基因治疗产品临床试验中研究者资质与培训要求

基因治疗产品临床试验中研究者资质与培训要求演讲人01基因治疗产品临床试验中研究者资质与培训要求02基因治疗产品临床试验的特殊性对研究者的核心要求03基因治疗产品临床试验研究者资质的多维度要求04基因治疗产品临床试验研究者培训体系的科学设计05基因治疗产品临床试验研究者资质的动态监管与持续改进目录01基因治疗产品临床试验中研究者资质与培训要求基因治疗产品临床试验中研究者资质与培训要求引言基因治疗产品作为生物医药领域的“明日之星”，通过修饰或调控人类基因组，为遗传性疾病、恶性肿瘤、感染性疾病等传统治疗手段难以攻克的疾病提供了全新解决方案。然而，其“精准靶向”与“不可逆干预”的特性，也决定了临床试验必须以“科学严谨性”与“受试者安全性”为双重核心。作为临床试验的直接实施者与研究质量的第一责任人，研究者的资质水平与培训成效直接关系到试验数据的可靠性、受试者权益的保障，乃至整个产品研发的成败。在参与某次基因治疗产品临床试验伦理审查时，我曾遇到一位研究者对“慢病毒载体整合位点检测方案”提出十余项细节问题——从样本采集时点到数据分析算法，其专业深度与责任意识令人印象深刻。基因治疗产品临床试验中研究者资质与培训要求这让我深刻意识到：基因治疗临床试验中的研究者，不仅是“执行者”，更是“决策者”与“风险守护者”。本文将从基因治疗产品的特殊性出发，系统阐述研究者资质的多维度要求、培训体系的科学设计，以及监管与持续改进机制，以期为行业提供可参考的实践框架。02基因治疗产品临床试验的特殊性对研究者的核心要求基因治疗产品临床试验的特殊性对研究者的核心要求与传统化学药物或生物制品相比，基因治疗产品在作用机制、技术路径与风险特征上存在显著差异，这对其临床试验研究者提出了更高阶的能力要求。理解这些特殊性，是明确资质标准的前提。1作用机制的复杂性与不可预测性基因治疗产品通过将外源基因导入靶细胞（如通过病毒载体、非病毒载体或基因编辑工具），实现基因修正、替代或调控。其作用机制涉及“基因-细胞-组织-器官”多个层面的级联反应：例如，CAR-T细胞治疗需经历T细胞分离、基因修饰、体外扩增、回输体内、肿瘤微环境浸润等多个环节，每个环节的偏差都可能影响疗效；而CRISPR-Cas9基因编辑则存在“脱靶效应”“嵌合体”“脱靶突变”等潜在风险，需通过高通量测序等手段进行系统性评估。这种复杂性要求研究者不仅具备分子生物学、遗传学等基础理论，还需深刻理解不同技术平台（如慢病毒、AAV、CRISPR、ZFN等）的作用特点与技术瓶颈。例如，在AAV载体介导的基因治疗中，研究者需预判“载体中和抗体”“预先存在的免疫记忆”“肝脏毒性”等风险，并能在方案设计中制定相应的风险控制措施。2长期安全性的未知性与随访挑战基因治疗产品的疗效可能具有“持续性”（如一次治疗长期有效），但伴随而来的长期安全性风险同样具有“潜伏性”。例如，法国SCID-X1基因治疗试验中，部分患者在治疗数年后出现白血病，与慢病毒载体整合至原癌基因位点相关；而Zolgensma（脊髓性肌萎缩症基因治疗）需关注肝毒性与血小板减少症的延迟发生。这意味着研究者需具备“长期随访管理”能力：不仅设计科学的随访计划（如5年、10年甚至终身随访），还需建立多中心协作的随访网络，确保受试者在试验结束后仍能纳入安全性监测体系。同时，需熟悉“基因治疗延迟不良事件”的识别与报告标准，例如《基因治疗产品长期随访技术指导原则》中要求的“整合位点分析”“免疫原性监测”等。3多学科交叉的协作需求基因治疗临床试验绝非“单打独斗”，而是需要分子生物学、临床医学、遗传学、免疫学、影像学、数据管理等多学科的深度协作。例如，在实体瘤基因治疗中，临床研究者需与影像科医生合作评估肿瘤大小变化（如RECIST标准与免疫相关疗效评价标准的结合），与免疫学家合作分析T细胞浸润情况，与生物统计学家共同设计复杂终点的统计分析方案。这种协作要求研究者具备“跨学科沟通能力”与“团队领导能力”，能够有效整合不同专业领域的知识，形成“以患者为中心”的试验推进策略。例如，某中心在开展血友病基因治疗试验时，研究者主动组织血液科、分子诊断科、药剂科定期召开“试验协调会”，及时解决样本检测、剂量调整等跨学科问题，显著提升了试验效率。03基因治疗产品临床试验研究者资质的多维度要求基因治疗产品临床试验研究者资质的多维度要求基于上述特殊性，基因治疗产品临床试验研究者的资质需从“专业背景”“临床经验”“伦理与法律意识”“团队与资源管理”四个维度进行系统构建，确保其具备承担试验责任的综合能力。1扎实的专业背景与学术能力1.1学历与专业背景研究者应具有医学、药学、分子生物学、遗传学、免疫学等相关专业硕士及以上学历，具备扎实的理论基础。例如，开展CAR-T细胞治疗试验的主要研究者（PI），通常需具有血液学或肿瘤学专业背景，同时接受过细胞治疗专项培训（如中国医学科学院血液病医院与清华大学联合开设的“细胞治疗临床研究高级研修班”）；而基因编辑类产品的PI，则需熟悉基因编辑机制（如CRISPR-Cas9的sgRNA设计、脱靶评估等），最好具有基因编辑相关的基础研究经验。1扎实的专业背景与学术能力1.2学术成果与技术积累研究者需在基因治疗相关领域具有持续的研究产出，如以第一或通讯作者发表SCI论文（影响因子≥5分者优先）、主持或参与国家级/省级基因治疗相关课题（如国家自然科学基金“基因治疗新方法研究”项目）、开发或优化基因治疗关键技术（如新型载体构建、基因编辑递送系统等）。例如，某三甲医院PI团队在《NatureMedicine》发表关于“AAV载体肝脏靶向性优化”的研究成果，其主导的hemophiliaB基因治疗试验更易获得伦理委员会与监管机构的信任。1扎实的专业背景与学术能力1.3技术平台操作能力研究者需熟悉基因治疗产品临床试验的核心技术操作，包括但不限于：-生物样本处理（如外周血单个核细胞分离、组织活检样本冻存）；-基因修饰效率检测（如流式细胞术CAR表达率、qPCR/NGS载体拷贝数检测）；-安全性监测（如整合位点分析（LAM-PCR/NGS）、细胞因子释放综合征（CRS）分级评估、肝功能动态监测）；-数据解读（如生物标志物与临床疗效/安全性的关联分析）。例如，在开展CRISPR-Cas9基因编辑治疗镰状细胞贫血的试验中，PI需掌握“CD34+造血干细胞动员-采集-基因编辑-回输”的全流程技术，并能独立解读“HbF表达水平”“基因编辑效率”“脱靶突变率”等关键指标。2丰富的临床试验经验与管理能力2.1复杂药物临床试验经验研究者需具有至少5年药物临床试验经验，且作为PI或Sub-I牵头完成过至少2例细胞治疗或基因治疗产品（按《生物制品注册分类及申报资料要求》属于“细胞治疗类”或“基因治疗类”）的临床试验，或3例以上I期/II期复杂药物（如单抗、双抗、ADC等）临床试验。经验需涵盖“方案设计、伦理报批、受试者筛选、给药管理、安全性事件处理、数据溯源”等全流程环节。例如，某研究者曾作为Sub-I参与国内首个CAR-T细胞治疗产品（复星凯特Yescarta）的桥接试验，在“细胞产品冷链运输”“细胞回输后CRS管理”“长期随访数据收集”等方面积累了实操经验，其在独立开展后续基因治疗试验时，能更高效地应对突发状况。2丰富的临床试验经验与管理能力2.2多中心试验协调能力若为多中心临床试验的PI，研究者还需具备“中心辐射式管理”能力，包括：制定统一的试验标准操作规程（SOP）、组织研究者培训、协调中心实验室检测、解决各中心执行偏差等。例如，某多中心基因治疗试验中，PI通过“每月线上质控会+季度现场稽查”机制，确保6家中心的“样本采集时点”“疗效评价指标”完全一致，最终数据一次性通过监管机构核查。2丰富的临床试验经验与管理能力2.3风险预判与应急处理能力基因治疗临床试验中，“严重不良事件（SAE）”的发生可能危及受试者生命，研究者需具备快速预判风险与科学处置的能力。例如，在AAV介导的基因治疗中，若受试者出现“转氨酶升高（ALT>5倍ULN）”，研究者需立即启动“免疫抑制剂减量方案”（如将甲泼尼龙从1mg/kg/d增至2mg/kg/d），并密切监测肝功能指标；若出现“血栓性微血管病（TMA）”，则需暂停给药并进行血浆置换。这种能力需通过“案例模拟训练”积累：例如，某中心每年组织“基因治疗SAE应急演练”，模拟“CRS三级伴神经毒性”“肝衰竭”等场景，考核研究者的诊断流程、用药方案与上报时效，确保其在真实试验中“临危不乱”。3深刻的伦理与法律意识3.1法规与指南的全面掌握研究者需系统掌握国内外基因治疗产品临床试验相关法规与指导原则，包括但不限于：-国内：《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、《基因治疗产品非临床和临床评价技术指导原则》、《人源干细胞临床研究研究和干细胞临床研究管理办法》；-国际：《ICHE6(R2)GCP》、《GuidelineonHumanSomaticCellTherapymedicinalproducts》、《GuidelineonGeneTherapyMedicinalProducts》。例如，在“生殖系基因编辑”试验中，研究者需明确《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》中“禁止将用于研究的人类囊胚植入人或其他动物的生殖系统”的底线，确保试验方案符合伦理规范。3深刻的伦理与法律意识3.2受试者权益保护能力1基因治疗试验的受试者多为“重症患者”，存在“急于求成”而忽视风险的心理，研究者需严格履行“知情同意”义务，确保受试者“自愿、充分、理解”地参与试验。具体要求包括：2-用通俗语言解释“基因治疗与常规治疗的区别”“潜在风险（如脱靶效应、延迟毒性）”“长期随访的必要性”；3-提供“知情同意书版本对照表”（如中文版与英文版、最新版与修订版），确保受试者知晓方案变更内容；4-尊重受试者的“退出权”，即使试验中途受试者出现不良事件，也不得限制其获得后续治疗的权利。3深刻的伦理与法律意识3.2受试者权益保护能力我曾见证一位研究者为文化程度较低的受试者绘制“治疗流程图”，用“红绿灯”标注“风险期（红灯观察期）”“治疗期（绿灯给药期）”“随访期（黄灯监测期）”，这种“人文关怀”正是伦理精神的生动体现。3深刻的伦理与法律意识3.3数据真实性与完整性保障能力基因治疗试验数据具有“海量性”（如NGS测序数据）与“敏感性”（如受试者基因信息），研究者需通过“全链条溯源”确保数据质量。例如，建立“受试者样本编码系统”（采用“中心编号+入组顺序+样本类型”三位编码，避免直接暴露个人信息）；采用“电子数据采集（EDC）系统”与“实验室信息管理系统（LIMS）”对接，实现“数据自动抓取、异常值预警”；定期开展“源数据核查”（如核对病历记录与CRF表、样本检测报告与原始图谱），杜绝数据伪造或遗漏。4团队建设与资源整合能力4.1多学科团队组建与领导研究者需牵头组建“基因治疗临床试验核心团队”，成员应包括：1-临床研究者（负责受试者筛选、给药、疗效与安全性评估）；2-分子生物学家（负责基因修饰效率、脱靶效应检测）；3-护士（负责细胞产品输注、不良反应护理）；4-数据管理员（负责数据录入、管理与统计分析）；5-药学研究者（负责药品储存、运输与剂量计算）；6-伦理委员会联络员（负责伦理报批与问题沟通）。7团队需明确分工与协作机制，例如“每日晨会汇报受试者情况”“每周SAE讨论会制定处置方案”，确保信息高效流转。84团队建设与资源整合能力4.2设施与资源保障能力研究者所在机构需具备开展基因治疗临床试验的硬件条件，包括：-GMP级细胞制备实验室（用于CAR-T细胞、干细胞等自体产品的体外修饰）；-生物安全实验室（BSL-2或BSL-3，用于病毒载体操作）；-基因检测平台（NGS、qPCR、流式细胞仪等）；-急诊抢救设备（用于SAE的应急处理，如呼吸机、血液透析机）；-长期随访系统（如电子健康档案[EHR]与临床试验数据库对接）。例如，某医院投入3000万元建设“基因治疗临床研究中心”，配备“细胞制备封闭系统”“全自动NGS文库构建平台”“远程随访终端”，为研究者提供了坚实的资源支撑。04基因治疗产品临床试验研究者培训体系的科学设计基因治疗产品临床试验研究者培训体系的科学设计资质是“准入门槛”，而培训是“能力提升”的核心途径。基因治疗技术迭代迅速（如CRISPR-Cas9从“第一代”升级为“碱基编辑器”“先导编辑器”），法规要求持续更新（如《基因治疗产品长期随访技术指导原则》2023年修订），因此需构建“分层分类、持续迭代”的培训体系，确保研究者能力与行业发展同步。1培训目标：从“知识传递”到“能力转化”基因治疗研究者培训的核心目标并非简单的“知识灌输”，而是实现“知识-技能-态度”的全面提升：01-知识层面：掌握基因治疗产品作用机制、技术平台特点、最新法规与指导原则；02-技能层面：具备方案设计、SAE处理、数据管理、伦理沟通等实操能力；03-态度层面：强化“受试者至上”“数据真实”的责任意识，培养“严谨求实、勇于创新”的科学精神。042培训对象：分层分类，精准施策根据研究者在试验中的角色（PI、Sub-I、研究护士、数据管理员等）与经验水平（新手、资深、专家），设计差异化的培训内容：2培训对象：分层分类，精准施策2.1主要研究者（PI）培训重点培训“战略决策能力”与“全局管理能力”，内容包括：-基因治疗产品临床试验的“顶层设计”（如终点指标选择、样本量计算、风险控制策略）；-多中心试验的“质量控制体系”（如统一SOP制定、跨中心数据一致性保障）；-与监管机构的“沟通技巧”（如Pre-IND会议准备、临床试验数据核查应对）；-基因治疗领域的“前沿进展”（如新型递送系统、基因编辑工具的临床转化潜力）。培训形式以“专题研讨+案例分析”为主，例如邀请NMPA药品审评中心（CDE）专家解读《基因治疗产品临床试验技术指导原则》修订要点，或组织“多中心试验数据核查失败案例复盘会”，分析“数据溯源不完整”“不良事件漏报”等问题的根源与改进措施。2培训对象：分层分类，精准施策2.2研究者（Sub-I）培训重点培训“方案执行能力”与“现场管理能力”，内容包括：01-给药操作的“规范化流程”（如AAV产品的静脉输注速度控制、CAR-T细胞的解冻与回输规范）；03-知情同意的“沟通技巧”（如与受试者家属解释“长期随访的依从性要求”）。05-受试者“筛选标准”的精准把握（如基因治疗中“靶点表达水平”“基线肝功能”的临界值判定）；02-安全性事件的“早期识别与分级”（如CRS的Lee分级标准、神经毒性的CTCAE分级）；042培训对象：分层分类，精准施策2.2研究者（Sub-I）培训培训形式以“模拟操作+现场带教”为主，例如在实验室进行“CAR-T细胞回输模拟演练”，考核研究者的“细胞活性检测”“输注前过敏试验”等操作；或在临床科室开展“SAE模拟处置”，由资深研究者扮演“受试者家属”，考核研究者的“情绪安抚”“风险告知”能力。2培训对象：分层分类，精准施策2.3研究护士与技术人员培训重点培训“操作规范性”与“风险意识”，内容包括：-生物样本“采集与储存标准”（如外周血EDTA抗凝管的使用规范、-80℃冰箱温度监控要求）；-细胞产品“冷链运输管理”（如温度记录仪的安装、运输异常的应急处理）；-不良反应“护理要点”（如CRS患者的体温护理、神经毒性患者的安全防护）；-个人防护（PPE）与“生物安全操作”（如病毒载体操作时的防护服穿戴、医疗废物处理）。培训形式以“实操考核+视频教学”为主，例如制作《基因治疗样本采集SOP》教学视频，标注“常见错误操作”（如样本震荡过度、标签粘贴不规范），并通过“闭卷考试+现场实操”确保培训效果。3培训内容：理论+实践，双轨并行培训内容需覆盖“法规理论”“技术实操”“伦理安全”三大模块，形成“知行合一”的完整体系：3培训内容：理论+实践，双轨并行3.1法规与理论模块-基础法规：GCP核心原则（《药物临床试验质量管理规范》第二章“临床试验前的准备与必要条件”）、基因治疗产品注册分类（《生物制品注册分类及申报资料要求》中“细胞治疗类”“基因治疗类”定义）；01-指导原则：《基因治疗产品非临床和临床评价技术指导原则》《人源干细胞临床研究管理办法》《基因治疗产品长期随访技术指导原则》；02-伦理规范：《赫尔辛基宣言》（2013版）、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（2016版）、受试者“隐私保护”要求（《个人信息保护法》在临床试验中的应用）。033培训内容：理论+实践，双轨并行3.2技术与实操模块-方案设计：基因治疗临床试验“终点指标选择”（如主要终点为“临床缓解率”还是“生物标志物水平”）、“样本量计算”（基于效应量与变异系数的统计方法）、“风险控制措施”（如剂量递增试验的“3+3设计”）；-操作技能：基因修饰效率检测（流式细胞术设门技巧、qPCR标准曲线制备）、安全性监测（整合位点分析LAM-PCR实验流程、CRS细胞因子检测IL-6/IFN-γELISA操作）、数据管理（EDC系统数据录入规则、严重不良事件电子上报流程）；-应急演练：“细胞因子风暴”模拟处置（甲泼尼龙给药剂量调整、托珠单抗使用时机）、“病毒载体相关肝损伤”处理方案（保肝药物选择、肝功能监测频率）。3培训内容：理论+实践，双轨并行3.3伦理与沟通模块1-知情同意：知情同意书的“语言通俗化”技巧（避免“基因编辑”“载体整合”等专业术语，用“修改基因”“送入治疗物质”替代）、“风险告知”的充分性标准（如“脱靶风险”需告知“可能发生的疾病类型及发生概率”）；2-伦理沟通：伦理委员会提问的“应答策略”（如“为何选择该剂量递增方案？”需结合“非临床研究MTD数据”“同类产品临床经验”回答）、方案修订的“伦理报备流程”；3-医患沟通：与“重症受试者”沟通的“共情技巧”（如理解患者“试药求生”的焦虑心理，避免过度承诺疗效）、与“家属沟通”的“信息透明化”（如详细说明“长期随访的意义与依从性要求”）。4培训形式：线上线下融合，提升实效性结合成人学习特点，采用“线上碎片化学习+线下集中培训+模拟实操+案例复盘”的混合式培训模式，提升培训的灵活性与针对性：4培训形式：线上线下融合，提升实效性4.1线上培训平台建设开发“基因治疗临床试验培训云平台”，包含：例如，某平台上线1年来，累计注册用户5000余人，课程完成率达85%，成为研究者“随时学、随地学”的重要工具。-交流社区：设置“提问区”“经验分享区”，研究者可在线咨询问题、分享试验心得。-视频课程：邀请行业专家录制“基因治疗作用机制”“SAE处理”等系列课程，支持“倍速播放”“章节跳转”；-法规库：实时更新国内外基因治疗相关法规、指导原则，提供“关键词检索”“条款解读”功能；-题库系统：包含“法规知识”“技术操作”“伦理案例”三类题库，支持“随机组卷”“错题收藏”“模拟考试”；4培训形式：线上线下融合，提升实效性4.2线下集中培训每年组织1-2次“基因治疗临床试验高级研修班”，采用“专家授课+小组讨论+实操演练”形式，重点解决培训中的共性问题。例如，2023年研修班围绕“基因治疗长期随访实施难点”，组织6家中心PI开展“经验分享会”，讨论“受试者失访应对策略”“随访数据整合方法”等问题，形成《基因治疗长期随访操作共识》。4培训形式：线上线下融合，提升实效性4.3模拟演练与案例复盘-模拟演练：搭建“基因治疗临床试验模拟场景”，如“受试者筛选入组模拟”（模拟“基因检测不符合入组标准”时的沟通）、“SAE应急处置模拟”（模拟“输注后2小时出现高热、血压下降”时的抢救流程）；-案例复盘：收集行业内“成功案例”与“失败案例”，组织“深度复盘会”。例如，分析某基因治疗试验“数据核查不通过”案例，追溯“原始记录缺失”“样本编号错误”等问题根源，提出“双人核查”“条形码管理”等改进措施。5培训考核：量化评估，确保成效建立“理论考核+实操评估+行为观察”三维考核体系，确保培训效果可量化、可追溯：5培训考核：量化评估，确保成效5.1理论考核采用“闭卷考试”形式，试题覆盖法规、技术、伦理等内容，满分100分，80分及以上为合格。例如，某次考核中，“基因治疗长期随访时限”一题的正确率仅为65%，反映出部分研究者对《基因治疗产品长期随访技术指导原则》掌握不牢，需针对性补充培训。5培训考核：量化评估，确保成效5.2实操评估通过“现场操作观察”评估研究者的技能掌握情况，制定《实操考核评分表》，包含“操作规范性”“熟练度”“应急处理”等维度。例如，在“CAR-T细胞回输操作考核”中，观察“细胞复温水温控制（37℃±2℃）”“输注前双核对（患者信息与产品信息）”等关键步骤，未达标者需重新培训并再次考核。5培训考核：量化评估，确保成效5.3行为观察在临床试验实施过程中，通过“监查员观察”“伦理委员会检查”“受试者反馈”等方式，评估研究者的行为表现。例如，监查员发现某研究者“未按方案要求采集血样”，需记录“培训不到位”问题，并纳入研究者“年度资质评估”。05基因治疗产品临床试验研究者资质的动态监管与持续改进基因治疗产品临床试验研究者资质的动态监管与持续改进资质与培训并非“一劳永逸”，需通过“动态监管”与“持续改进”机制，确保研究者能力始终符合基因治疗临床试验的要求。1建立资质档案与年度评估制度1.1研究者资质档案管理为每位研究者建立“资质电子档案”，内容包括：01-基本信息（学历、职称、专业方向）；02-培训记录（培训名称、时间、考核成绩）；03-试验经验（参与的试验名称、角色、主要职责、试验结果）；04-违规记录（数据造假、违反GCP等行为的处理情况）；05-持续教育（参加学术会议、发表论文、主持课题等情况）。06档案由机构办公室统一管理，实时更新，作为“试验授权”“资质延续”的重要依据。071建立资质档案与年度评估制度1.2年度资质评估每年年底开展“研究者资质评估”，采用“自评+他评”相结合方式：-自评：研究者填写《年度工作总结》，包括“试验完成情况”“SAE处理成效”“培训参与情况”等；-他评：由机构伦理委员会、申办方、监查员根据“试验质量”“受试者满意度”“团队协作效率”等维度进行评分；-综合评定：根据自评与他评结果，将研究者资质分为“优秀”“合格”“不合格”三级：“不合格”者需暂停试验资格，重新参加培训并考核合格后方可恢复。2强化多部门协同监管2.1伦理委员会的伦理审查伦理委员会需对研究者的“资质符合性”进行严格审查，包括：1-PI的专业背景与试验经验是否与试验类型匹配（如基因编辑类产品试验需PI具备基因编辑研究经验）；2-研究团队的组成是否满足试验需求（如是否配备分子生物学家、专职研究护士）；3-培训记录是否完整（如Sub-I是否完成SAE处理培训并考核合格）。4若发现资质不符，需要求申办方更换研究者或补充培训，否则不予批准试验启动。52强化多部门协同监管2.2药品监督管理部门的现场核查若发现资质造假或违规，将按《药品管理法》《药物临床试验质量管理规范》予以处罚，情节严重者追究法律责任。05-培训记录是否真实可溯源（如培训签到表、考核成绩单是否与档案一致）；03NMPA药品检查机构（CFDI）在临床试验数据核查或生产检查中，将“研究者资质”作为重点检查内容，包括：01-是否存在“超范围开展试验”（如不具备基因检测资质的研究中心开展基因编辑产品试验）等违规行为。04-研究者是否具备参与试验的合法资质（如《药物临床试验资格批件》中是否列明该研究者）；022强化多部门协同监管2.3申办方的监查与稽查A申办方需通过“源数据核查”“现场监查”“系统稽查”等方式，对研究