CN110575432B 一种含有大麻二酚的组合物及其在动物用品中的应用 （汉义生物科技（北京）有限公司）

(10)授权公告号CN110575432B(21)申请号201810583821.0(65)同一申请的已公布的文献号(73)专利权人汉义生物科技(北京)有限公司地址100020北京市朝阳区呼家楼(京广中心)1号楼26层13室(72)发明人张可谭昕于朝晖柳旭常坦然金倩高伟博(74)专利代理机构北京领科知识产权代理事务所(特殊普通合伙)11690代理人张丹A61K9/08(2006.01)A61K9/107(2006.01)A61K9/127(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61K33/38(2006.01)A61K36/60(2006.01)A61K47/02(2006.01)A61K47/36(2006.01)A61P3/00(2006.01)A61P31/04(2006.01)A61P31/10(2006.01)(56)对比文件郭蓉等.四氢大麻酚和大麻二酚的药理研究1449-1453页.Bursteinetal..Cannabidioitsanalogs:areviewoftheiChemistry》.2015,正文第1-32页.审查员李明涛(54)发明名称一种含有大麻二酚的组合物及其在动物用品中的应用本发明提供了一种动物用组合物，所述的组物中含有CBD,所述的组合物中含有质量百分比为0.5%-5%的CBD,质量百分比为2%-15%的二甲基砜，质量百分比为2%-15%的葡萄糖胺或其盐，质量百分比为0.1%-5%的硫酸软骨素，质量百分比为0.0001%-0.005%的胶体银，质量百分比为60%-95%的水，所述的组合物可应用于制备动物用药或动物用日化产品。21.一种组合物，所述的组合物中含有大麻提取物，所述的大麻提取物中含有CBD,所述的组合物中含有质量百分比为0.5%-5%的CBD,质量百分比为2%-15%的二甲基砜，质量百分比为2%-15%的葡萄糖胺或其盐，质量百分比为0.1%-5%的硫酸软骨素，质量百分比为0.0001%-0.005%的胶体银，质量百分比为60%-95%的水，所述的组合物为喷剂或者溶液剂，所述的组合物中大麻提取物为大麻提取物环糊精包合物。2.权利要求1所述的一种组合物，所述的大麻提取物中CBD的质量百分比为10%-99%。3.权利要求1所述的组合物的制备方法，将大麻提取物制备为大麻提取物环糊精包合的组合物。4.权利要求1或2所述的组合物在制备动物用品中的应用，所述的动物用品为动物用药或动物用日化产品。5.权利要求4所述的组合物在制备动物用品中的应用，所述的动物用药选自动物用固所述的动物用日化用品选自动物用口腔清洁剂、动物用毛发清洁剂或动物用皮肤清洁剂。6.权利要求4所述的组合物在制备动物用品中的应用，所述的动物为哺乳动物、鱼类和3技术领域[0001]本发明涉及一种动物用的含有大麻二酚的组合物，属于动物用品领域，特别涉及一种宠物用的含有大麻二酚的喷剂或溶液剂组合物。背景技术[0002]随着人们生活水平的不断提高，宠物已经越来越多的走进家庭，并且猫狗等宠物深受家庭人员的喜爱。[0003]宠物的身上所携带的致病菌不但容易造成宠物自身的疾病，也容易传染给人类，特别是宠物的口腔卫生不同于人类，通常难以刷牙，此类动物的口腔非常不卫生，以至大肠杆菌等细菌容易在口中生成。此外，黏着在牙上的食物残渣可形成含唾液菌的菌斑，唾液菌中的细菌不仅包括革兰氏阳性菌还有革兰氏阴性菌，它们在唾液中生长和繁殖，会引起各种口腔疾病，如口臭、齿龈炎、牙周炎等。目前常用的宠物皮肤粘膜用杀菌制剂主要包括酒精、碘酒、高锰酸钾等化学类杀菌或抗菌制剂，会对皮肤产生不同程度的刺激和伤害，特别是不能用于口腔粘膜、破溃皮肤及过于娇嫩皮肤，同时长期使用会产生耐药性问题。[0004]而钙不但是构成猫狗等宠物骨骼和牙齿的主要成分，还维持正常的肌细胞功能，保证肌肉的收缩与舒张功能正常，对免疫系统和神经肌肉系统功能的维持都起着至关重要[0005]另外，动物需每天不断地使用着关节，软骨的表面受到磨损，随着软骨的磨软，软骨表面的磨耗物质会散落在关节囊中，不断刺激内侧滑膜，长时间的刺激会产生疼痛感，甚至产生肿胀、发热、积水等发炎的症状。目前犬猫患关节炎的比率相当高，并且关节炎还会伴随着年龄的增大和体重的增加而发生的，年龄越大，体重越重，关节炎发生的几率也越[0006]大麻是大麻科大麻属植物，目前从植物大麻干物质及新鲜大麻叶中分离出的大麻(tetrahydrocannabinol,THC)、大麻酚(cannabinol,CBN)及大麻萜酚(cannabichromene,CBC)等。20世纪40年代从大麻中分离得到CBD,已有研究发现CBD不但能拮抗THC激动大麻素神经保护作用，因而CBD的多种活性功能使其具有潜力应用于动物用品的制备。[0007]现有技术中已经报道过很多宠物用产品，例如：CN1771905A公开了一种口腔喷雾成，对人的口腔具有杀菌、去污和除臭等功能，并且具有安全、无毒副作用和使用方便的特点；CN107494963A公开了一种宠物钙膏，配方包括：乳钙5%-20%;磷酸氢钙5%-20%;果寡糖1%-10%;L-赖氨酸盐酸盐0.5%-3%;水解酪蛋白1%-5%;硫酸镁1.5%;硫酸锌0.38%;维生素A0.02%;维生素D₃;维生素E0.15%;羧甲基纤维素钠0.5%-4%;动物油5%-15%;调味剂1%-10%;牛奶粉1%-6%;白糖1%-10%;麦芽糖0.5%-5%;苯甲酸钠0.1%-0.35%;余量为纯化水，该钙膏具有补钙效果。4[0008]但是，现有技术中缺少同时具有有效杀菌、抑菌、抗炎作用的同收的产品。[0009]因此，针对于现有技术的不足，本发明提供了一种动物用的含有大麻二酚或大麻提取物的组合物。发明内容[0010]本发明提供一种含有CBD的组合物，所述的组合物适用于动物特别是宠物的施用，所述的组合物中含有：CBD或大麻提取物，所述的大麻提取物中含有CBD,所述的组合物中含有质量百分比为0.5%-5%的CBD,质量百分比为2%-15%的二甲基砜，质量百分比为2%-15%的葡萄糖胺或其盐，质量百分比为0.1%-5%的硫酸软骨素，质量百分比为0.0001%-0.005%的胶体银，质量百分比为60%-95%的水。[0011]优选的，所述的组合物中含有质量百分比为1.5%-3%的CBD,质量百分比为6.5%-10.5%的二甲基砜，质量百分比为6.5%-10.5%的葡萄糖胺或其盐，质量百分比为0.75%-2%的硫酸软骨素，质量百分比为0.001%-0.0025%的胶体银，质量百分比为75%-80%的水。[0012]本发明所述的CBD为水溶性形式，所述的水溶性形式的CBD可以采用本领域通常的改善药物的水溶性方法制备得到。[0013]优选的，本发明所述的组合物中CBD或大麻提取物为CBD或大麻提取物环糊精包合两种以上的组合。示例性的，CBD或大麻提取物环糊精包合物可以采用US20030232101A1中所描述的方法制备得到、CBD或大麻提取物纳米粒可以采用US2017000744A1中所描述的方物微乳或纳米乳可以采用US2003021752A1或CN201310068002.X所描述的方法制备得到。本领域技术人员可以理解，本发明所述的水溶性形式的CBD或大麻提取物并不改变组合物[0014]本发明所述大麻提取物是从大麻植株中提取得到的，优选从工业大麻植株中提取或任意两种及以上以任意比例的组合，优选的，所述大麻提取物是从大麻花、叶中提取得到[0015]优选的，所述大麻提取物可以是将大麻植株不同部位分别提取后组合，如大麻花提取得到的大麻提取物与大麻叶提取得到的大麻提取物的组合；大麻秆芯提取得到的大麻提取物、大麻花提取得到的大麻提取物与大麻叶提取得到的大麻提取物的组合等。所述大麻提取物也可以是将大麻植株不同的植物部位组合后同时提取，如大麻花与叶的组合提取得到的大麻提取物；大麻秆芯与花、叶的提取得到的大麻提取物；大麻秆芯和花的组合提取得到的大麻提取物；大麻秆芯和叶的组合提取得到的大麻提取物等形式。[0016]本发明所述的大麻提取物可采用现有技术中常规的植物提取方法来制备，如溶剂剂提取法，提取溶剂可为：低分子醇(如甲醇、乙醇、丁醇或者丙醇)者乙酸乙酯)、酮(如丙酮)、醚(如甲醚或者乙醚)、低沸点的脂肪烃或者芳香烃或者氯化烃5中的一种或多种的组合对提取物进行进一步的提纯分离。[0017]本发明所述的大麻提取物中CBD的质量百分比为10%-99%,优选的，本发明所述的大麻提取物中CBD的质量百分比为30%-95%。[0018]本发明所述CBD是指基本上纯的CBD物质，所述的基本上纯的CBD优选为含量>99%的CBD,更优选的含量>99.5%的CBD,特别优选的含量>99.9%的CBD。[0019]本发明中所述的葡萄糖胺及其盐选自葡萄糖胺、氨基葡萄糖盐酸盐、氨基葡萄糖硫酸盐或氨基葡萄糖硫酸钾盐中的一种或两种以上的组合。优选的，本发明中所述的葡萄糖胺及其盐为氨基葡萄糖盐酸盐。[0020]本发明中所述的胶体银为浓度为10ppm-30ppm的胶体银，例如是10ppm、20ppm或30ppm,其中，ppm是指胶体银中银的质量占全部胶体银质量的百万分比。[0021]本发明所述的组合物还包含药学上可以接受的其它辅料，例如助溶剂、甜味剂、表[0022]所述的组合物中助溶剂为乙醇、丙二醇、甘油或碳酸丙二酯中的一种或两种以上的组合，优选的，所述的组合物中包含质量百分比为0.01-10%的助溶剂，更优选的，所述的组合物中包含质量百分比为1-5%的助溶剂。物中包含质量百分比为0.01%-4%的甜味剂，更优选的，所述的组合物中包含质量百分比为0.02%-4%的甜味剂。[0024]所述的组合物中表面活性剂为烷基聚葡糖苷、聚乙二醇辛酸、葵酸甘油酯、吐温合，优选的，所述的组合物中包含质量百分比为0.01%-15%的表面活性剂，更优选的，所述的组合物中包含质量百分比为1%-10%的表面活性剂。[0025]所述的组合物中矫味剂为鱼味香精、草莓香精、柠檬香精、虾味香精、香蕉香精或牛奶香精中的一种或者两种以上的组合，优选的，所述的组合物中包含质量百分比为0.02%-2%的矫味剂。[0026]所述的组合物中防腐剂为苯甲酸盐、抗坏血酸、氯苯甘醚、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金混合脂钠中的一种或者两种以上的组合，优选的，所述的组合物中包含质量百分比为0.01%～0.3%的防腐剂。[0027]所述的组合物中色素为果绿色素、诱惑红色素、亮蓝色素、柠檬黄色素中的一种或者两种以上的组合，优选的，所述的组合物中包含质量百分比为0.01%-0.3%的色素。[0028]在本发明的一个具体实施例中，所述的组合物中含有：CBD或大麻提取物，所述的大麻提取物中含有CBD,所述的组合物中含有质量百分比为0.5%-5%的CBD,质量百分比为2%-15%的二甲基砜，质量百分比为2%-15%的葡萄糖胺或其盐，质量百分比为0.1%-5%的硫酸软骨素，质量百分比为0.0001%-0.005%的胶体银，质量百分比为60%-95%的水。[0029]在本发明的另一个具体实施例中，所述的组合物中含有：CBD或大麻提取物，所述的大麻提取物中含有CBD,所述的组合物中含有质量百分比为0.5%-5%的CBD,质量百分比为2%-15%的二甲基砜，质量百分比为2%-15%的葡萄糖胺或其盐，质量百分比为0.1%-65%的硫酸软骨素，质量百分比为0.0001%-0.005%的胶体银，质量百分比为0.1-10%的助溶剂，质量百分比为0.01%-4%的甜味剂，质量百分比为0.01%-15%的表面活性剂，质量百分比为0.02%-2%的矫味剂，质量百分比为0.01%-0.3%的防腐剂，质量百分比为0.01%-0.3%的色素，质量百分比为60%-95%的水。[0030]本发明还提供了一种所述的组合物的制备方法，包括：将CBD或大麻提取物制备为麻提取物纳米粒、CBD脂质体中的一种或者两种以上的组合，然后与二甲基砜、葡萄糖胺或[0031]进一步的，所述的组合物的制备方法包括：将CBD或大麻提取物制备为CBD或大麻[0032]本发明还提供了另一种所述的组合物的制备方法，包括：将CBD或大麻提取物、助溶剂和/或表面活性剂加入水中，搅拌溶解，再加入二甲基砜、葡萄糖胺或其盐、硫酸软骨[0033]进一步的，所述的组合物的制备方法包括[0034]优选的，所述的组合物的剂型为喷剂或者溶液剂，更优选的，所述[0035]本发明还一方面提供了所述的组合物在制备动物用品中的应用。[0036]优选的，所述的动物用品为动物用药或动物用日化用品。其中，所述的动物用药包养吸收剂等；所述的动物用日化用品包括动物用口腔清洁剂、动物用毛发清洁剂、动物用皮或促进营养吸收的功效。[0038]进一步优选的，所述的促进营养吸收为促进钙吸收；所述的抗炎为抗关节炎；所述的杀菌、抑菌是指杀灭或者抑制细菌和/或真菌，所述的细菌和/或真菌选自葡萄球菌、链球[0039]本发明中所述的动物优选为哺乳动物、鱼类和禽类，最优选为哺乳动物，更优选的为猫或狗。具体实施方式[0040]实施例1大麻提取物的制备[0042](2)使用9倍量的60%乙醇对步骤(1)中风干的大麻叶加热回流1小时；5/11页5/11页7(4)将获得的浸膏在温度约125℃加热约40分钟；(5)随后进行色谱分离，其中流动相混合物由乙醇/水/乙酸组成，即得大麻提取其中，大麻提取物中含有大麻二酚质量百分比为90%。实施例2一种动物用组合物配方(质量百分比):二甲基砜葡萄糖胺盐酸盐硫酸软骨素胶体银(10ppm)乙醇泊洛沙姆水胺盐酸盐、硫酸软骨素、胶体银，补入剩余水，用薄膜过滤器过滤溶液，即得到所述的组合物。[0051]实施例3一种动物用组合物[0052]配方(质量百分比):2.8%(以CBD的量计算)大麻提取物[0053]二甲基砜葡萄糖胺15%硫酸软骨素5%胶体银(30ppm)0.005%泊洛沙姆0.01%[0055]大麻提取物为实施例1中制备得到的产品。[0056]将称量好的大麻提取物与丙二醇、泊洛沙姆溶解于部分水中，搅拌溶解，加入二甲组合物。[0057]实施例4一种动物用组合物[0058]配方(质量百分比):8二甲基砜5%葡萄糖胺硫酸盐9.995%[0059]硫酸软骨素5%胶体银(10ppm)0.005%烷基聚葡糖苷15%[0060]将称量好的CBD与烷基聚葡糖苷溶解于部分水中，搅拌溶解，加入二甲基砜、葡萄[0061]实施例5一种动物用组合物[0062]配方(质量百分比):二甲基砜4%葡萄糖胺盐酸盐15%硫酸软骨素5%胶体银(30ppm)0.005%三氯蔗糖0.01%草莓香精0.03%尼泊金乙酯0.01%果绿色素0.01%[0066]将CBD加入到预热至50℃的体积为CBD质量30倍的无水乙醇中，搅拌溶解后，添加CBD质量2倍的环糊精，搅拌溶解，然后以50r/m的速度磁[0069]实施例6一种动物用组合物[0070]配方(质量百分比):9CBD二甲基砜10%葡萄糖胺10%硫酸软骨素5%胶体银(10ppm)0.005%三氯蔗糖泊洛沙姆柠檬香精尼泊金丙酯诱惑红色素水[0073]按照实施例5中制备得到的水溶性CBD。[0074](2)组合物的制备述的组合物。[0076]实施例7一种动物用组合物[0077]配方(质量百分比):大麻提取物2.8%(以CBD的量计算)二甲基砜10%葡萄糖胺10%硫酸软骨素3%胶体银(10ppm)0.002%泊洛沙姆5%草莓香精1%尼泊金丙酯0.1%亮蓝色素0.15%[0079](1)大麻提取物环糊精包合物的制备[0080]将实施例1制备得到的大麻提取物加入到预热至50℃的体积为大麻提取物质量30倍的无水乙醇中，搅拌溶解后，添加大麻提取物质量2倍的环糊精，搅拌溶解，然后以50r/m得大麻提取物环糊精包合物。所述的组合物。[0083]实施例8一种动物用组合物[0084]配方(质量百分比):二甲基砜葡萄糖胺硫酸软骨素胶体银(10ppm)阿斯巴甜泊洛沙姆8%牛奶香精0.5%尼泊金甲酯0.1%柠檬黄色素0.1%[0087](1)水溶性CBD的制备[0088]按照实施例5中制备得到的水溶性CBD。述的组合物。[0091]实施例9组合物抑菌效果试验[0093]大肠杆菌培养基LB的配制(每1000mL称取蛋白胨10g,酵母浸出膏5g,NaCl10g),调pH值至7.2-7.4,分装待用。[0094]E.coliK12D31浓度：取经过复苏的菌种接种到5-10mLLB液体培养基中，37℃温育8h,用分光光度计测定0.D570nm值达到0.8的菌液，用前稀释10倍。[0096]取实施例2-8制备得到的组合物以及阳性对照品青霉素(50μg/ml),均用缓冲液按体积比1:1的浓度稀释。11[0098]将固体LB培养基融化，室温冷却或水浴中待温度降至55℃以下，在无菌台上加入100μL大肠杆菌菌液。迅速倒入无菌培养皿内混合均匀，置冷。Parafilm封皿后，4℃保存备用。凝固后在培养基上用打孔器打孔。将样品及阳性对照加入到小孔，4℃冰箱扩散后倒置[0101]表1各组产品的杀菌圈直径阳性实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例 杀菌圈直径[0103]从表1中可以看出，本发明实施例2-8所得到的产品均对大肠杆菌有很好的抑制效果，尤其实施例4-8所得到的产品对大肠杆菌的抑制效果优于青霉素对大肠杆菌的抑制效果，而且可以明显看出，实施例5-8采用水溶性CBD或大麻提取物的配方具有更佳的效果。[0104]实施例10组合物促进钙吸收效果试验[0107]自制低钙饲料，低钙饲料的制备方法参照AIN-93G方法配制，饲料中钙含量为[0109]第一组为对照组，一直饲喂低钙饲料，第四周后按大鼠每100g体重灌胃1mL水，同时每只大鼠每天灌胃磷酸氢钙约10mg,继续饲养两周；[0110]第二组为实施例2组，先饲喂低钙饲料四周建立模型后，继续饲喂低钙饲料，同时灌胃实施例2所得产品，给药量为按大鼠每100g体重给药1mL,同时每只大鼠每天灌胃磷酸氢钙约10mg,继续饲养两周；[0111]第三组为实施例3组，先饲喂低钙饲料四周建立模型后，继续饲喂低钙饲料，同时灌胃实施例3所得产品，给药量为按大鼠每100g体重给药1mL,同时每只大鼠每天灌胃磷酸氢钙约10mg,继续饲养两周；[0112]第四组为实施例4组，先饲喂低钙饲料四周建立模型后，继续饲喂低钙饲料，同时灌胃实施例4所得产品，给药量为按大鼠每100g体重给药1mL,同时每只大鼠每天灌胃磷酸氢钙约10mg,继续饲养两周；[0113]第五组为实施例5组，先饲喂低钙饲料四周建立模型后，继续饲喂低钙饲料，同时灌胃实施例5所得产品，给药量为按大鼠每100g体重给药1mL,同时每只大鼠每天灌胃磷酸氢钙约10mg,继续饲养两周；[0114]第六组为实施例6组，先饲喂低钙饲料四周建立模型后，继续饲喂低钙饲料，同时灌胃实施例6所得产品，给药量为按大鼠每100g体重给药1mL,同时每只大鼠每天灌胃磷酸氢钙约10mg,继续饲养两周；[0115]第七组为实施例7组，先饲喂低钙饲料四周建立模型后，继续饲喂低钙饲料，同时灌胃实施例7所得产品，给药量为按大鼠每100g体重给药1mL,同时每只大鼠每天灌胃磷酸氢钙约10mg,继续饲养两周；[0116]第八组为实施例8组，先饲喂低钙饲料四周建立模型后，继续饲喂低钙饲料，同时灌胃实施例8所得产品，给药量为按大鼠每100g体重给药1mL,同时每只大鼠每天灌胃磷酸氢钙约10mg,继续饲养两周；[0117]各组大鼠均自由饮用去离子水。[0118]判断标准：[0119]钙表观吸收率：实验结束前三天将各组大鼠分别置于代谢笼中收集粪便，量取每天磷酸氢钙给予量记为摄入钙，并采用火焰原子吸收法测定粪便中钙的含量。[0120]钙表观吸收率(%)=(摄入钙-粪钙)/摄入钙×100%。[0121]试验