CN111372907A 合成大麻二酚组合物和用于制备其的方法 （普优峰全球股份有限公司）

(10)申请公布号CN111372907A(21)申请号201880071285.4(22)申请日2018.08.31(30)优先权数据(85)PCT国际申请进入国家阶段日(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2018/0492482018(87)PCT国际申请的公布数据(71)申请人普优峰全球股份有限公司地址美国加利福尼亚州P·赫利顿P·杰斯S·辛格(74)专利代理机构上海专利商标事务所有限公司31100代理人蔡文清沙永生CO7D4(54)发明名称合成大麻二酚组合物和用于制备其的方法本文涉及用于制备大麻二酚的方法的实施方式。本文还公开了包含大麻二酚和一种或多种21.一种组合物，其包含：含萜烯组分。2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述含萜烯组分是GRAS组分。3.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述含萜烯组分包括甜橙萜烯、或瓦伦烯、或裂马兜铃烯、或柠檬烯或其任意组合。4.如权利要求3所述的组合物，其中，柠檬烯是D-柠檬烯。5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，所述组合物还包含一种或多种GRAS溶剂。6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述一种或多种GRAS溶剂是丙二醇、或水、或甘7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中，大麻二酚的存在量范围为大于50%至小于100%。8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中，所述组合物不含大麻二酚降解产物。9.如权利要求8所述的组合物，其中，大麻二酚降解产物包括△⁹-四氢大麻酚；△⁸-四氢大麻酚；大麻二酚的二聚体或三聚体；通过在橄榄烯醇分子和两个或更多个薄荷二烯醇分子之间形成碳-碳键而形成的产物；位置异构产物；立体异构副产物；和氧化降解产物。10.一种合成大麻二酚组合物，其包含：和D-柠檬烯，前提是该组合物不含非GRAS组分、除大麻二酚之外的大麻素、△⁹-四氢大麻酚；△⁸-四氢大麻酚；大麻二酚的二聚体或三聚体；通过在橄榄烯醇分子和两个或更多个薄荷二烯醇分子之间形成碳-碳键而形成的产物；或其它大麻二酚降解产物。11.一种组合物，由大麻二酚和一种或多种GRAS组分组成。12.一种方法，所述方法包括：使(+)-薄荷二烯醇和橄榄烯醇与路易斯酸催化剂混合以形成第一反应混合物；使第一反应混合物暴露于含萜烯组分以形成第二反应混合物；使第二反应混合物暴露于水以形成有机相和水相；和使有机相与水相分离。13.如权利要求12所述的方法，其中，路易斯酸催化剂是Zn(OTf)₂或Sc(OTf)3。14.如权利要求12或13所述的方法，其中，含萜烯组分是橙油、甜橙萜烯、柠檬烯或其任意组合。15.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中，使(+)-薄荷二烯醇和橄榄烯醇混合在一起，然后添加路易斯酸催化剂。16.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中，使橄榄烯醇和路易斯酸催化剂混合在一起，然后添加(+)-薄荷二烯醇。17.如权利要求12-16中任一项所述的方法，其中，用稀释溶剂稀释橄榄烯醇和/或(+)-薄荷二烯醇，随后合并橄榄烯醇和(+)-薄荷二烯醇。18.如权利要求17所述的方法，其中，稀释溶剂选自脂族溶剂、芳族溶剂或卤化溶剂；任选地，(i)脂族溶剂是庚烷、己烷、戊烷、环己烷、庚烷、己烷或其任意和所有组合和/或异构体；(ii)芳族溶剂是苯、甲苯、乙苯、二甲苯、或其任意和所有组合；并且(iii)卤化溶剂是1,3组合。19.如权利要求12-18中任一项所述的方法，其中，所述方法还可以包括：实施碱性水溶20.如权利要求19所述的方法，其中，碱性水溶液洗涤过程包括：使权利要求12所述的有机相暴露于碱性水溶液；使有机相与碱性水溶液混合；以及对有机相进行过滤以提供澄清溶液。使权利要求12所述的有机相或权利要求20所述的澄清溶液与胺化合物混合一段时间，所述一段时间足以产生不溶性络合物；通过过滤或离心分离不溶性络合物；以及用溶剂洗涤不溶性络合物。22.如权利要求21所述的方法，其中，胺化合物是1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,3,7-23.如权利要求21或22所述的方法，其中，不溶性络合物包括：(i)大麻二酚和(ii)1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、或1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮、或烟酰胺、或异24.如权利要求21-23中任一项所述的方法，其中，溶剂是石油醚。25.如权利要求21-24中任一项所述的方法，其中，络合过程还包括在真空中于20℃至60℃的温度下对不溶性络合物进行干燥。26.如权利要求21-25中任一项所述的方法，其中，结晶过程包括：使权利要求21至25中任一项所述的不溶性络合物暴露于GRAS溶剂和酸中以将不溶性络合物转化为游离的大麻二酚；和(i)用水处理游离的大麻二酚以提供基本纯的大麻二酚晶体；或者(ii)形成包含游离的大麻二酚和GRAS溶剂的浆料；过滤并洗涤浆料以得到基本纯的大麻二酚晶体。形成包含(+)-薄荷二烯醇和庚烷或其异构体的(+)-薄荷二烯醇溶液；形成包含橄榄烯醇和庚烷或其异构体的橄榄烯醇溶液；使(+)-薄荷二烯醇溶液和橄榄烯烃溶液与路易斯酸催化剂合并以形成第一反应混合使第一反应混合物暴露于含萜烯组分以形成第二反应混合物；使第二反应混合物暴露于水以形成有机相和水相；和使有机相与水相分离；(i)使有机相暴露于碱性水溶液；(ii)使有机相与碱性水溶液混合；(iii)对有机相进行过滤以提供澄清溶液；(iv)使澄清溶液与胺化合物混合一段时间，所述一段时间足以产生不溶性络合物；4(v)通过过滤或离心分离不溶性络合物；(vi)用溶剂洗涤不溶性络合物；(vii)使不溶性络合物暴露于GRAS溶剂和酸中以将不溶性络合物转化为游离的大麻二(viii)用水处理游离的大麻二酚以提供基本纯的大麻二酚晶体；或者任选地形成包含游离的大麻二酚和GRAS溶剂的浆料；过滤并洗涤浆料以得到基本纯的大麻二酚晶体。形成包含(+)-薄荷二烯醇和甲苯的(+)-薄荷二烯醇溶液；形成包含橄榄烯醇和甲苯的橄榄烯醇溶液；使(+)-薄荷二烯醇溶液和橄榄烯烃溶液与路易斯酸催化剂合并以形成第一反应混合使第一反应混合物暴露于含萜烯组分以形成第二反应混合物；使第二反应混合物暴露于水以形成有机相和水相；和使有机相与水相分离；(i)使有机相暴露于碱性水溶液；(ii)使有机相暴与碱性水溶液混合；(iii)对有机相进行过滤以提供澄清溶液；(iv)使澄清溶液与胺化合物混合一段时间，所述一段时间足以产生不溶性络合物；(v)通过过滤或离心分离不溶性络合物；(vi)用溶剂洗涤不溶性络合物；(vii)使不溶性络合物暴露于GRAS溶剂和酸中以将不溶性络合物转化为游离的大麻二(viii)用水处理游离的大麻二酚以提供基本纯的大麻二酚晶体；或者任选地形成包含游离的大麻二酚和GRAS溶剂的浆料；过滤并洗涤浆料以得到基本纯的大麻二酚晶体。29.一种不溶性络合物，其包含大麻二酚以及1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,3,7-三30.如权利要求29所述的不溶性络合物，其中，大麻二酚与氨以1:1的比例存在。5合成大麻二酚组合物和用于制备其的方法[0001]相关申请的交叉引用[0002]本申请要求2017年9月1日提交的美国临时申请62/553,739的较早提交日期的权技术领域[0003]本文公开了合成大麻二酚制剂和用于制备其的方法的实施方式。背景技术[0004]大麻二酚是一种大麻素，具有治疗性质和医学益处、以及对细胞和组织的保护性治疗炎症和滋养/保护敏感肌肤。通常，大麻二酚并未呈现出由四氢大麻酚所表现出的精神[0005]由于大麻二酚在各种不同的应用中都显示出实用性，因此需要生产大量的该化合物。用于生产大麻二酚的常规方法包括将其从天然来源(例如农业大麻或大麻植物)中分离出来。然而，这些方法通常导致伴随存在不希望的杂质，例如植物从土壤中吸收的毒素和重金属。大麻二酚也可以以合成方式生产；然而，当前的合成方法利用了会引入不希望的杂质的试剂和/或纯化组分，这些杂质会抑制在食品/药品法规下销售大麻二酚的能力。在本领域中需要一种用于合成制备大麻二酚的方法，该方法产生了不含有害和/或不希望的杂质的基本纯的产物。发明内容[0006]本文公开了用于制备基本纯的大麻二酚的方法的实施方式。在一些实施方式中，所述方法可以包括：形成粗制大麻二酚并进行一个或多个其他步骤，例如碱性水溶液洗涤公开了包含大麻二酚的络合物的实施方式，例如，包含大麻二酚和胺化合物的不溶性络合物，例如DABCO、咖啡因(或1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)、烟酰胺、异烟酰[0007]从参考附图进行的以下详细描述，本公开的前述和其它目的、特征和优点将变得更加明显。[0009]I.术语概述[0010]提供以下术语说明，以更好地描述本发明，并且指导本领域普通技术人员实践本件的单个元件或两个或更多个元件的组合。6[0011]尽管为了方便呈现以特定的先后顺序描述了一些所公开方法的步骤，但是应理述所公开的方法。这些术语是对实施实际步骤的高级抽象。对应于这些术语的实际步骤将根据特定实施方式而变化，并且本领域的普通技术人员可以容易地辨别。[0012]除非另有说明，本文所用的所有科技术语与本公开所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。虽然在本公开的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和化合物，但下文描述了合适的方法和化合物。除非另有说明，否则化合物、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。根据下文详述和权利要求，本公开的其他特征是显而易见的。[0013]除非另有说明，否则本说明书或权利要求书所用的表示组分、分子量、百分比、温明，否则所阐述的数值参数是近似值，其可以取决于本领域普通技术人员所理解的标准测试条件/方法下寻求的所需性质和/或检测极限。除非使用单词“约”,否则当将实施方式与所讨论的现有技术直接且明确地区分开时，实施方式编号不是近似的。此外，并非本文叙述的所有替代方案都是等同的。[0014]本文公开的化合物实施方式可以包含一个或多个不对称元素，例如立体异构中些化合物的实施方式可以是例如外消旋体或光学活性形式的。对于具有两个或更多个不对称元素的化合物实施方式，这些化合物实施方式可以另外是非对映异构体的混合物。对于具有不对称中心的化合物实施方式，除非上下文另有明确说明或提供了排除异构体的明确陈述，否则所有纯形式的旋光异构体及其混合物均包括于相应通式中。在这些情况下，通过本领域普通技术人员已知的方法，例如不对称合成、由光学纯前体合成、或通过外消旋体拆分(resolutionoftheracemate),可以获得单一对映异构体，即光学活性形式。外消旋体的拆分也可以通过例如常规方法来完成，例如在拆分剂存在下结晶或使用例如手性HPLC柱的色谱法。本文考虑了无论用哪种方法获得的所有异构形式。离化合物和盐)可以单独使用或组合使用。[0016]本文所用的立体化学的定义和惯例通常遵循S.P.Parker编的《麦格劳-希尔化学术语词典》(McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms)(1984),麦格劳-希尔图书公司(McGraw-HillBookCompany),纽约；以及Eliel,E.和Wilen,S.的《有机化合物的立体化学》(StereochemistryofOrganicCompounds)(1994年),约翰威立出版有Wiley&Sons,Inc.),纽约。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，其具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀(+/-)D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和1或(+)和(一)用于表示该化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。前缀(+)或d的化合物是右旋的。[0017]为了便于回顾本公开的各种实施方式，提供了特定术语和缩写的以下解释：[0018]胺化合物：如本文所用，该术语是指能够与大麻二酚形成络合物的胺化合物。在特7结合在一起并与其所键合的氮原子形成杂环，其中所述杂环还可以包含一个或多个杂原子。在另外的实施方式中，胺化合物可包括具有至少一个吡啶环的化合物，包括但不限于烟[0019]大麻二酚降解产物：由大麻二酚的化学和/或热降解形成的产物。这样的产物的例子包括但不限于△⁹-四氢大麻酚；△⁸-四氢大麻酚；大麻二酚的二聚体或三聚体(其中，二聚体或三聚体是通过两个大麻二酚分子的两个烯烃之间的碳键形成或通过大麻二酚分子的羟基与另一个大麻二酚分子的碳原子之间的碳-氧键形成);通过在原料(例如橄榄烯醇(olivetol)分子和两个或更多个薄荷二烯醇(menthadienol)分子)之间形成碳-碳键而形成的产物；位置异构(regioisomeric)和/或立体异构副产物；以及上述任何产物的氧化降解物。化学降解可能是由于大麻二酚暴露于能够降解大麻二酚的酸性环境(例如，pH值小于4(例如1-4、或1-3、或1或2)的环境)而引起的。热降解可能是由大麻二酚暴露于引起大麻二酚分子重排或多个大麻二酚分子二聚或三聚的温度所致，例如24℃至170℃、如25℃至170[0020]络合物/不溶性络合物：如本文在描述通过使大麻二酚与胺化合物结合而生产的产物时所使用的，络合物、例如不溶性络合物(例如，不易溶于溶剂的络合物)可以包括大麻二酚和胺化合物之间所形成的盐、大麻二酚和胺化合物之间所形成的共晶体、大麻二酚和胺化合物之间所形成的溶剂化物、或其他络合形式。如本文所述的实施方式，其中，根据联邦食品、药品和化妆品法(FederalFood,Dug,andCosmeticAct)的章节201和章节409(这些章节通过引用并入本文),所述组分通常被美国食品药品监督管理局(U.S.Food&DrugAdministration)认为在其预期使用条件下是安全的。在所公开的组合物的一些实施方式中，可以通过科学程序或通过基于食品中常见用途的经验(例如，大量消费者食用食品的悠久历史)将组分的使用定义为GRAS,其中通过科学程序对安全性的公认需要与获得该物质作为食品添加剂的批准所要求的相同数量和质量的科学证据。通过科学程序对安全性的公认是基于采用通常公开的普遍可用且接受的科学数据、信息或方法以及采用科学原理，并且可以通过采用未公开的科学数据、信息或方法来[0022]烃化合物：由碳原子和氢原子组成的化合物。[0023]路易斯酸催化剂：能够接受来自供体化合物的电子对并表现出催化活性的化合物[0024]药学上可接受的赋形剂：活性成分制剂中所含的除本文所述的大麻二酚(或其组合物)以外的物质或活性成分。可以将赋形剂纳入药物制剂的颗粒内，或者可以与药物制剂的颗粒物理混合。赋形剂也可以是溶液、悬浮液、乳液等形式。赋形剂可用于例如稀释活性剂和/或改变药物制剂的性质。赋形剂可包括但不限于抗粘合剂、粘也可以是淀粉和改性淀粉、纤维素和纤维素衍生物、糖及其衍生物(例如二糖、多糖和糖8[0025]基本纯的/基本纯化：如本文用于描述大麻二酚的这些术语表示大麻二酚包含少于50%的杂质(或杂质混合物),例如少于25%、或少于15%、或少于10%、或更少5%或少于1%。在该实施方式中，所述百分比值表示通过使用色谱法(特别是气相色谱)确定的面积百分比，因此对应于杂质的峰面积可以直接与存在的杂质量相关。杂质峰的面积百分比可通过以下公式计算：面积=1/2底部x高度。然后可以通过将峰面积加在一起以获得峰的总面积，然后将各面积除以总面积并乘以100来确定各杂质的量。在具体公开的实施方式中，如果大麻二酚包含痕量的杂质，其仍可以是基本纯的，但是这些杂质是GRAS组分或满足国外食品和/或药物安全法规的组分。[0026]萜烯：挥发性烃化合物包含通常在天然来源(例如植物和某些昆虫的精油)中发现的至少一个不饱和位点。萜烯通常包含至少两个异戊二烯(或C₅H₈)单元。[0027]含萜烯组分：可包含一个或多个萜烯的组分，并且在一些实施方式中，其本身可以是萜烯。在一些实施方式中，含萜烯组分还可以包括萜类。在一些实施方式中，含萜烯组分[0029]II.方法[0030]本文公开了用于制备大麻二酚及其组合物的方法的实施方式。在一些实施方式中，所述方法包括连续或半连续过程，其中，在路易斯酸催化剂的存在下将合适的原料(例如(+)-薄荷二烯醇和橄榄烯醇)混合在一起以形成含有大麻二酚的第一反应混合物。该方法可以包括在合适的温度下对第一反应混合物进行加热以导致第一反应混合物达到大于25℃至170℃的温度，例如100℃至150℃,或110℃至140℃,或120℃至130℃。在一些实施方式中，该方法中使用的橄榄烯醇：(+)-薄荷二烯醇的比例范围可以为0.5:1至5:1,例如0.75:1至2:1、或1.1:1至1.3:1、或1.75:1。在一些实施方式中，原料反应，其中，将一种或多种原料稀释在稀释溶剂中，然后使其混合在一起。用于此类方法的合适的稀释溶剂可包括但不限于脂族溶剂(例如，庚烷[包括其任意异构体]、己烷、戊烷[包括其任意异构体]、环己烷、庚烷、己烷[包括其任意异构体]等，包括其任意和所有组和所有组合)。该方法还可以包括使含有大麻二酚的第一反应混合物暴露于含萜烯组分(例如，甜橙萜烯(orangeterpene))以形成第二反应混合物。含萜烯组分可以作为溶液加入第一反应混合物中，或者可以以净相的形式加入。在一些实施方式中，含萜烯组分的添加量应使含萜烯组分与第一反应混合物中存在的总试剂的比例(重量当量)为0.05:1至10:1,例如0.5:1至5:1,或0.8:1至1.2:1。然后可以使第二反应混合物暴露于基本pH中性的水性溶剂(例如水或其他含水溶液)。[0031]该方法还可以包括使得在第二反应混合物暴露于水性溶剂时所形成的水相与有机相分离。有机相包括含有大麻二酚和含萜烯组分的粗产物混合物。然后使粗产物混合物洗涤粗产物混合物以从粗产物混合物中去除不需要的杂质，例如任何非GRAS杂质，以提供大麻二酚/萜烯混合物。合适的碱性溶液可包含水和碱性组分，9方法还可以包括使用过滤步骤(例如硅胶过滤步骤)使大麻二酚/萜烯混合物脱色。[0032]在一些实施方式中，通过使用络合过程从含萜组分中分离大麻二酚，所述络合过程包括与胺化合物形成不溶性络合物(例如盐、共晶体、溶剂化物或其他络合形式),例如1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(或“DABCO”)、1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(也量比范围可以为0.25:1至5:1,例如0.5:1至2:1或1:1至1.5:1。在一些实施方式中，痕量的含萜烯组分可以存在于如上所述过滤步骤之后的后续步骤中。络合过程还可以包括通过过滤或离心分离得到的不溶性络合物。[0033]在其它实施方式中，该方法还可包括结晶过程。在一些实施方式中，结晶过程可以包括通过将络合物溶解在溶剂混合物中，使所得的络合物转化回游离的大麻二酚物质。在一些实施方式中，溶剂混合物可包含二醇(例如丙二醇)和稀酸溶液(diluteaqueous或更大(例如5.5:1或6:1)。在一些实施方式中，在环境温度下使溶剂混合物与络合物合并。[0034]在一些实施方式中，可以使用过滤步骤使由将络合物溶解在溶剂混合物中得到的溶液澄清，但是该过滤步骤并非必须。如果使用过滤步骤，则可以在过滤步骤之后进行结晶。在不使用过滤步骤的实施方式中，可以在使大麻二酚重新溶解在溶剂混合物中之后进行结晶。在一些实施方式中，结晶包括将经过滤的溶液或由大麻二酚再溶解于溶剂混合物中所获得的溶液与水混合，从而引起结晶。在其它实施方式中，结晶过程还可以包括种晶步骤，由此添加一种或多种晶种。在利用种晶步骤的一些实施方式中，基于存在于添加晶种的组合物中的大麻二酚的重量，可以添加含量0.1重量%至2重量%的晶种。所得固体可以使用过滤或离心步骤进行分离，然后可以用水进行洗涤。可以使用任意数量的洗涤步骤，例如1至10个洗涤步骤，或1至5个或2至4个洗涤步骤。[0035]在一些实施方式中，随后将经分离的固体与稀的乙醇水溶液合并以形成浆料。在一些实施方式中，稀的乙醇水溶液可包括乙醇水溶液，例如5-25%的乙醇水溶液。然后过滤浆料以对所得固体进行分离，然后用水洗涤并干燥以提供基本纯化的大麻二酚。在一些实施方式中，可以通过使用更多的用水洗涤步骤来代替浆料形成步骤。[0036]代表性方法总结于方案1中。[0038]参考方案1,一些代表性的实施方式涉及将橄榄烯醇和Zn(OTf)2合并，然后添加薄荷二烯醇(methandienol)。在其他实施方式中，可以首先将薄荷二烯醇和橄榄烯醇合并，然后添加Zn(OTf)2。在这些实施方式的任一个中，如本文所述，可以以纯的形式使用薄荷二烯醇和橄榄烯醇或首先用合适的溶剂稀释。在一些实施方式中，可对橄榄烯醇进行加热以使其反应温度为120℃至125℃,然后添加Zn(OTf)2,随后加入薄荷二烯醇。然后可以对所得的反应混合物进行加热(或可以保持温度),使得反应温度为120℃至125℃。可以在使反应混合物冷却的同时添加萜烯组分，然后添加水。可以将反应温度调节至20℃至25℃。然后可以使反应混合物沉降，以使有机层和水层分离。去除水层后，有机相可以使用10%NaOH进行碱洗。可以去除所得的水层，然后可以通过二氧化过滤所得的经分离的有机溶液，并用另外量的萜烯组分进行洗涤。可以添加胺以促进络合，并促进CBD和胺之间所形成的固体络合物形成。可以使该络合物暴露于使用萜烯组分、醚或两者的一个或多个洗涤步骤，然后进行干燥步骤。然后可以将经干燥的络合物与溶剂如丙二醇混合，并用HC1酸化，从而提供未络合的CBD。该产物可以使用种晶工艺结晶，然后加水并过滤。可以使用一个或多[0039]上述方法提供了制备基本纯的大麻二酚的经济且高效的方法。另外，即使上述方法实施方式产生具有一定量杂质的大麻二酚，但所述杂质满足在美国表征为GRAS的该类组分的要求。本文公开的大麻二酚及其组合物也适用于美国以外的地区，因为与大麻二酚一起存在的任何痕量杂质在外国同样被认为在食品、药品和化妆品中是安全的。由此，通过本文公开的方法实施方式生产的大麻二酚(包括本文所述的组合物)可以用于医疗、化妆品和食品工业，而无需昂贵的纯化步骤和/或进一步的纯化处理。在一些实施方式中，本文公开的大麻二酚或组合物实施方式可以用作治疗剂，或者其可以与其它治疗剂和/或药学上可接受的赋形剂组合。[0040]III.组合物[0041]本文还公开了包含大麻二酚和一种或多种“公认安全”(或GRAS)的组分的组合物品添加剂法规)的组分，例如欧洲食品安全局。在一个独立的实施方式中，组合物可以基本该组合物不含未落入GRAS范围内的任何组分，例如一些重金属、和/或对人体健康具有有害作用的组分。在另一独立的实施方式中，组合物可以由大麻二酚和一种或多种GRAS组分组[0042]大麻二酚具有以下结构1中所示的结构，并且通常具有以下结构2中所示的立体化学结构：柠檬烯(其可以包括D-柠檬烯、L-柠檬烯或其组合)和存在于甜橙萜烯中的其它萜烯或萜类化合物；瓦伦烯，裂马兜铃烯或其任意组合);油(例如，橙油、雪松或丁醇；或其任意组合);或该组分的任意组合。在一些实施方式中，组合物可以包含GRAS含萜烯组分通过热和/或化学降解产生的衍生物或副产物。衍生物或副产物也可以归为GRAS。11在一些实施方式中，组合物实施方式中存在的GRAS组分的量可为总组合物大于0%至小于50%,例如0.0001%至25%,或0.001%至15%或0.01%至10%、或0.1%到5%、或1%到10%。在一些实施方式中，GRAS组分的量小于总组合物的5%,并且在另外的实施方式中，可以小于总组合物的0.1%。本文所述的组合物实施方式中存在的大麻二酚的量可以为总组合物的大于50重量%至小于100重量%,例如75重量%至99.9999重量%,或85重量%至99.999重量%,或90重量%至99.99重量%,或95重量%至99.9重量%或95重量%至99重[0045]在具体公开的实施方式中，该组合物包含大麻二酚和从商业来源获得的甜橙萜烯。商业供应的甜橙萜烯可以包括：含有主要组分D-柠檬烯(例如，总组合物的大于50重量%至99重量%,例如75重量%至99重量%,或85重量%至99重量%或95重量%至99重量%)和可以含有一种或多种萜类(例如由柠檬烯形成的萜类化合物)的次要组分(例如，占总组分的大于0至小于50重量%,例如，1重量%to25重量%、或1重量%至15重量%、或1重量%至10重量%、或1重量%至5重量%)的混合物或其任意组合。示例性的次要组分可包括的《色谱期刊》(J.Chromatography)A,998(2003),20引用纳入本文。[0046]在一些实施方式中，组合物可以不含或基本不含大麻二酚降解产物。不含大麻二酚降解产物的组合物通常没有可追踪量的该类产物。基本不含大麻二酚降解产物的组合物通常具有小于5%的该类产物，例如小于4%,或小于3%,或小于2%,或小于1%,或小于[0047]在特定公开的实施方式中，可以使用合适的表征方法来分析组合物，以评估/确定组合物中是否存在GRAS组分、组合物中存在多少GRAS组分和/或识别存在于组合物的GRAS组分。合适的表征方法包括但不限于：气相色谱(或“GC”)色谱(或“HPLC”)、红外光谱(或“IR”)、薄层层析(或"TLC”)、质谱(或“MS")、紫外可见光谱(UV-可见光)、熔点分析以及这些方法的任意组合。在这些实施方式的任一中，不含任何痕量其它化合物并且已经使用这些方法中的任一进行表征的大麻二酚参照物可以用于确定是否存在GRAS组分。在一些实施方式中，纯大麻二酚的表征数据是公开可获作大麻二酚参照物。[0048]在具体公开的实施方式中，可以分将从柱上洗脱出来，并且可以被识别为所得色谱图上的峰。受益于本公开的本领域普通技术人员将认识到，可以控制载气选择(或HPLC的流动相选择)、流速、固相化合物组分的峰，该峰具有来自与大麻酚对应的峰的保留/洗脱时间。使用质子和/或碳NMR分析，也可以使用二维NMR技术，例如ROESY、NOESHMBC。在具体实施方式中，如果使用NMR技术(例如质子或碳NMR)分析包含GRAS组分的组合物实施方式，则将存在一个或多个峰，所述一个或多个峰未对应于与大麻二酚结构相关的[0050]如果使用IR分析，则可以由所得光谱确定GRAS组分的存在和/或识别，所述光谱通常将具有与GRAS组分的官能团相关的特征峰或指纹区域。仅举例来说，如果组合物中存在[0051]在另外的实施方式中，如果将TLC分析用于对组合物实施方式进行，则可以检测到GRAS成分，这是由保留时间与大麻二酚不同的组分所证实。例如，如果组合物中存在萜烯仅产生一个对应于大麻二酚的斑点，则不一定意味着不存在GRAS组分，因为本文中考虑的[0052]在另外的实施方式中，可以使用MS表征技术来分析本文所述的组合物实施方式。术可以产生与GRAS组分中最重离子的分子量相对应的分子离子峰。在一些实施方式中，可以使用MS观察具体裂解规律，该MS也可以用于识别GRAS组分。[0053]在一些实施方式中，可使用UV-可见光谱分析组合物实施方式以确定存在于组合在所得的吸收光谱中产生峰。可以利用受益于本公开内容的本领域普通技术人员已知的方法，例如比尔-朗伯(Beer-Lambert)定律，由其相应的吸光度峰计算GRAS组分的浓度/量。样本经过分析并包含GRAS组分，则其熔点范围可能很大(例如，样本开始熔化的温度与样品完全熔化的温度之间的差值为3℃至10℃)。IV.实施例[0055]实施例1A-由纯反应物形成粗制大麻二酚的示例性反应[0056]该实施例描述了根据本文所述的方法实施方式的制备粗制大麻二酚的典型方法。[0057]·在储藏容器中装入50g(328mmol)的(+)-薄荷二烯醇，所述储藏容器的内容物可以迅速转移到另一个容器中；[0058]·在反应容器中装入80±20g(443±111mmol)的橄榄烯醇，并在环境温度下搅拌内容物或对内容物进行加热以使反应容器的内部温度达到高于25℃至170℃。在特定实施例中，对内容物进行加热，直至反应容器的内部温度达到150℃;[0059]·在反应容器中装入0.06至0.48g(0.16mmol至1.31mmol)的Zn(OTf)2。在特定实施例中，在反应容器中装入0.38g(1.05mmol)的Zn(OTf)2。[0060]·在约30秒至2分钟、优选约45秒内，将储藏容器中的内容物(50g(328mmol)(+)-薄荷二烯醇)快速装入装有橄榄烯醇和Zn(OTf)2的反应容器中；[0061]·立即向反应容器中加入10至160g(7.3mmol至1.17mol)的烃溶剂(例如，庚烷(heptane)[包括其任意异构体]、体],己烷[包括其任意异构体])等、或橙油或柠檬烯、或其任意组合。[0063]·将粗制混合物转移到装有10至300克(0.55mol至16.6mol)水的容器中。在特定[0064]·搅拌并使反应混合物冷却至10至40℃。在特定实施例中，温度范围为20℃至30[0065]实施例1B-由溶剂形成粗制大麻二酚的示例性反应[0066]该实施例描述了根据本文所述的方法实施方式的制备粗制大麻二酚的典型基于溶剂的方法。在该实施例中，使用了三种不同的[0067]实施例1B.1:甲苯溶剂中装入橄榄烯醇(1046克，5.748mol)和甲苯(7500毫升),并用氩气吹扫烧瓶5分钟。[0069]·将反应加热至80℃,同时一次加入固体的三氟甲磺酸锌(23.9g,0.0657mol)。向加料漏斗中加入对薄荷二烯醇(500g,3.284mol)的甲苯(2500ml)溶液。[0070]·使温度升至100℃,并在大约一小时内滴加溶液。在添加100%时和添加完成30分钟后对反应进行采样，并按HPLC标准1运行。反应30分钟后完成。在冷却时显著沸腾。使相分离，并将有机物浓缩成粗制油(1521g)。[0073]实施例1B.2:庚烷溶剂中装入橄榄烯醇(518g,2.874mol)和庚烷(3750ml)。烧瓶用氩气吹扫5分钟。[0075]·将反应加热至80℃,同时一次加入固体的三氟甲磺酸锌(3g,0.0082mol)。[0076]·使反应温度升至93℃。向加料漏斗中加入对薄荷二烯醇(250g,1.642mol)的庚烷(1,250ml)溶液。在添加100%时和添加完成15分钟后对反应进行采样，并按HPLC标准1运[0077]实施例1B.3:1,2-二氯乙烷溶剂中装入橄榄烯醇(207克，1.150mol)和1,2-二氯乙烷(1500毫升)。烧瓶用氩气吹扫5分钟。[0079]·将反应加热至74℃,同时一次加入固体的三氟甲磺酸锌(zinctriflate)(4.77g,0.0013mol)。使反应温度升至78℃(温和回流)。使加料漏斗构造在冷凝器上方。向加料漏斗中加入对薄荷二烯醇(100g,0.657mol)的二氯乙烷(500ml)溶液。[0080]·分别在100%添加时和添加完成1小时和2小时后对反应进行采样，并按HPLC标准1运行。反应2小时完成。向反应中加入1000mlH₂0以淬灭，并使反应冷却至室温。使相分离，并将有机物浓缩成橙色油(粗制物1,304.4g)。[0081]实施例2-示例性碱性水溶液洗涤过程[0082]该实施例描述了根据本文所述的方法实施方式的进行碱性水溶液洗涤步骤的典型方法。[0083]实施例2.1[0084]在该实施方式中，通过以下方法洗涤实施例1A的产物：[0085]·在包含如上所述形成的有机相的反应容器中加入10至320g稀的碱性水溶液。在特定实施例中，使有机相与160g的10%氢氧化钠溶液合并；[0087]·过滤有机溶液以使其澄清。在特定实施例中，使用硅胶助滤剂。[0088]实施例2.2[0089]在另一实施例中，上述实施例1B.1中的粗制油进行以下步骤：[0090]·使油溶于庚烷(9000毫升)中，并用5000毫升3MNaOH洗涤。[0091]·使各相在45分钟内分离，并将所得有机物用2x4000mlH₂O洗涤。[0092]·将合并的有机物用硫酸镁干燥，并通过硅藻土垫过滤。将有机物浓缩成粗制油[0093]实施例2.3[0094]在另一实施例中，上述实施例1B2中的粗制油进行以下步骤：[0095]·向反应中加入1000mlH₂O以淬灭，并使反应冷却至室温。用10%NaOH(2500ml)洗涤有机物。两相混合物变成深红色。[0096]·允许相在1小时内进行分离。[0097]·然后用2x2000ml的H₂O洗涤有机物。将有机物浓缩成浅橙色油(367g)。[0098]实施例2.4[0099]在另一实施例中，上述实施例1B.3中的油进行以下步骤：[0100]·使油溶于庚烷(1000毫升)中，并用10%NaOH(1000ml)洗涤。两相混合物变成深红色。[0101]·然后用2x1000ml的H₂O洗涤有机物。将有机物浓缩成浅橙色油(124.3g)。[0102]实施例3-示例性络合过程[0103]该实施例描述了根据本文所述的方法实施方式的形成大麻二酚络合物的典型方[0104]实施例3.1[0105]在该实施例中，使实施例2.1的产物暴露于包含以下步骤的方法中：[0106]·将3.68至36.8g(3.28mmol至328mmol)的胺化合物添加到由上述碱性水溶液洗涤分离的澄清溶液中。在特定实施例中，使用DABCO用作胺化合物，其用量为12.9g(115mmol);[0107]·搅拌混合物5至90分钟。在特定实施例中，搅拌混合物45至60分钟；[0108]·通过过滤或离心分离CBD·DABCO不溶性络合物；[0109]·用0.5至2个滤饼体积的烃类溶剂(例如，庚烷[包括其任意异构体]、环己烷、庚烷、石油醚、戊烷[包括其任意异构体]、己烷[包括其任意异构体]等)。在特定实施例中，使用石油醚代替母液；和[0110]·在真空下于20℃至60℃(例如45℃)下干燥CBD·DABCO络合物。[0111]实施例3.2[0112]在该实施例中，使实施例2.2的产物暴露于包含以下步骤的方法中：[0113]·将油溶于5ml/g(2500ml)庚烷中，并在55℃下搅拌5分钟。立即将固体DABCO(160g,基于通过HPLC测定面积的1.1当量)添加到油中。固体迅速进入溶液，直到白色固体从溶液中沉淀出来。[0114]·然后，浆料在室温下搅拌45小时。[0115]·过滤固体，用庚烷洗涤，并在烧结漏斗(757.1g)上干燥。任何DABCO盐的质量都[0119]在该实施例中，使实施例2.3的产物暴露于包含以下步骤的方法中：[0120]·使油溶于庚烷(1000毫升)中，并装入圆底烧瓶中。立即将固体DABCO(113g,基于通过HPLC测定的79%面积的1.1当量)装入烧瓶中。[0122]·将固体装入5000ml烧瓶中，并加入100ml庚烷，并重复先热搅拌(55℃持续10分钟)后室温下搅拌(30分钟)搅拌过程。过滤所得的浅粉色固体，并用庚烷(118.2g)洗涤。DABCO盐的质量是近似的，因为其未彻底干燥。[0123]·HPLC标准1表示固体是通过HPLC标准1测定的95%。[0126]在该实施例中，使实施例2.4的产物暴露于包含以下步骤的方法中：[0127]·使油溶于庚烷(500毫升)中，并装入圆底烧瓶中。立即将固体DABCO(32.4g,基于通过HPLC测定的66.9%面积的1.1当量)装入烧瓶中。[0129]·将固体装入2000ml烧瓶中，并加入500ml庚烷，并重复先热搅拌(10分钟)后室温准1表示固体是>99%纯。[0130]实施例4-示例性结晶过程[0131]该实施例描述了用于使大麻二酚络合物再溶解以再形成大麻二酚并使之结晶的典型方法。[0132]实施例4.1[0134]·将50g(117mmol)[0135]·将100至800g(1.3mol至10.5mol)丙二醇装入具有CBD·特定实施例中，将383g(5.18mol)的丙二醇用于实施[0136]·在容器中装入30至71.2g(49mmol至117mmol)的用57.4g(95mmol)的HC1。[0138]·在15至600分钟内，将25至125g(1.39mol至6.9mol)水装入包含澄清溶液的容器中。在特定实施例中，使用74g(4.1mol)的水，并在60至180分钟的时间段内将其装入容器；和[0140]实施例4.2体进入溶液，并且有机相从粉色变为绿色。用水(2000ml)洗涤有机物，并用硫酸镁干燥。将得到的溶液浓缩成黄色油，将其排放到托盘中，在其中结晶(373.9g)。HNMR和HPLC(CBD法)证实了纯度和产物。[0143]实施例4.3[0145]·向12000ml圆底烧瓶中装入CBD·DABCO络合物和庚烷(1250ml)。烧瓶装有磁力颜色从粉色变为绿色。使相分离。用水(1000ml)洗涤有机物。通过硫酸镁垫过滤有机物，并将滤液浓缩成非常粘的油(209.4g)。将油滴入含有晶种的托盘中。油结晶过夜。使晶体破碎并用研钵和研棒研磨。所得粉末状黄白固体为通过HPLC测定的约95%面积。[0146]实施例4.4[0148]·向2,000ml圆底烧瓶中装入CBD·DABCO络合物和庚烷拌，并装入1,000ml的0.5mlHC1溶液。将两相混合物剧烈搅拌10分钟。固体进入溶液，并且颜色从粉色变为绿色。使相分离。用水(100ml)洗涤有机物。通过硫酸镁垫过滤有机物，并将滤液浓缩成非常粘的油(88g)。将油滴入含有晶种的托盘中。油结晶过夜。使晶体破碎并用研钵和研棒研磨。通过HPLC,所得粉末状黄白固体为>99%。[0149]实施例5-对结晶过程的示例性干燥和分离改进[0150]该实施例描述了用于分离和干燥基本纯的大麻二酚的典型方法。在该实施例中，所述方法包括以下步骤：[0151]·通过过滤或离心来分离来自上述络合物破碎和结晶过程中的固体；[0153]·在200至600的5至25%的乙醇水溶液中形成具有固体的浆料。在特定实施例中，使用415g的乙醇水溶液；[0154]·固体进行过滤并用0.5至2个[0155]·将所得晶体在真空下于25至55℃干燥至恒重。[0156]实施例6-表征[0157]在此实施例中，大麻二酚和DABCO之间形成的络合物的熔点确定为120℃至122℃。[0158]V.多个实施方式的概述[0159]本文公开了一种组合物实施方式，其包含大麻二酚和含萜烯组分。在一些实施方[0160]在任意或所有上述实施方式中，含萜烯组分包括甜橙萜烯、或瓦伦烯、或裂马兜铃[0161]在任意或所有上述实施方式中，柠檬烯是D-柠檬烯。[0162]在任意或所有上述实施方式中，组合物还包含一种或多种GRAS溶剂。在一些实施[0163]在任意或所有上述实施方式中，大麻二酚的存在量范围为大于50%至小于100%。[0164]在任意或所有上述实施方式中，组合物不含大麻二酚降解产物。[0165]在任意或所有上述实施方式中，大麻二酚降解产物通过大麻二酚的热和/或化学麻二酚的二聚体或三聚体；通过在橄榄烯醇分子和两个或更多个薄荷二烯醇分子之间形成[0166]本文还公开了合成大麻二酚组合物的实施方式，所述组合物包含：大麻二酚和D-四氢大麻酚；大麻二酚的二聚体或三聚体；通过在橄榄烯醇分子和两个或更多个薄荷二烯醇分子之间形成碳-碳键而形成的产物；或其它大麻二酚降解产物。[0167]本文还公开了由大麻二酚和一种或多种GRAS组分组成的组合物的实施方式。[0168]本文公开了一种方法，该方法包括：使(+)-薄荷二烯醇和橄榄烯醇与路易斯酸催化剂混合以形成第一反应混合物；使第一反应混合物暴露于含萜烯组分以形成第二反应混合物；使第二反应混合物暴露于水以形成有机相和水相；和使有机相与水相分离。在一些实[0169]在任意或所有上述实施方式中，含萜烯组分是橙油、甜橙萜烯、柠檬烯或其任意组[0170]在任意或所有上述实施方式中，使(+)-薄荷二烯醇和橄榄烯醇混合在一起，