CN108349901B 作为大麻素受体2激动剂的苯基衍生物 （豪夫迈·罗氏有限公司）

(21)申请号201680062590.8(22)申请日2016.12.06PCT/EP2016/0798252016WO2017/097732EN地址瑞士巴塞尔CO7D331CO7D207CO7C13/04(2CO7D213CO7D305A61K31/4245(2006.01)(56)对比文件审查员漆晶本发明涉及式(I)的化合物，其中R¹至R³如物可以用作药物。21.一种式(I)的化合物R¹是环丙基、C₁-g烷基或卤代氮杂环丁烷基；R²是环丙基甲氧基、C₁-8烷氧基、卤代C₁₋8烷氧基、卤代吡啶基、C₁₋g烷基毗唑基或卤代吡咯烷基；条件是R¹和R²中的至少一个是环丙基或环丙基甲氧基；和C1-8烷基氧杂环丁烷基；或者R⁴和R⁵连同它们所连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷基或二氧代硫杂环丁烷基；R⁶是氨基羰基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、羟基C₁₋8烷基、噻唑基、C₁₋8烷氧基羰基、羧基、二氟氮杂环丁烷基羰基、5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基、C₁-8烷基氨基羰基或氨基羰基C₁-8烷基；R⁷是(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基或(氨基羰基)氮杂螺[2.4]庚基；并且R⁸是3-C₁₋8烷基-1,2,4-噁二唑-5-基或5-C₁-8烷基-1,2,4-噁二唑-3-基；或其药用盐。2.根据权利要求1的化合物，其中R¹是环丙基。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R²是环丙基甲氧基、C₁8烷氧基、卤代C₁-8烷氧基或卤代吡咯烷基。4.根据权利要求1或2的化合物，其中R²是环丙基甲氧基、丙氧基、氟乙氧基、三氟乙氧基或二氟吡咯烷基。5.根据权利要求1或2的化合物，其中R⁴和R⁵独立地选自氢、C₁₋8烷基、C₃-8环烷基和C₃-8环烷基C₁-8烷基。6.根据权利要求1或2的化合物，其中R⁴和R⁵独立地选自氢、甲基、丁基、环丙基和环丙基甲基。7.根据权利要求1或2的化合物，其中R⁶是氨基羰基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、羟基C1-8烷基或C₁-8烷基氨基羰基。8.根据权利要求1或2的化合物，其中R⁶是氨基羰基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、羟甲基或甲基氨基羰基。9.根据权利要求1或2的化合物，其中R⁷是(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基。10.根据权利要求1或2的化合物，其中R⁸是3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-基或5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。11.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物选自(R)-N-(1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酰胺；33-(环丙基甲氧基)-4-甲基-N-[2-(5-甲基-1,2,丙烷-2-基]苯甲酰4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰N²-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-L-亮氨酰胺；4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基]-2-乙基丁酸乙酯；2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基]-2-乙基丁酸；4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)戊烷-3-基]苯甲3-(环丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；N-[2-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(环丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰胺；N²-[3-(环丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-L-亮氨酰3-(环丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基]苯甲酰胺；3-叔丁基-5-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯基]-1,2,N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺；1-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；N-(3-氨基甲酰基戊烷-3-基)-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺；N2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-N-甲基-L-亮氨酰胺；4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[(2S)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1,基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[(2R)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1,2基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；5-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺；5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2,2,42-三氟乙氧基)苯甲酰胺；N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(2R)-1-(甲磺酰基)-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(2S)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；1-[4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；4-环丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；1-[4-环丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；3-叔丁基-5-{4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯基}-1,2,4-噁二唑；3-叔丁基-5-[4-环丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-1,2,4-噁二唑；1-{4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰基}-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；54-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；1-[4-环丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；4-环丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；1-[4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；4-环丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；1-[4-环丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；4-环丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；4-环丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；N-[3-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-氧代丙基]-4-环丙基-3-(2,2,2-三氟乙4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]苯甲酰胺。6N²-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-L-亮氨酰胺；4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；3-叔丁基-5-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲1-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-4,5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯4-环丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺。骤之一：7其中R²是环丙基甲基、C₁₋8烷基或卤代C₁₋8烷基，R⁸是甲基或叔丁基，X是氯或溴，并且R¹如权利要求1所定义。14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项的化合物和治疗惰性载体。15.根据权利要求1至12中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、系统性硬化、热损伤、瘢痕疙瘩、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经退化症、卒中或短暂性脑缺血发作。16.根据权利要求1至12中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛。17.根据权利要求1至12中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防炎症、炎性肠病、心肌病、烧伤或肥大性疤痕。18.根据权利要求1至12中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、龈炎发热或葡萄膜炎。8作为大麻素受体2激动剂的苯基衍生物[0001]本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及作为大麻素受体2(CannabinoidReceptor2)的优先激动剂的化合物。[0002]本发明特别涉及式(I)的化合物[0005]R¹是环丙基、烷基或卤代氮杂环丁烷基；[0006]R²是环丙基甲氧基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代吡啶基、烷基吡唑基或卤代吡咯烷[0007]条件是R¹和R²中的至少一个是环丙基或环丙基甲氧基；[0009]R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基烷基和烷基氧杂环丁烷基；[0010]或者R⁴和R⁵连同它们所连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷基或二氧代硫杂环丁烷[0011]R⁶是氨基羰基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、羟基烷基、噻唑基、烷氧基羰基、羧基、二氟氮杂环丁烷基羰基、5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基、烷基氨基羰基或氨基羰基烷基；[0012]R⁷是(氨基羰基)(二氟)毗咯烷基或(氨基羰基)氮杂螺[2.4]庚基；和[0013]R⁸是3-烷基-1,2,4-噁二唑-5-基或5-烷基-1,2,4-噁二唑-3-基；[0014]或其药用盐或酯。[0015]式(I)的化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛(pain)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、老年性黄斑退化症(age-relatedmaculardegeneration)、糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopathy)、青光眼(glaucoma)、视网膜静脉阻塞(retinalveinocclusion)、早产儿视网膜病变(retinopathyofprematurity)、眼缺血综合征(ocular(systemicfibrosis)、急性同种异体移植排斥(acuteal异体移植肾病(chronicallograftnephropathy)、糖尿病肾病(diabeticnephropathy)、肾小球肾病(glomerulonephropathy)、心肌病(cardiomyopathyfailure)、心肌缺血(myocardia(hypertrophicscar9(livercirrhosis)或肿瘤(tumors)、骨质调节(regulationofbonemass)、神经退化症(neurodegeneration)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、卒中[0016]式(I)的化合物特别可用于治疗或预防糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎。[0017]大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系(2),263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral,G.A.等BrJPharmacol2008,153(2):240-51)。[0018]对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40件专利申请/[0019]缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生其中循环的复原导致进一步组织损害的病症。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎[0020]远端缺血预处理(remoteischemicpreconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。[0021]体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP,内源性大麻素(endocannabinoids),血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因子)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。[0022]最近的数据显示内源性大麻素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤(Pacher,P.等，BrJPharmacol2008,153(2),252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Feizi,A.等，ExpToxico[0023]此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-2009,29(5),678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关[0024]CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散系统性硬化中产生CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中(Akhmetshina,A.等，ArthritisRheum2009,60(4),1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn,S.等，[0025]本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。[0026]在本说明书中，术语“烷基”,单独或组合地表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或[0027]术语“环烷基”,单独或组合地表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基和特别是氟和氯。术语“卤代”,与另一基团组合地表示所述基团被至少[0031]术语“卤代烷氧基”,单独或组二氟乙氧基和三氟乙氧基。11[0032]术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”,单独或组合地表示-OH基团。[0033]术语“羰基”,单独或组合地表示-C(0)-基团。[0034]术语“氨基”,单独或组合地表示伯氨基(-NH₂),仲氨基(-NH-)或叔氨基(-N-)。[0035]术语“磺酰基”,单独地或组合地表示-SO₂-基团。[0036]术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是[0037]“药用酯”表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这样的化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯，能够在体内产生通式(I)的母体化合物的、通式(I)的化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。[0038]如果原料或式(I)的化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wutts在“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”,第3版，1999,JohnWiley&Sons,NewYork中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc),氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc),氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc),苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。[0039]式(I)的化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯的对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。[0040]术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-PrelogConvention,不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。[0041]本发明因此特别涉及：[0042]式(I)的化合物，其中R¹是环丙基；[0043]式(I)的化合物，其中R²是环丙基甲氧基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代吡咯烷基；[0044]式(I)的化合物，其中R²是环丙基甲氧基、丙氧基、氟乙氧基、三氟乙氧基或二氟吡咯烷基；[0045]式(I)的化合物，其中R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；[0046]式(I)的化合物，其中R⁴和R⁵独立地选自氢、甲基、丁基、环丙基和环丙基甲基；[0047]式(I)的化合物，其中R⁶是氨基羰基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、羟基烷基或烷基氨基羰基；[0048]式(I)的化合物，其中R⁶是氨基羰基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、羟甲基或甲基氨基羰基；[0050]式(I)的化合物，其中R⁸是3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-叔丁基-1,2,唑-3-基或5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。[0051]本发明还涉及选自以下各项的式(I)的化合物：[0052](R)-N-(1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酰[0053]3-(环丙基甲氧基)-4-甲基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲[0054]4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯[0055]N2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-L-亮氨酰胺；[0056]4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；[0057]4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；[0058]2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基]-2-乙基丁酸乙酯；[0059]2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基]-2-乙基丁酸；[0060]4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)戊烷-3-基]苯甲酰胺；[0061]3-(环丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；[0062]N-[2-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(环丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰胺；[0063]N2-[3-(环丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-L-亮氨酰胺；[0064]3-(环丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基]苯甲酰胺；[0065]3-叔丁基-5-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；[0066]N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯[0067]N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺；[0068]1-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0069]N-(3-氨基甲酰基戊烷-3-基)-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺；[0070]N2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-N-甲基-L-亮氨酰胺；[0071]4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[(2S)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1,2,唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；[0072]4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[(2R)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1,2,唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；[0073]5-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺；[0074]5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,2,[0075]5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-1,二唑；[0076]4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,)丙烷-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0077]4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0078]N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0080]4-环丙基-N-[(2S)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0081]5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯基]-1,;(2,2-二氟乙氧基)苯甲酰胺；[0083]4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酰胺；[0084]4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；[0085]4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；[0086]N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0087]N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0088]4-环丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；[0089]4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；[0090]4-环丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；[0091]1-[4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0092]4-环丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0093]1-[4-环丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0094]N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；[0095]N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；[0096]N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；[0097]3-叔丁基-5-{4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯基}-1,2,4-噁二唑；[0098]3-叔丁基-5-[4-环丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-1,2,4-噁二唑；[0099]1-{4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰基}-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0100]4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；[0101]4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；[0102]N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0103]N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；[0104]N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；[0105]N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；[0106]1-[4-环丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0107]4-环丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；[0108]1-[4-环丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0109]4-环丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；[0110]4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；[0111]4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；[0112]N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；[0113]N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；[0114]4-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；[0115]4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；[0116]1-[4-环丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0117]4-环丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]苯甲酰胺；[0118]4-环丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0119]4-环丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；[0120]N-[3-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-氧代丙基]-4-环丙基-3-(2,2,2-三[0121]4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]苯甲酰胺。[0122]本发明还涉及选自以下各项的式(I)的化合物：[0123]N2-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-L-亮氨酰胺；[0124]4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；[0125]3-叔丁基-5-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；[0126]N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯[0127]N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺；[0128]1-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0129]5-叔丁基-3-[4-环丙基-3-(2-氟乙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；[0130]N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0131]4-环丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；[0132]4-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；和[0133]N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-环丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺。[0134]本发明的式(I)的化合物的制备可以以连续的或汇聚的(convergent)合成路线进行。在以下方案中，示出了本发明的化合物的合成。进行所得的产品的反应和纯化所需要的技能对本领域技术人员来说是公知的。除非存在相反指示，在以下的过程描述中所用的取代基和符号具有本文此前给出的含义。更详细地，可以通过以下给出的方法、通过在实施例中给出的方法或通过类似的方法制造式(I)的化合物。用于各个反应步骤的合适的反应条件对于本领域技术人员来说是公知的。而且，对于在文献中描述的影响所述反应的条件，参见例如：综合有机转化：对官能团制备的指南(ComprehensiveOrganicTransfoCN108349901B说明书9/60页Sons,NewYork,NY.1999)。我们发现，在存在溶剂或不存在溶剂的情况下进行反应都是便利的。对于所用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或者涉及的试剂没有不利的影响并且它可以在至少一定程度上溶解试剂。所述的反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对本发明来说不是关键性的。在-78℃至回流之间的温度范围内进行所述反应是便利的。反应所需的时间也可以宽泛地变化，取决于许多因素，显著地取决于反应温度和试剂的性质。然而，从0.5h至若干天的时间段将通常足以制得所述的中间体和化合物。反应顺序不限于在方案中展示的反应顺序，而是取决于原料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原料可商购的，或者可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过在说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法、或者通过本领域公知的方法制备。[0135]本发明的化合物可以例如通过下述通用合成过程来制备。[0136]以下描述和方案中，除非另外说明，R¹-R⁸具有如以上所限定的含义。[0137]按照根据方案1的过程，可以使用化合物AA作为起始材料(R=H、甲基、乙基、异丙WileyandSonsInc.NewYo文献中描述的、可以由本领域技术人员合成的或者如在实验部分中描述的。[0138]方案1[0140]化合物AC可以由AA通过以下方式制备：在碱例如碳酸钾的存在下，在溶剂如DMF中，在优选室温至50℃的温度下，与适当取代的烷氧基或卤代烷氧基衍生物R²-XAB(R²=[0141]通式AC(R≠H)的酯通过本领域技术人员周知的方法皂化-使用例如含水LiOH、NaOH或KOH在四氢呋喃/乙醇或另外的合适溶剂中在0℃至所采用溶剂的回流温度的温度[0142]化合物I可以由酸AD和相应的胺NH₂-R³AE(NH₂-R³是NH₂-C(R⁴R⁵)-R⁶或H-R)通过合适的酰胺键形成反应来制备(步骤c)。这些反应是本领域中已知的。例如，可以采用偶联剂如N,N-羰基-二咪唑(CDI)、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、0-苯并三唑-1-基-N,N,N',N-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和0-苯并三唑-N,N,N,N-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)来实现这样的转换。一种方便的方法是在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中在室温下人员合成的或者如在实验部分中描述的。[0143]备选地，可以使用化合物AF作为以由本领域技术人员合成的或者如在实验部分中描述的。[0144]化合物AG可以由AF通过以下方式制备：在碱例如碳酸钾的存在下，在溶剂如DMF中，在优选室温至50℃的温度下，与适当取代的烷氧基或卤代烷氧基衍生物R²-XAB(R²=[0145]化合物AG至化合物AC的转化可以通过以下方式制备：在合适的催化剂，特别是钯催化剂并且更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦或丁基-1-金刚烷基膦混合物和碱如碳酸铯的存在下，在惰性溶剂混合物如甲苯/水中，优选在溶剂混合物的回流温度下，偶联适当取代的环烷基金属物质R¹-MAH(例如三氟硼酸盐[BF₃]K*、硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)(步骤d)。备选地，化合物AG可以通过以下方式转化为氨基衍生物AC:应用本领域周知的方法用胺R¹-MAH(M是H)处理(步骤d),例如使用以乙酸钯(II)/2-(二环己基膦基)联苯作为催化剂系统在碱如碳酸钾的存在下在二噁烷中在回流条件下的钯促进胺化反应。的化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.WGreene等，ProtectiveGroupsinOrganic在合成的后一阶段使用本领域已知的标准方法除去。[0147]如果一种或多种式AA至AH的化合物含有手性中心，则式I的苯基可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋的化合物可以例如经由非对映异构体盐通过结晶或通过凭借使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离对映体而将其分离成它们的对映体。[0148]按照根据方案2的过程，可以使用化合物BA作为起始材料(Y=Br、I;R=H、甲基、乙JohnWileyandSonsInc.NewYork1999,第3版中描购的、文献中描述的、可以由本领域技术人员合成的或者如在实验部分中描述的。[0151]化合物BA至化合物BB的转化可以通过以下方式制备：如在方案1的步骤d中所述的，偶联适当取代的环烷基金属物质R¹-MAH(例如三氟硼酸盐[BF₃]K*、硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)或胺R¹-MAH(M=H)(步[0152]按照本领域技术人员已知的程序的苯基BB的溴化，例如通过在三氟乙酸的存在下在约50℃的温度下用N-溴代琥珀酰亚胺处理，提供溴BC(步骤b)。[0153]化合物BE可以由BC通过以下方式制备：偶联适当取代的式BD的芳基或杂芳基金属物质R²-M(步骤c),例如有机三氟硼酸钾盐在钯催化剂如乙酸钯(II)/丁基-1-金刚烷基膦和碱如碳酸铯的存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在50℃至溶剂的沸腾温度的温度下，或者芳基硼酸或芳基硼酸酯在合适的催化剂、特别是钯催化剂并且更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)复合物和碱如三乙胺、碳酸钠任选地，化合物BD(M=H)还可以是通过本领域技术人员已知的方法与BC偶联的胺(步骤c),例如在溶剂如1,4-二噁烷中使用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯/二甲基双二苯基-膦基氧杂蒽和碱如碳酸铯，优选在所述溶剂的沸点下。[0154]通式BE(R≠H)的酯通过本领域技术人员周知的方法的皂化-使用例如含水LiOH、NaOH或KOH在四氢呋喃/乙醇或另外的合适溶剂在0℃至所采用溶剂的回流温度的温度下-得到通式BF的酸(步骤d)。[0155]化合物I可以由酸BF和相应的胺NH₂-R³AE(NH₂-R³是NH₂-C(R⁴R⁵)-R⁶或H-R)通过合适的酰胺键形成反应来制备(步骤e)。这些反应是本领域中已知的。例如，可以采用偶联剂如N,N-羰基-二咪唑(CDI)、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、0-苯并三唑-1-基-N,N,N,(HBTU)来实现这样的转换。一种方便的方法是在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中在室温下使用例如HBTU和碱，例如N-甲基吗啉。胺AE是可商购的、文献中描述的、可以由本领域技术人员合成的或者如在实验部分中描述的。[0156]如果起始材料式BA、AH、BD或AE的化合物之一含有一个或步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋的化合物可以例如经由非对映异构体盐通过结晶或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离对映体而将其分离成它们的对映体。[0158]按照根据方案3的过程，可以使用化合物CA(R⁸=烷基)作为起始材料。CA是可商购的、文献中描述的、可以由本领域技术人员合成的或者如在实验部分中描述的。[0161]化合物CB可以通过以下方式获得：应用本领域技术人员周知的方法使腈CA与羟胺反应(步骤a),例如通过与盐酸羟胺在碱如碳酸钾的存在下，在溶剂如乙醇中，在0℃至溶剂的回流温度的温度下、优选在环境温度下反应。[0162]酸CB(等同于方案1中的化合物AD或方案2中的化合物BF)与羟基酰亚胺酰胺(hydroxyimideamide)CB例如在羰基二咪唑的存在下在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺在约100℃的温度下的缩合提供化合物I(步骤b)。[0163]如果起始材料式CC的化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适WileyandSonsInc.NewYork1999,第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的后一阶段使用本领域已知的标准方法除去。[0164]如果一种或多种式CA至CC的化合物含有手性中心，则式I的苯基可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋的化合物可以例如经由非对映异构体盐通过结晶或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离对映体而将其分离成它们的对映体。[0165]按照根据方案4的过程，可以使用化合物DA作为起始材料(R=甲基，或例如在以由本领域技术人员合成的或者如在实验部分中描述的。[0168]化合物DB可以由DA通过以下方式制备：在碱如三乙胺的存在下，在溶剂如乙醇中用盐酸羟胺处理(步骤a),类似于在方案3的步骤a中描述的程序。[0169]化合物DB至化合物DD的环化可以通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法进行，利用适当取代的可商购的DC(R⁸=烷基),然后在高沸点溶剂如DMF中加热而环化成噁二唑环，例如类似于在方案3的步骤b中描述的程序(步骤b)。[0170]化合物DD至化合物DE的转化可以通过以下方式制备：偶联适当取代的环烷基金属物质R¹-MAH(例如三氟硼酸盐[BF₃]K、硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)在合适的催化剂，特别是钯催化剂并且更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦或丁基-1-金刚烷基膦混合物和碱如碳酸铯的存在下，在惰性溶剂混合物如甲苯/水中，优选在溶剂混合物的回流温度下(步骤c)。备选地，化合物DD可以通过以下方式转化为氨基衍生物DE:应用本领域周知的方法用胺R¹-MAH(M是H)处理(步骤c),例如使用以乙酸钯(II)/2-(二环己基膦基)联苯作为催化剂系统在碱如碳酸钾的存在下在二噁烷中在回流条件下的钯促进胺化反应。[0171]化合物DE可以应用本领域技术人员已知的脱保护方法转化为相应的酚化合物DF,如在合适的溶剂如二氯甲烷中在室温下对于R等于甲基的强路易斯酸(例如BBr₃)(步骤d)。[0172]化合物I可以由DF通过以下方式制备：与适当取代的烷氧基或卤代烷氧基衍生物R²-XAB(R²=环丙基甲基、烷基、卤代烷基；X=Cl、Br或另外的合适离去基团)在碱例如碳[0173]如果起始材料式DC、AH或AB的化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，ProtectiveGroupsinOrganic在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。[0174]如果一种或多种式DC至DF、AH或AB的化合物含有手性中心，则非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋的化合物可以例如经由非对映异构体盐通过结晶或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离对映体而将其分离成它们的对映体。[0175]本发明因此还涉及用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一：[0176](a)式(A)的化合物在H₂N-C(R⁴R⁵)-R⁶、偶联剂和碱的存在下的反应，[0178]其中R²是环丙基甲氧基、烷氧基或卤代烷氧基；[0179](b)如以上所限定的式(A)的化合物在H-R⁷、偶联剂和碱存在下的反应，其中R²是环[0180](c)如以上所限定的式(A)的化合物在式(B)的化合物和羰基二咪唑存在下的反[0183](d)式(C)的化合物在R²-x存在下的反应，[0186]在步骤(a)和(b)中，偶联剂是例如N,N’-羰基-二咪唑(CDI)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶翁-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、0-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和0-苯并三唑-N,N,N,N-四甲基-脲翁-六氟-磷酸盐(HBTU)。碱例如是N-甲基吗啉。一种方便的方法是在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中在室温下使用例如HBTU和碱，例如N-甲基吗啉。[0187]在步骤(d)中，离去基团是例如氯或溴。[0188]本发明还涉及根据本发明的方法制备的式(I)的化合物。[0189]本发明还特别涉及：[0191]一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和治疗惰性载体；[0192]式(I)的化合物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经退化症、卒中、短暂性脑缺血发作或葡萄膜炎的用[0193]根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、动脉粥暂性脑缺血发作或葡萄膜炎；[0194]式(I)的化合物，其用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性病性视网膜病变、青光眼、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变、眼缺血综合征、地图样萎和[0195]一种用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物。[0196]本发明特别涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防缺血、再灌注损伤、肝纤维化或肾纤维化，特别是缺血或再灌注损伤。[0197]本发明还特别涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防糖尿病性视网膜病变，视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎。[0198]本发明还涉及按照根据本发明的方法制备的式(I)的化合物。[0199]本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)的化合物按如下配制：通过在环境温度在合适的pH,并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对受者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)的化合物在乙酸盐缓冲液中在pH5配制。在另一个实施方案中，式(I)的化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。[0200]以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制、定剂量和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂[0201]本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌药。本发明的化合物可以特别通过玻璃体内给药而施用。[0202]本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂，散剂，胶囊，溶液[0203]典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂DosageFormsandDrugDelivPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000;C.HandbookofPharmaceutic增味剂，稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。[0204]现将通过以下没有限制性的实施例举例说明本发明。实施例甲基-脲-四氟硼酸盐；THF=四氢呋喃；tlc=薄层色谱。[0208]N-[(2S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]-3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酰胺[0210]a)3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯[0212]将3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(CAN3556-86-3;1g,6.02mmol)溶解在DMF(10mL)中。加入(溴甲基)环丙烷(CAN7051-34-5,894mg,579μL,6.62mmol)和碳酸钾(1.66g,机层用冰/盐水(2x20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩，得到1.1g的淡黄色油状物。将粗制物料通过急骤色谱(20g硅胶，0至10%庚烷/iPrOAc)纯化，得到880mg(3.99mmol,66%)为无色油状物的标题化合物。MS:m/e=221.3[M+H]*。[0213]b)3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酸[0215]将3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯(880mg,4mmol)溶解在THF(8.8mL)和水(4.4mL)中。加入一水合氢氧化锂(201mg,4.79mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌60h,倒入到1MHC1(100mL)中，并用i/PrOAc)(200mL)萃取。将有机层用冰/水/饱和NaCl(3x100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩，得到830mg(4mmol,定量)为无色油状物的[0216]c)N-[(2S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]-3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酰胺[0217]将3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酸(20mg,97.0μmol)、(R)-2-氨基-4-甲基戊酰胺盐酸盐(CAN80970-09-8;17.8mg,107μmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(73.7mg,194μmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(37.6mg,50.8μL,291μmol)在DMF(235μL)中的混合物在环境温度下搅拌18h。将反应混合物倒到1MHCl/冰/水(1x20mL)上，用将有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发。将粗制物料通过制备型TLC(硅胶，2.0mm,庚烷/[0218]实施例2[0219]3-(环丙基甲氧基)-4-甲基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺[0221]将3-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酸(实施例1b;20mg,97.0μmol)、2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(CAN1240526-27-5;17.2mg,97.0μmol)、TBTU(46.7mg,145μmol)和N,N-二异丙基乙胺(62.7mg,83.0μL,485μmol)在DMF(647μL)中的混合物在氩气到28mg为白色固体的标题化合物。MS:330.1[M+H[0222]实施例3[0223]4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺[0225]a)4-溴-3-环丙基甲氧基-苯甲酸乙酯[0227]将4-溴-3-羟基苯甲酸乙酯(CAN33141-66-1;4.85g,19.8mmol)、(溴甲基)环丙烷(CAN7051-34-5,3.21g,2.27mL,23.7mmol)和碳酸钾(6.56g,47.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物加热至50℃达19h。将反应混合物倒入到H₂0(200mL)中，并用iPrOAc得到6.35g的淡黄色液体。将500mg通过急骤色谱纯化，得到293mg为无色液体的标题化合[0228]b)4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸乙酯[0230]将乙酸钯(II)(7.5mg,33.4μmol)、丁基-1-金刚烷基膦(18.0mg,50.1μmol)、环丙基三氟硼酸钾(CAN1065010-87-8;250mg,1.69mmol)和碳酸铯(1.63g,5.01mmol)合并，得到白色固体。向此固体加入4-溴-3-环丙基甲氧基-苯甲酸乙酯(500mg,1.67mmol)在甲苯(12.6mL)中的溶液，并通过隔膜帽(septumcap)加入水(1.4mL)(排空并用氩气冲洗)。将反应混合物加热至120℃达20h。在冷却至环境温度后，将粗制物用H₂0(10mL)稀释。将反应混[0231]c)4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸[0233]将4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸乙酯(311mg,1.19mmol)和水合氢氧化锂(60.2mg,1.43mmol)与THF(2.5mL)和水(625μL)合并，得到黄色溶液，将其在环境温度下搅拌24h。加入水合氢氧化锂(60.2mg,1.43mmol),并继续搅拌24h。将反应混合物倒到冰/水/沉淀物，得到166mg的浅褐色固体。将水层用Et0Ac(2x30mL)反萃取。将有机层用冰/水(ESI):m/e=231.3[M-H]。[0234]d)4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺[0235]将4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸(10mg,43.1μmol)、2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(CAN1240526-27-5;8.41mg,47.4μmol)、TBTU(20.7mg,64.6μmol)和N,N-二异丙基乙胺(27.8mg,36.8μL,215μmol)在DMF(287μL)中的混合物在氩气下在环境黄色固体的标题化合物。MS:356.1[0237]N²-[4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基]-L-亮氨酰胺[0239]类似于实施例3d,使用4-环丙基-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸和(S)-2-氨基-4-甲基戊酰胺盐酸盐(CAN10466-61-2)作为起始材料合成标题化合物，并且通过制备型HPLC直接纯化而无需任何后处理(work-up)。MS(ESI,m/z):34