子化方案和不同的阳离子的不同的化合物的盐类。[0135]根据本发明的混合物优选组成为，使得按混合物的总重量计，混合物中式(A)的化合物和其盐类的总量的份额占0.0001重量%至100重量%,更优选0.001重量%至100重量%,尤其优选0.1重量%至100重量%,更优选1重量%至100重量%。[0136]也就是说，不仅仅包括式(A)的单一化合物或式(A)的该单一化合物的单一盐类的根据本发明的混合物能够组成为，使得所述混合物仅(100重量%)由式(A)的化合物和/或其盐类构成。[0137]对于式(A)的化合物的根据本发明的盐类适用的是：必要时，以去质子化的方式存在式(A)的化合物的一种或多种羟基基团。除式(A)的(去质子化的)一种或多种化合物之外，在此，存在相应的量的配对阳离子，其中所述配对阳离子优选选自：第一主族和第一副族的单正电的阳离子，铵离子，三烷基铵离子，第二主族和第二副族的双正电的阳离子以及第三主族和第三副族的三重正电的阳离子以及其混合物。[0138]式(A)的化合物的酚羟基基团通常比(只要存在的)脂肪族的侧链中的羟基基团更[0139]从去质子化的羟基基团的数量中得出配对阳离子(根据其电荷)的相应的数量。因此，例如对于具有两个酚羟基的、式(A)的基于这种盐类的化合物得出：在这些酚羟基基团的完全去质子化的情况下存在双重负电的阴离子，由此再次得出正电荷的数量(在此：2个),所述正电荷必须通过一个或多个配对阳离子提供。尤其优选地，这些配对阳离子是选[0140]在此，也描述式(A)的所选择的化合物，所述化合物在现有技术中仍是未知的，即化合物次大麻二酚环己基酯(CHCBDV),次大麻二酚己基酯(HCBDV)和2-次大麻二酚羟乙基酯(式(IV)的化合物)(关于式(A)的这些(新的)化合物，尤其也见下列实例，其包含合成实例以及研究式(A)的这些化合物对大麻素受体的作用的结果)。相应地适用于其盐类。[0141]上述化合物和其盐类属于在本申请的范围中可尤其优选使用的化合物或盐类。[0142](根据本发明的一个方面)优选的是(如上述和下述)根据本发明的混合物，其中在脂肪残基R1中羟基的数量是一个，两个或三个，优选一个或两个。虽然由于在脂肪残基中存在所述一个，两个或三个，优选一个或两个羟基基团，这些化合物具有对于上述和下述应用或反应所需的可溶性，然而，所述化合物不具有高数量的脂肪族羟基基团，使得以干扰的程度出现不期望的副反应、例如消去反应。[0143]根据本发明的混合物证明为尤其有利的，其中式(A)的化合物的脂肪残基是饱和的和/或非支链的，优选是饱和的和非支链的，因为不饱和的脂肪残基提高不期望的副反应的风险并且支链的脂肪残基通常不以相同的程度满足(主要用于作为药物的应用或在用于以治疗学的方式治疗人体或动物体的方法中应用)根据本发[0149]每个R与总共n个残基R的每个另外的R的含义无关地表示H,具有一个或两个C原0[0163]更尤其优选的是根据本发明的混合物，其中式(A)的化合物是(iCN107405327B[0177]和/或一种或多种其盐类(该尤其优选的化合物的一种或多种盐类),[0178]其中适用：[0182]式(A-III)和(A-IV)的这些化合物在脂肪族侧链中具有至少一个羟基基团并且在[0184]对式(A-I)、式(A-II)、式(A-III)或式(A-IV)的化合物的上述(和下述)说明相应地适用于式(A-I)、式(A-II)、式(A-III)或式(A-IV)的尤其优选的[0185]根据本发明的混合物也是优选的，所述混合物包括(如上述和下述)式式(A-II)、式(A-III)或式(A-IV)的化合物的一种或多种盐类。[0186]尤其优选的是(如上述和下述)根据本发明的混合物，其中(A)的化合物/所述化合物是式(IV)的化合物：[0188]本发明还涉及一种用于制备(如上述和下述)根据本发明的混合物的方法，所述方法具有下列步骤：[0191]尤其优选以下式的大麻二酚羧酸酯[0193]和/或一种或多种其盐类(该尤其优选的大麻二酚羧酸酯的一种或多种盐类)[0197]X是不具有羟基基团的或具有一个、两个、三个或超过三个羟基基团的脂肪残基，其中在脂肪残基X中C原子的总数不大于15,并且[0199]-是饱和的或不饱和的[0200]并且[0201]-是支链的或非支链的，[0202]并且[0203]-是非环状的或环状的，[0204]前提条件是：对于X是不具有羟基的脂肪残基的情况而言，式HO-X的醇选自：环己醇和己醇，[0205]其中Y与X不同并且选择为，使得式HO-Y的在反应时形成的醇在1013hPa下在比式HO-X的所使用的醇更低的温度下沸腾。[0206]根据本发明的方法的产物是根据本发明的混合物。[0207]在式(IX)的酯与式HO-X的高沸点的溶剂中的碱在不存在水的情况下发生反应时，令人惊讶地确定：该反应不直接产生相应的羧酸，而是产生相应的酯交换产物，也就是说，式(A)的化合物。该化合物能够从反应混合物中以高的产率离析出来。除其作为调节剂在CB1受体/CB2受体处产生作用的性能之外，式(A)的该化合物还能够用于制备CBDV和THCV。[0208]尤其优选的是一种用于制备根据本发明的混合物的根据本发明的方法，其中Y是丁基。[0209]烷基基团中的甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基在式(IX)的酯与式HO-X的醇的反应时证实为是有利的残基Y;其相应的醇能够在下述反应条件下从反应混合物中有效地除去，这常常导致尤其良好的产率并且简化对反应装置的要求。[0210]更尤其优选的是一种用于制备根据本发明的混合物的根据本发明的方法，其中式(IX)的酯与式HO-X的醇在小于1013hPa的压力下，优选在5hPa至500hPa的范围中的压力下进行反应。[0211]因此，尤其有利的是，不在常压下，而是在真空条件下来执行反应，因为这实现将从反应混合物中有效的除去，从而有利于反应的进展。优选借助蒸馏将式HO-Y的通过酯交换反应产生的醇从反应混合物中除去。[0212]尤其优选的是一种用于制备根据本发明的混合物的根据本发明的方法，所述方法具有用于制备式(IX)的酯的下列步骤(下面绘制的反应式以式(III)的酯的(优选的)实例示出反应):[0213]优选在连续的工艺中，式(I)的薄荷基二烯醇与Divarin酯，尤其优选式(II)的Divarin甲酯反应成式(IX)的相应的酯，优选式(III)的酯。[0215]令人惊讶地，确定：以非常高的反应速度进行至式(IX)的酯的反应，使得方法能在连续的工艺方式中以高的空间-时间产率执行。在相应的研究范围中，两种初级产物的溶液与路易斯酸催化剂的溶液连续地泵入到搅拌的反应池中，并且紧接着引入到饱和的碳酸氢钠水溶液中，以便水解催化剂水解并且防止进一步反应成副产物。[0216]反应能够在不同的溶剂，例如二氯甲烷，氯苯，甲苯，二甲苯和环己烷中执行，其中二氯甲烷和氯苯显示出明显更好的产率，然而，出于劳动卫生原因，会偏爱高沸点的甲苯。[0217](路易斯)酸如三氟化硼*乙醚，三氟化硼*乙酸，四氯化钛，对甲苯磺酸或甲磺酸以及三氟甲磺酸金属盐能用作催化剂，其中酸三氟化硼*乙醚达到尤其良好的结果。[0218]尤其优选的设计方案从下列实例中得出(为此尤其见所描述的步骤1“联接步骤”和步骤2“酯交换反应”)。如同样从实例中得出，替选地，也能够通过在酯交换反应之后才进行联接步骤的方式，获得在此描述的式(A)的化合物。在此，本发明也涉及一种用于制备根据本发明的混合物或式(A)的在此描述的化合物，尤其新的化合物次大麻二酚环己基酯，次大麻二酚己基酯和2-次大麻二酚羟乙基酯的方法，所述方法具有下列步骤：[0219](a)Divarin酸酯，优选Divarin酸甲酯与式HO-X的醇的酯交换反应，其中[0220]X是不具有羟基基团的或具有一个、两个、三个或超过三个羟基基团的脂肪残基，其中在脂肪残基X中C原子的总数不大于15,并且[0221]其中脂肪残基[0222]-是饱和的或不饱和的[0224]-是支链的或非支链的，[0226]-是非环状的或环状的，[0227]前提条件是：对于X是不具有羟基的脂肪残基的情况而言，式HO-X的醇选自：环己醇和己醇，(A)的相应的化合物，优选二酚环己基酯，次大麻二酚己基酯或2-次大麻二酚羟乙基酯。[0230]本发明还涉及一种用于制备THCV或CBDV的方法，所述方法包括根据本发明的混合物或式(A)的描述的化合物的制备，其中根据本发明的混合物优选借助(如上述的)根据本发明的方法制备。[0231]尤其有利的是，基于根据本发明的混合物或式(A)的在此描述的化合物来合成THCV(优选借助(如上述限定的)根据本发明的方法制备),因为中间制备的根据本发明的中间混合物或化合物以及通常紧接着中间形成的化合物CBDV本身具有独特的生物活性，进而能够以确定的程度从工艺中分离出来，以便本身用作大麻素的活性物质。此外，以有利的方式，工艺的中断，中间制备的根据本发明的混合物的贮藏和在相同的或其他位置处稍后继续合成是可行的。[0232]尤其优选的是一种用于制备THCV(或CBDV)的根据本发明的方法，其中制备的根据本发明的混合物或式(A)的化合物处理为，使得式(A)的(包含在混合物中的)化合物以脱羧的方式皂化并且形成式(V)的化合物(CBDV),[0234]优选地，其中在脱羧皂化之后存在的化合物(V)环化成THCV。具体实施方式[0235]紧接着，借助实例详细阐述本发明。[0236]A.(如在此描述的)式(A)的示例性选择的化合物对大麻素受体的作用的研究：[0237]结合亲和力：[0238]在一些研究中，尤其研究通式(A)的下列化合物对大麻素受体的作用：[0239]次大麻二酚环己基酯[0241]次大麻二酚己基酯[0243]2-次大麻二酚羟乙基酯[0245]对上述物质在竞争性研究中研究其结合亲和力和其产生的与CB1受体和CB2受体的结合特征。这些研究允许：物质中之一的亲和力(Ki值)与大麻素受体的经典配体的亲和用对于CB1例如1.9pmol/mg的膜蛋白和0.18nM和对于CB25.2pmol/mg的膜蛋白和0.18nM的CB1或CB2的CP55940的Kd值和Bmax(最大结合量)转染到所述人类细胞的膜中。[0247]在示例性实验中，承载CB1受体的膜的蛋白质浓度位于8.0mg/ml并且承载CB2受体的膜的蛋白质浓度位于4.0mg/ml。所述蛋白质浓度和其他值从膜的制造商的数据中得出，并且如执行研究所借助的技术那样，能通过有经验的本领域技术人员同样容易理解。膜悬浮液用缓冲液(50nM的TrisCl,5nM的MgCl₂,×H₂0,2.5CB2结合缓冲剂)稀释成1:20的稀释液。[³H]-CP55940(144Ci/mmol)用作放射性配体。在此，示例性浓度对于CB1结合研究是0.10nM与200μ1的体积，并且对于CB2结合研究是0.15nM与600μ1的最终体积。膜在缓冲剂中重悬浮，与放射性配体和与相应的物质在30℃下孵育90min。借助经典的配体WIN55212-2确定非特异性的结合，并且通过以下方式确定放射性配体的100%的结合：膜无需其他物质孵育。在过滤相应的沉积物之后，重新借助相应的结合缓冲剂洗涤并且紧接着干燥。放射活性借助适合的闪烁计数器确定。相应的模型已经在文献方面已知(Granja,A.G.etal.J.NeuroimmunePharmacol.2012,7,1002-1016;Cumella,J.etal.ChemMedChem.2012,7,452-463;DiMarzo,V.etal.2000,J.Neurochem.,2000,[0248]在两个阶段中执行成分的评估。第一阶段包括以每种物质单一的高的剂量来对其结合能力进行筛选。下列表格复述在CB1和CB2上结合的百分比值：[0249]表1:新的大麻素在大麻素受体上的按百分比表示的结合物质CB₁(按百分比表示的结合)CB₂(按百分比表示的结合)酯(HECBDV)[0251]显示出[³H]-CP55940的超过40%的结合从而置换(对于CB1为0.10nM并且对于CB2为0.15nM)的物质在第二阶段中，通过不同浓度(10⁻⁴-10-¹¹M)的物质连同[³H]-CP55940(对竞争性。借助适合的统计学软件(例如，GraphPrism®版本5.01)评估由此产生的数据。表2说明作为平均值+/-标准差(SEM)的物质的电离常数(Ki):[0252]表2:新的大麻素的电离常数物质CB₁的Ki(nM)CB₂的Ki(nM)与CB₁对比，CB₂的选择性(倍数)基酯(CHCBDV)酯(HCBDV)基酯(HECBDV)[0254]试验以3重确定来执行。[0255]与此对比，物质WIN55,212-2显示出对于CB1为28.8±4.1nM的电离常数和对于CB2为3.7±0.2nM的电离常数从而相应地显示出例如Pertwee等人于2010年(Pertwee,R.G.et至16.2nM,其中所述物质WIN55,212-2作为经典的非特异性配体用作为对于这种实验的正控制。[0256]式(A)的描述的化合物以nM为单位的浓度从而以生理学剂量结合到大麻素受体[0257]在上述表格中说明电离常数。次大麻二酚己基酯(HCBDV)和次大麻二酚环己基酯(CHCBDV)显示出在十亿分之一摩尔下部范围中与受体的强的结合，并且确定在药物中使节剂。此外，其不同的亲和力能够是有用的，以便能够维持具有不同效力和以不同剂量存在的物质，这能够根据疾病的严重程度来利用。[0258]文献索引的大麻素和不属于经典的大麻素的物质根据其与CB1受体或CB2受体的亲和力来划分成组(Pertwee,R.G.etal.Pharmacol.Rev.2010,62,588-631)。组成员从而药效学机制决定物质的作用的方法和方式。的强的配体，而具有非常小的亲和力(CB1:4350nM至>10000nM;CB2:2399nM至>10000nM)的CBD施加非常弱的作用，这也解释其强的中枢神经作用(也称为副作用)和同时d外周作用。△-9-THC的精神方面的影响归因于其与CB1受体的复杂的相互作用。CB1受体的活化造在外周中的定位(Atwood,B.K.Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry2012,38,[0260]在此描述的大麻素具有其结合亲和力的有利的并且独一无二的分布，见表2。其与CB1受体和CB2受体的结合亲和力用作为作为药物的物质。在此，结合结合强度显得与在R1上的侧链的极性相关联：非极性的残基显得得出在CB1和CB2上较强的结合，并且趋势性地提高对于CB2受体的选择性。CHCBDV和HECBDV这两者显示出在CB2上的更具选择性的结合。[0261]近年来，对于CB2调节剂在药物治疗尚不可用的病理状况中的有利作用的证据强烈地增长。CB2调节剂的这个两个最重要的适应症是神经炎症和疼痛(Cheng,Y.,Hitchcock,S.A.ExpertOpin.Invest.Drugs2007,16,951-965;Guindon,J.,HohmanA.G.J.Pharmacol.2008,153,319-334)。此外，但在此描述的物质也能够通过CB2调节影响虑状态的中枢神经系统的不同病理状况以及肝脏疾病(Bab,I.etal.Ann.Med.2009,41,560-567;Karsak,M.etal.Science2007,316,1494-1497;Mallat,A.,Lotersztajn,S.Dig.Dis.2010,28,261-266;Nagarkatti,M.etal.TrendsP345-350;Patel,K.D.etal.Curr.Med.Chem.2010,17,1al.Nat.Neurosci.2011,14[0263]Demuth等人(2006年)描述通过大麻素受体来转发信号。已经充分探讨信号转发的方法和方式。[0264]在证明(如在此描述的)式(A)的上述物质的结合亲和力之后，根据在大麻素受体转染的细胞上的功能性试验研究其固有亲和力。为此，借助CB1受体和CB2受体通过cDNA转染的细胞(CHO-CB1和CHO-CB2),所述质粒CRE-luc包含多个(例如6个)一致的cAMP应答元素(CRE)和萤火虫荧光素酶(luc)。为此所需要的技术通过相关的专业文献对于有经验的本领域技术人员是可用的。[0265]为了研究激动活性，转染的细胞(CHO-CB1-CREluc和CHO-CB2-CREluc)或者用增加浓度的根据本发明的分子或者用WIN55,212-2(WIN)、即在CB1上的经典的非特异性的激动剂作为正控制来处理，孵育，然后通过添加荧光素(萤火虫萤光素酶的化学发光底物)检查其活性。毛喉素、即腺苷酸环化酶活化剂用作正控制，因为其cAMP的活化在途径上与大麻素质预孵化并且然后用WIN刺激。[0266]为了研究在CB2受体上的激动作用，CHO-CB2-CREluc细胞或者用增加浓度的根据本发明的分子或WIN、即同样为在CB2上经典的非特异性的激动剂作为正控制在短时间(例如15min)期间进行处理。然后，添加毛喉素并且孵育时间和紧接着的裂解之后，测量萤光素酶活性。分别从结果中减去本底活性(缓冲剂)。图1(将信号传递给CB1和CB2转染的CHO细胞的分析简图)复述用于示出根据本发明的物质的活性的可行的分析简图。[0267]根据本发明的物质具有在大麻素受体上的结合能力和调节能力。尤其优选地，所述物质具有在CB1受体和CB2受体的活化(激动作用)和抑制(拮抗作用)之间尤其有利的比出受体的活化并且显示出在那作为选择性激动剂，其中CB1受体同时被抑制。CHCBDV和CB1激动剂和CB2激动剂。[0269]表3:新的大麻素在大麻素受体上的激动作用和拮抗作用物质-[0271]插图说明：[0272]0:无影响[0275]+:弱的激动作用[0276]++:强的激动作用[0283]经由2-次大麻二酚羟乙基酯(IV)(如在此描述的式(A)的优选的化合物)合成CBDV[0286]273g(1.8Mol)的薄荷基二烯醇和377g(1.8Mol)的Divarin甲酯在室温下溶解于入到搅拌的反应池中。反应混合物从反应池中经由PTFE软管流入到搅拌的1h。然后将水解的反应溶液转移到5升双层夹套反应容器中，分离出水相。通过6次添加1000g1%的氢氧化钠水溶液萃取未反应的Divarin酯。在酸化清洁过的氢氧化钠萃取物与半浓的硫酸并且重新萃取该含水相之后回收大约30%(130g)的未反应的Divarin酯。在甲苯相中存在大约320g的次大麻二酚羧酸甲基酯(III),这对应于大约50%的理论值的产率。[0288]用三氟甲烷磺酸锌代替三氟化硼*乙醚执行上述联接反应。[0289]步骤2:2-次大麻二酚羟乙基酯(IV)(如在此描述的式(A)的优选的化合物)的酯置[0291]以蒸馏的方式除去从步骤1获得的溶液的甲苯，并且在搅拌条件下向残留的第一中间产物添加650g的乙二醇，并且掺入有由122g的氢氧化钾溶于420g的乙二醇构成的溶液。施加大约0.5bar的真空，并且加热到100℃至120℃下持续达2h,其中蒸馏出大约40g的甲醇。产生的产物混合物主要包括2-次大麻二酚羟乙基酯(IV)。[0292]步骤3:CBDV(V)的皂化/脱羧、合[0294]此后，(同样在真空条件下，参阅步骤2)将温度提高到150℃并且在该温度下搅拌3h至4h。冷却到40℃并且掺入有1500g的水以及800g的甲基叔丁基醚，并且添加大约180g的半浓硫酸来中和。在相分离之后，旋蒸溶剂并且残余物经由薄层蒸发器在大约1mbar的真空和230℃的夹套温度下蒸馏。获得270g的呈具有大约85%纯度的粘稠的、黄色的油形式的次大麻二酚(CBDV)(V);按使用的次大麻二酚羧酸酯计，这对应于85%的理论值的产率。然后，该粘稠的、黄色的油在大约10℃下重结晶成270g的正庚烷，据此存在190g的具有大约99%纯度的次大麻二酚(V)的白色至浅黄色的结晶物。[0296]50g的纯的次大麻二酚(V)在250g二氯甲烷中并且在22℃下在10min之内在搅拌条件下掺入有40g的三氟化硼*乙醚络合物。在所述温度下搅拌20min,然后添加200g冰水，用碳酸氢钠溶液洗涤有机相并且旋蒸溶剂。大约50g的残留的原材料包含大约74%的THCV和大约26%的副产物。在柱层析提纯之后，获得30g的纯的THCV,这对应于大约60%的理论值的产率。[0297]经由Divarin酸-乙二醇酯合成2-次大麻二酚羟乙基酯(IV)(如在此描述的式(A)的优选的化合物):[0299]58g(0.28Mol)的Divarin酸甲酯在室温下溶解于100g的乙二醇中，掺入17g氢氧化钠在120g乙二醇中溶解构成的溶液并且在搅拌条件下加热2h到80℃。冷却到室温，将反应溶液添加给200g的冰水，添加200g的甲基叔丁基醚并且在搅拌条件下用半浓硫酸调节到pH6。在相分离之后，除去溶剂并且获得褐色的固体。所述固体在相存在42g的浅色的结晶物。产率为60%的理论值。[0301]27g(0.175Mol)的薄荷基二烯醇和42g(0.175Mol)的Divarin乙二醇酯在在室温下溶解于140g的乙腈中(250mL的溶液A),同样地，相应量的三氟化硼*乙醚在室温下溶解于63g的乙腈中(95mL的溶液B)中。然后，溶液A与溶液B经由两个分开的配量泵以分别恒定的流度泵入到搅拌的反应池中。反应混合物从反应池中经由PTFE软管流入到搅拌的1000g的碳酸氢钠溶液中。总反应持续时间为大约5min。在配量结束之后，水解的反应溶液仍再搅拌大约30min。在添加200g之后，分离出沉积的含水相并且蒸馏出由甲苯/乙腈构成的共沸混合物。为了分离未反应的Divarin乙二醇酯，残余物掺入有200g新鲜的甲苯并且通过四次添加100g的含1%的氢氧化钠水溶液萃取。在通过用稀硫酸水溶液洗涤并且抽出甲苯来中和甲苯相之后，存在40g的粗制品(IV)。通过在硅胶(环己烷/乙酸乙酯)上进行柱层析提纯能够离析纯的2-次大麻二酚羟乙基酯(IV)。[0302]该产物能够在上述步骤3之后转化成CBDV(V)。[0303]经由Divarin酸-正己基酯合成正次大麻二酚己基酯：[0305]28g(0.133Mol)的Divarin酸甲酯在室温下溶解于136g的正己醇中，掺入有0.7g(13mMol)的甲醇钠并且在搅拌的