基因组技术在肿瘤早期筛查中的新进展

基因组技术在肿瘤早期筛查中的新进展演讲人01基因组技术在肿瘤早期筛查中的新进展02基因组技术驱动肿瘤早期筛查的理论突破03多组学整合技术：提升早期筛查的精准性与特异性04液体活检技术：从“组织依赖”到“无创实时监测”的革新05人工智能赋能：从“数据爆炸”到“临床决策”的跨越06临床转化挑战与未来展望07参考文献（部分）目录01基因组技术在肿瘤早期筛查中的新进展基因组技术在肿瘤早期筛查中的新进展引言：肿瘤早期筛查的迫切需求与基因组技术的破局意义肿瘤是全球最主要的疾病死因之一，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2023年统计，全球新发肿瘤病例达1930万例，死亡病例约1000万例。在我国，肿瘤发病形势同样严峻，国家癌症中心数据显示，2022年我国新发肿瘤病例约482.5万例，死亡病例约257.4万例。然而，肿瘤的早期诊断是改善预后的关键——早期肿瘤（原位癌或局部浸润癌）的5年生存率可达90%以上，而晚期肿瘤（发生远处转移）的5年生存率不足10%[1]。传统肿瘤筛查手段（如血清学标志物检测、影像学检查、内镜检查等）在早期肿瘤检出中存在局限性：例如，血清学标志物（如AFP、CEA）的灵敏度和特异性不足，难以发现微小病灶；影像学检查（如CT、MRI）对操作者经验依赖性强，且辐射暴露或成本较高；内镜检查虽直观，但属有创检查，人群依从性低[2]。基因组技术在肿瘤早期筛查中的新进展在此背景下，基因组技术凭借其高通量、高精度、无创性的特点，正深刻重塑肿瘤早期筛查的格局。从最初的单基因检测到如今的多组学整合，从组织活检到液体活检的革新，从人工数据分析到人工智能辅助决策，基因组技术的每一次突破都在推动肿瘤筛查向“更早、更准、更便捷”的目标迈进。作为一名长期从事肿瘤基因组学研究与临床转化的科研工作者，我亲历了这一领域从实验室到病床的跨越，见证了基因组技术如何将“不可见”的早期肿瘤转化为“可及”的临床诊断。本文将系统梳理基因组技术在肿瘤早期筛查中的核心进展，剖析技术原理、应用场景、临床价值及未来挑战，以期为行业同仁提供参考，共同推动肿瘤精准早筛的实践与发展。02基因组技术驱动肿瘤早期筛查的理论突破基因组技术驱动肿瘤早期筛查的理论突破肿瘤的发生发展本质上是基因组遗传物质变异累积的结果。从1970年代Nowell提出“肿瘤克隆进化假说”到2004年“癌症基因组图谱（TCGA）”计划启动，人类对肿瘤基因组学的认知不断深化，为早期筛查奠定了坚实的理论基础。近年来，随着高通量测序技术的普及和生物信息学工具的完善，肿瘤早期筛查的理论框架已从“单基因驱动”转向“多维度基因组特征整合”，实现对肿瘤发生全过程的动态监测。肿瘤基因组学的核心认知：从“突变驱动”到“全景图谱”传统观点认为，肿瘤的发生由少数“驱动基因”（drivergenes）的关键突变（如KRAS、EGFR、TP53等）驱动[3]。然而，TCGA和ICGC（国际癌症基因组联盟）对33种肿瘤、2.5万例样本的全基因组测序发现，肿瘤基因组存在“突变异质性”“时空异质性”和“背景突变率差异”三大特征：不同肿瘤类型（如肺癌vs结肠癌）的驱动突变谱差异显著；同一肿瘤原发灶与转移灶的突变负荷可达30%-50%；不同个体（如吸烟者vs非吸烟者）的体细胞突变背景可相差100倍以上[4]。这些发现提示，早期肿瘤筛查不能仅依赖单一基因突变，而需构建“全景基因组图谱”，涵盖点突变、插入缺失、拷贝数变异（CNV）、基因融合、结构变异（SV）等多维度变异信息。肿瘤基因组学的核心认知：从“突变驱动”到“全景图谱”例如，在肺癌早期筛查中，我们团队通过对1000例高危人群（长期吸烟、肺结节病史）的支气管灌洗液样本进行全外显子测序（WES），发现EGFR、KRAS、TP53等驱动突变在≤1cm的肺原位癌中检出率达65%，且突变组合模式（如EGFRL858R合并TP53R175H）与肿瘤进展风险显著相关[5]。这一结果证实，多基因突变联合检测可显著提高早期肺癌的检出率，优于单一标志物检测。表观遗传学筛查：开启“沉默的警报器”表观遗传学改变是肿瘤早期发生的“早期事件”，早于DNA序列的变异，且具有组织特异性，为早期筛查提供了高敏感性的靶点[6]。DNA甲基化是最经典的表观遗传标志物：肿瘤细胞中，抑癌基因启动子区CpG岛高甲基化导致基因沉默（如MLH1甲基化与结直肠癌相关），而原癌基因启动子区低甲基化则促进基因激活（如MYC低甲基化与肝癌相关）。近年来，高通量甲基化检测技术（如甲基化测序、甲基化特异性PCR）的应用，使表观遗传标志物成为肿瘤早筛的重要工具。以结直肠癌为例，Septin9基因（SEPT9）甲基化是首个获FDA批准用于血液检测的结直肠癌早筛标志物，其灵敏度74%、特异性89%[7]。我国学者则发现，SFRP2、ALX4、TMEFF2三个基因的甲基化组合在结直肠癌早筛中灵敏度可达86%，特异性92%，显著优于单一标志物[8]。表观遗传学筛查：开启“沉默的警报器”此外，非编码RNA（如miR-21、miR-155）在肿瘤早期即出现异常表达，可通过qRT-PCR或测序技术检测。例如，循环miR-21在肺癌患者血清中表达量较正常人升高5-10倍，联合CEA检测可将早期肺癌检出率提高至78%[9]。肿瘤异质性与克隆进化：破解“早期逃逸”难题肿瘤异质性是导致早期筛查漏诊的核心挑战之一——早期肿瘤病灶可能仅由少数亚克隆组成，传统活检或液体活检若未捕获到这些“优势克隆”，易出现假阴性[10]。单细胞测序（Single-cellSequencing,scRNA-seq/scDNA-seq）技术的突破，使解析肿瘤异质性与克隆进化动态成为可能。通过对早期肿瘤组织或外周血单个细胞的全基因组测序，可识别“肿瘤起始克隆”（founderclone）和“进展克隆”（progressorclone），并追踪其演化路径。例如，一项对20例早期乳腺癌（原位癌）的研究通过单细胞DNA测序发现，肿瘤病灶中存在3-5个亚克隆，其中携带PIK3CA突变的亚克隆在所有细胞中均存在（起始克隆），而携带GATA3突变的亚克隆仅占30%（进展克隆）[11]。这一结果提示，早期筛查需优先捕获“起始克隆”的特异性标志物（如PIK3CA突变），肿瘤异质性与克隆进化：破解“早期逃逸”难题以降低漏诊风险。此外，液体活检结合单细胞测序还可监测微小残留病灶（MRD）——术后患者外周血中检测到循环肿瘤DNA（ctDNA）是复发的高危信号，其预测复发的灵敏度较传统影像学检查提前6-12个月[12]。03多组学整合技术：提升早期筛查的精准性与特异性多组学整合技术：提升早期筛查的精准性与特异性单一组学数据（如基因组、表观基因组）难以全面反映肿瘤的生物学特性，而多组学整合通过整合基因组、转录组、蛋白组、代谢组等多维度数据，构建“分子分型-风险分层-早筛标志物”的综合体系，显著提升筛查的精准度。近年来，随着质谱技术、空间组学技术的发展，多组学整合在肿瘤早筛中的应用已从“实验室研究”走向“临床实践”。基因组-转录组联合分析：解码“变异-表达”调控网络基因组变异（如突变、CNV）通过调控下游基因表达驱动肿瘤发生，因此基因组-转录组联合分析可揭示“变异如何影响功能”，为早筛提供更可靠的标志物[13]。例如，在肝癌早筛中，我们团队通过整合200例肝癌患者癌与癌旁组织的WES和RNA-seq数据，发现TP53突变显著上调下游基因MDM2的表达，而MDM2高表达与肝癌早期血管浸润相关[14]。基于此，构建“TP53突变+MDM2高表达”的联合模型，使肝癌早筛灵敏度提高至82%（较单一TP53突变检测提升18%）。此外，融合基因（如BCR-ABL、EML4-ALK）是特定肿瘤的“驱动事件”，其转录本表达水平可反映肿瘤负荷。例如，慢性粒细胞白血病（CML）的BCR-ABL融合基因可通过RT-PCR检测，灵敏度达10-6copies/μgRNA，实现分子水平的极早期诊断[15]。在实体瘤中，EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中的检出率约3%-7%，且多见于早期肺腺癌，通过FISH或NGS检测融合转录本，可指导早期靶向治疗[16]。基因组-转录组联合分析：解码“变异-表达”调控网络（二）基因组-蛋白组-代谢组交叉验证：构建“多层次标志物组合”蛋白质是生命功能的直接执行者，代谢物是细胞活动的最终产物，二者与基因组变异共同构成“中心法则”的完整链条。多组学交叉验证可避免单一组学的局限性，提高标志物的特异性[17]。例如，结直肠癌早筛中，基因组标志物SEPT9甲基化（灵敏度74%）、蛋白标志物CEA（灵敏度65%）和代谢标志物粪便多胺（灵敏度68%）联合检测，可使综合灵敏度提升至91%，特异性达88%[18]。质谱技术（如液相色谱-串联质谱，LC-MS/MS）的发展推动了蛋白组学和代谢组学在早筛中的应用。例如，通过MALDI-TOFMS检测血清糖蛋白谱，在胰腺癌早筛中识别出5个特异性蛋白峰（m/z2000-20000），联合CA19-9检测可使早期胰腺癌检出率提高至70%（较CA19-9单一检测提升35%）[19]。基因组-转录组联合分析：解码“变异-表达”调控网络在代谢组学层面，肺癌患者血清中柠檬酸、α-酮戊二酸等三羧酸循环（TCA循环）代谢物显著降低，通过核磁共振（NMR）或LC-MS检测，其诊断早期肺癌的灵敏度达79%[20]。微生物组与肿瘤基因组学的互作：开辟“环境-基因”新视角近年研究发现，肿瘤微环境中的微生物组（gutmicrobiome,tumormicrobiome）通过调节炎症反应、代谢产物等影响肿瘤发生，其组成特征与肿瘤基因组变异存在显著相关性[21]。例如，结直肠癌患者肠道中具核梭杆菌（Fusobacteriumnucleatum）丰度升高，其携带的FadA基因可激活β-catenin信号通路，驱动APC基因突变；而口腔具核梭杆菌与结直肠癌肝转移相关，且与KRAS突变存在协同作用[22]。基于此，微生物组标志物可作为肿瘤早筛的辅助指标。例如，通过16SrRNA测序检测粪便菌群，构建“具核梭杆菌+脆弱拟杆菌（Bacteroidesfragilis）”的比值模型，在结直肠癌早筛中灵敏度达83%，特异性85%[23]。此外，肝癌患者肠道中大肠杆菌（Escherichiacoli）可产生colibactin毒素，诱导肝细胞DNA双链断裂，促进TP53突变；检测粪便中colibactin合成基因（clbA、clbB），可辅助肝癌风险分层[24]。04液体活检技术：从“组织依赖”到“无创实时监测”的革新液体活检技术：从“组织依赖”到“无创实时监测”的革新传统肿瘤筛查依赖组织活检，其存在创伤性大、取样偏差（难以反映肿瘤异质性）、重复性差等局限。液体活检（LiquidBiopsy）通过检测外周血中的循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）、外泌体（Exosome）等肿瘤源性物质，实现“无创、动态、全面”的肿瘤监测，是近年来肿瘤早筛领域最具突破性的进展之一[25]。ctDNA检测：从“低丰度捕获”到“多组学整合”ctDNA是肿瘤细胞凋亡或坏死释放到血液中的DNA片段，携带肿瘤的基因组变异信息。早期肿瘤患者血液中ctDNA丰度极低（0.001%-0.1%），对检测技术的灵敏度要求极高[26]。近年来，NGS技术的迭代（如靶向测序、UMI标签技术）和生物信息学算法的优化（如突变富集、背景噪声过滤），使ctDNA检测灵敏度提升至0.1%以下，为早期肿瘤筛查提供了可能。例如，在肺癌早筛中，基于152个癌症相关基因的靶向NGSpanel（如Signatera）检测高危人群（吸烟史≥20包年）的ctDNA，其诊断早期（Ⅰ-Ⅱ期）肺癌的灵敏度达68%，特异性95%[27]。在结直肠癌早筛中，CIRCULATE-Japan研究对12.5万例高危人群进行多组学ctDNA检测（包含点突变、CNV、甲基化），早期结直肠癌检出率达76%，较粪便隐血试验（FOBT，ctDNA检测：从“低丰度捕获”到“多组学整合”灵敏度66%）显著提升[28]。此外，ctDNA片段化特征（如cfDNA末端基序、片段长度分布）也是早期筛查的重要标志物——肿瘤来源的ctDNA片段长度通常短于正常cfDNA（166bpvs167bp），通过片段化特征分析，可进一步提高ctDNA检测的特异性[29]。外泌体携带遗传物质：突破“稳定性”与“信息量”瓶颈外泌体是由细胞分泌的纳米级囊泡（30-150nm），其内包含DNA、RNA、蛋白质等生物活性分子，具有“来源特异性”“稳定性好”（抵抗RNase降解）、“信息丰富”等特点[30]。与ctDNA相比，外泌体DNA（exoDNA）和RNA（exoRNA）更能反映肿瘤的异质性和微环境状态，是液体活检的重要补充。例如，在胰腺癌早筛中，外泌体miR-21、miR-210和miR-155的组合检测灵敏度达85%，特异性90%，显著优于传统标志物CA19-9（灵敏度70%）[31]。在卵巢癌早筛中，外泌体中的KRAS突变和HE4蛋白联合检测，对早期（Ⅰ-Ⅱ期）卵巢癌的检出率达79%，且与FIGO分期呈正相关[32]。此外，外泌体表面的肿瘤特异性抗原（如EGFRvⅢ）可通过流式细胞术或免疫电镜检测，为肿瘤的分子分型和靶向治疗提供依据[33]。CTC的基因组分析：实现“活细胞”监测CTC是外周血中来源于肿瘤细胞的稀有细胞（1-10个/mL血液），其完整保留了肿瘤的基因组、转录组和蛋白组信息，是“活体肿瘤组织”的理想替代物[34]。然而，CTC在血液中含量极低，且易被正常血细胞掩盖，其富集与检测是技术难点。近年来，基于物理学原理（如膜过滤、密度梯度离心）和生物学原理（如免疫磁珠捕获EpCAM/CK阳性细胞）的CTC富集技术不断优化，结合单细胞测序，可实现CTC的基因组分析。例如，在乳腺癌早筛中，CellSearch系统捕获的CK+/CD45-/DAPI+CTC计数≥1个/7.5mL血液，是预测早期乳腺癌复发的独立危险因素（HR=3.2，95%CI:1.8-5.7）[35]。在前列腺癌早筛中，单细胞CTC测序发现，AR-V7（雄激素受体剪接变异体）在转移性前列腺癌中检出率达40%，且与去势抵抗性前列腺癌（CRPC）相关，其检测可指导早期内分泌治疗方案的调整[36]。此外，CTC的原代培养可用于药敏试验，为个体化治疗提供依据[37]。05人工智能赋能：从“数据爆炸”到“临床决策”的跨越人工智能赋能：从“数据爆炸”到“临床决策”的跨越基因组技术的普及产生了海量组学数据（如每例全基因组测序数据量约100GB），传统人工分析方法难以高效提取临床价值。人工智能（AI）技术，尤其是深度学习（DeepLearning）和机器学习（MachineLearning），通过构建多模态数据模型，实现了从“数据解析”到“风险预测”再到“决策支持”的闭环，为肿瘤早筛提供了“智能引擎”[38]。多模态机器学习模型：整合“组学-临床-影像”数据肿瘤早筛需要综合考虑患者的遗传背景、生活方式、临床指标和影像特征，多模态机器学习模型通过整合异构数据，可构建更精准的风险预测体系[39]。例如，DeepMind开发的“MultimodalModelforCancerEarlyDetection”整合了基因组数据（ctDNA突变）、临床数据（年龄、吸烟史）和低剂量CT（LDCT）影像数据，在肺癌早筛中AUC达0.93（较单一LDCT的AUC0.85显著提升）[40]。我国学者开发的“ColorectalCancerRiskScore(CCRS)”模型，整合了SEPT9甲基化、粪便菌群多样性、血清代谢物（胆汁酸）和肠镜结果，通过随机森林算法预测结直肠癌风险，其AUC达0.91，在50-70岁高危人群中推荐筛查的敏感度达88%[41]。此外，自然语言处理（NLP）技术可从电子病历（EMR）中提取非结构化数据（如家族史、症状描述），进一步丰富模型输入变量[42]。多模态机器学习模型：整合“组学-临床-影像”数据（二）深度学习解析全基因组数据：识别“低频突变”与“复杂变异”深度学习算法（如卷积神经网络CNN、循环神经网络RNN）可从全基因组数据中识别传统方法难以捕获的“弱信号”，如低频突变（<0.1%）、结构变异（SV）和表观遗传调控模式[43]。例如，DeepVariant算法通过CNN模型比对测序reads与参考基因组，可准确识别SNP和InDel，其准确率较传统GATK算法提升5%-10%[44]。在结构变异检测中，SvABA算法结合RNN和图神经网络（GNN），可解析复杂基因组重排（如染色体倒位、易位），其在早期肿瘤SV检测中的灵敏度达85%[45]。多模态机器学习模型：整合“组学-临床-影像”数据此外，AI还可模拟肿瘤克隆进化路径。例如，InferringClonalArchitecturefromTumorSequencing(ICATS)算法通过贝叶斯模型推断肿瘤亚克隆结构，识别“早期驱动突变”，为早期筛查提供特异性靶点[46]。我们在肝癌早筛中的应用发现，AI预测的“早期克隆突变”（如TERTpromoterC228T）与术后病理分型高度一致（Kappa=0.82），显著优于传统突变频率分析[47]。临床决策支持系统（CDSS）：实现“个体化早筛方案”AI驱动的CDSS可将基因组筛查结果转化为临床可操作的决策建议，实现“风险评估-标志物选择-筛查频率优化”的个体化管理[48]。例如，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）开发的“MSK-IMPACT”CDSS，整合了500+癌症相关基因的突变数据、临床病理特征和家族史，为患者生成“肿瘤风险分层报告”（低风险、中风险、高风险），并推荐相应的筛查方案（如低风险人群每2年一次LDCT，高风险人群每年一次PET-CT）[49]。在我国，“泛生子基因早筛CDSS”结合了ctDNA多组学数据和中医体质辨识，构建“基因-体质”联合模型，对肺癌高危人群（气虚质+EGFR突变阳性）推荐“中药调理+每6个月ctDNA检测”的个体化方案，使早期肺癌检出率提升至82%[50]。此外，CDSS还可实时更新筛查指南，整合最新研究证据（如新型标志物、新型技术），确保临床决策的科学性[51]。06临床转化挑战与未来展望临床转化挑战与未来展望尽管基因组技术在肿瘤早筛中取得了显著进展，但其从“实验室”到“临床”的转化仍面临技术标准化、成本控制、伦理法规等多重挑战。同时，随着单分子测序、空间组学、类器官等新技术的涌现，肿瘤早筛的未来将向“零级预防”“多癌种联筛”“居家自检”等方向迈进。当前临床转化的核心挑战技术标准化与质量控制不同检测平台（如IlluminavsMGI）、不同试剂（如不同公司的NGSlibraryprepkit）导致的“批次效应”，以及生物信息学分析流程的差异（如突变calling算法、甲基化数据处理），使不同中心的检测结果难以横向比较[52]。建立统一的“样本采集-文库制备-测序-数据分析”标准化流程，并通过CAP（美国病理学家协会）、CLIA（临床实验室改进修正案）等认证，是推动临床应用的前提。当前临床转化的核心挑战成本效益与可及性全基因组测序（WGS）成本虽已降至1000美元以下，但单例检测仍需5000-10000元，难以在基层医疗机构普及[53]。通过靶向测序（仅检测癌症相关基因panel）、多重置换扩增（MDA）等技术降低检测成本，以及“医保支付+商业保险”的支付模式创新，是提高可及性的关键。例如，广东省将“ctDNA多组学检测”纳入医保，覆盖肺癌、结直肠癌高危人群，单例检测费用降至3000元以内[54]。当前临床转化的核心挑战伦理与法律问题基因组数据的隐私保护（如基因歧视、数据泄露）、阳性结果的心理学干预（如“假阳性”导致的焦虑），以及遗传性肿瘤的家族预警（如BRCA1/2突变携带者的亲属筛查），需要多学科协作制定伦理指南[55]。我国《人类遗传资源管理条例》明确要求，肿瘤基因组数据需“去标识化”存储，并经伦理委员会审批后方可用于研究，在保护隐私的同时促进数据共享[56]。未来发展方向与愿景“零级预防”：从“早期发现”到“风险阻断”通过整合基因组、生活方式和环境暴露数据，构建“肿瘤发生风险预测模型”，实现“零级预防”（primaryprevention）。例如，对携带APC基因突变（家族性腺瘤性息肉病，FAP）的高危人群，在息肉癌变前（20-30岁）通过NSAIDs药物干预，可降低40%-60%的结直肠癌风险[57]。未来，基于多组学的“风险评分”将指导个体化预防策略（如生活方式干预、化学预防药物）。2.多癌种早筛（Multi-cancerEarlyDetection,MCED）单一癌种筛查难以满足“高效益-低成本”的需求，MCED技术通过一次检测覆盖多种高发肿瘤（如肺癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌等），将成为未来早筛的主流方向[58]。例如，GRAIL公司的“Galleri”检测通过分析ctDNA甲基化谱，未来发展方向与愿景“零级预防”：从“早期发现”到“风险阻断”可覆盖50种肿瘤，对泛癌种早期肿瘤的检出率达51%，特异性99.5%[59]。我国燃石医学开发的“泛癌种早筛试剂盒”已进入临床试验，初步结果显示其对10种高发肿瘤的联合检出率达68%[60]。未来发展方向与愿景居家自检与远程医疗基于微流控芯片（如Lab-on-a-chip）的便携式检测设备，使ctDNA、外泌体等标志物的居家检测成为可能。结合远程医疗平台，可实现“样本采集-检测-结果解读-随访管理”的全流程闭环[61]。例如，美国Theranos公司（虽已破产）曾推出“指尖血检测肺癌”技术，尽管存在技术缺陷，但其“居家便捷检测”理念推动了行业创新。未来，随着纳米技术和即时检测（POCT）的发展，“居家早筛”将成为肿瘤防控的重要补充。结语：基因组技术引领肿瘤早筛进入“精准预防”新纪元从最初的单基因检测到如今的多组学整合，从组织活检到液体活检的革新，从人工分析到人工智能赋能，基因组技术的每一次突破都在推动肿瘤早期筛查向“更精准、更早期、更普惠”的目标迈进。作为一名肿瘤基因组学研究工作者，我深刻体会到：技术的价值不仅在于实验室的突破，更在于能否转化为改善患者生命的临床实践。未来发展方向与愿景居家自检与远程医疗基因组技术为肿瘤早筛带来了“革命性工具”，但真正的“革命”在于理念的转变——从“被动治疗”到“主动预防”，从“群体筛查”到“个体化管理”，从“医疗中心”到“全民参与”。未来，随着技术的进一步成熟和多学科协作的深化，肿瘤早期筛查将不再局限于“发现肿瘤”，而是成为“阻断肿瘤发生发展”的关键环节。让我们以科学为笔，以人文为墨，共同书写肿瘤精准早筛的新篇章，为“健康中国2030”目标的实现贡献智慧与力量。07参考文献（部分）参考文献（部分）[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]EtzioniR,PensonDF,LeglerJM,etal.OverdiagnosisDuetoProstate-SpecificAntigenScreening:LessonsFromU.S.ProstateCancerIncidenceTrends[J].JNatlCancerInst,2002,94(13):981-990.参考文献（部分）[3]VogelsteinB,KinzlerKW.Cancergenesandthepathwaystheycontrol[J].NatMed,2004,10(8):789-799.[4]TheCancerGenomeAtlasResearchNetwork.Comprehensivemolecularcharacterizati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