非典型溶血性尿毒症综合征诊断上海专家共识解读

非典型溶血性尿毒症综合征诊断上海专家共识解读精准诊断与规范治疗指南目录第一章第二章第三章aHUS定义及特点流行病学与病因临床表现目录第四章第五章第六章诊断标准与流程鉴别诊断治疗策略与共识应用aHUS定义及特点1.定义概述与核心概念aHUS是一种由补体旁路途径异常活化导致的全身性血栓性微血管病，属于罕见病范畴，被列入我国《第一批罕见病目录》。补体介导的微血管病与产志贺毒素大肠埃希菌（STEC）感染引起的典型HUS不同，aHUS的病因主要为先天性或获得性补体调节蛋白缺陷或抗体异常。区别于典型HUS除肾脏外，aHUS可累及中枢神经系统、心血管系统及胃肠道等多个器官，临床表现具有高度异质性。多器官受累综合征微血管病性溶血性贫血表现为血红蛋白显著下降（通常<100g/L）、外周血涂片见破碎红细胞（>1%）、乳酸脱氢酶升高及间接胆红素增高，Coomb's试验阴性是其重要鉴别点。急性肾损伤表现为突发少尿/无尿、血肌酐升高、容量负荷过重，50%以上成人患者需要肾脏替代治疗，儿童患者肾功能损伤进展更为迅速。器官特异性表现20%-50%患者出现神经系统症状（抽搐、意识障碍）；部分患者合并高血压危象、心肌损伤或肠系膜缺血等血管内皮损伤相关表现。血小板减少约90%患者出现血小板计数降低（通常<100×10^9/L），但临床出血症状较轻，与血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的严重出血倾向形成对比。主要临床特征（TMA三联征）发病机制（补体系统异常激活）补体调节基因突变：60%-70%病例存在补体因子H（CFH）、膜辅蛋白（CD46）、补体因子I（CFI）、C3或补体因子B（CFB）基因突变，导致补体旁路途径持续活化，其中CFH突变占比最高（20%-30%）。获得性补体抗体：8%-10%患者存在抗CFH自身抗体，通过干扰补体调控蛋白功能引发补体级联反应失控，这类患者多见于儿童且常合并CFHR1基因缺失。双重打击机制：基因易感性个体在感染、妊娠或药物等触发因素作用下，补体膜攻击复合物（C5b-9）过度沉积于血管内皮，引起微血栓形成和多器官损伤。流行病学与病因2.发病率激增:2018-2022年中国aHUS发病率从0.038/100万飙升至2.996/100万，增长近80倍，反映疾病认知度提升与诊断能力进步。儿童高发特征:儿童发病率达3.3/100万（成人2/100万），且40%新发病例为18岁以下人群，凸显儿科诊疗重要性。补体异常主导:50%-60%患者存在补体蛋白基因突变（如CFH、CD46），但外显率不足5%，提示基因筛查需结合临床评估。急性期高风险:未经治疗者死亡率达25%，50%进展为终末期肾病，强调早期补体抑制剂（如依库珠单抗）干预必要性。发病率及性别差异补体调节基因突变CFH基因突变最为常见（占20%-30%），其次为CD46、CFI、C3、CFB和THBD等基因，这些突变导致补体旁路途径持续激活，形成膜攻击复合物损伤内皮。复合突变现象相当比例患者存在1种以上补体蛋白基因突变，且外显率不足50%，说明遗传背景复杂性和环境触发因素的重要性。抗体介导机制8%-10%患者存在补体因子H自身抗体，这些获得性抗体通过干扰补体调控导致类似遗传缺陷的病理过程。家族聚集特征20%-30%患者有aHUS家族史，但同一家系中临床表现差异大，反映基因-环境交互作用的复杂性。01020304遗传因素分析70%-80%病例存在感染诱因，特别是呼吸道或胃肠道感染，可能通过炎症反应激活补体旁路途径，在遗传易感个体中诱发疾病。感染触发机制妊娠期生理性补体激活可能诱发aHUS，尤其携带补体基因突变的孕妇，需密切监测血压和肾功能变化。妊娠相关风险手术、创伤或某些药物（如免疫抑制剂）可能破坏补体调控平衡，在易感个体中诱发微血管血栓形成。医源性因素恶性高血压、SLE或移植术后状态可能通过共同病理机制与aHUS发生相互作用，增加诊断复杂性。其他系统疾病关联获得性因素探讨临床表现3.微血管病性溶血性贫血特征患者血红蛋白水平常低于80g/L，外周血涂片可见大量红细胞碎片及畸形红细胞，提示非免疫性溶血过程。血红蛋白显著降低由于红细胞破坏释放大量乳酸脱氢酶，血清LDH水平显著增高，可作为溶血严重程度的监测指标。乳酸脱氢酶升高与免疫性溶血不同，aHUS患者的直接抗人球蛋白试验呈阴性，这是鉴别诊断的重要依据。Coombs试验阴性ABCD血小板计数下降多数患者血小板计数低于50×10^9/L，但皮肤黏膜出血表现相对少见，这与血栓性血小板减少性紫癜不同。微血栓形成倾向血小板减少主要由于微血管内血栓形成消耗所致，而非骨髓生成障碍。出血风险较低尽管血小板显著减少，但自发性出血少见，这与血小板功能相对保留有关。凝血功能异常早期可见纤维蛋白原降低、纤维蛋白降解产物增加，部分患者出现凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ及Ⅹ减少。血小板减少症状表现肾功能急剧恶化表现为血肌酐快速升高（>176.8μmol/L）、少尿或无尿，约75%儿童患者需紧急透析支持。高血压常见肾素-血管紧张素系统激活导致严重高血压，需积极降压治疗以防靶器官损害。多系统受累20%患者出现神经系统症状（如癫痫、意识障碍）、心血管并发症（心肌损伤）或消化道出血等肾外表现。010203急性肾损伤及其他器官损伤诊断标准与流程4.TMA三联征评估方法微血管病性溶血性贫血（MAHA）：需满足血红蛋白（Hb）<100g/L，外周血涂片见破碎红细胞，并伴有乳酸脱氢酶（LDH）升高>1.5倍正常值上限、网织红细胞增多及Coombs试验阴性等溶血证据。消耗性血小板减少：血小板计数<150×10⁹/L或较基线下降>25%，需结合患者基础血小板水平动态评估，即使数值在正常范围但降幅显著仍视为异常。急性肾损伤（AKI）：成人符合48小时内血肌酐升高≥26.5μmol/L或7天内升高超基线1.5倍；儿童标准为血肌酐达正常上限1.5倍，或出现尿量减少（<0.5ml/kg/h持续6小时以上）。其他鉴别检查完善凝血功能（D二聚体、APTT）、Coombs试验及影像学（肾脏超声），以区分DIC、自身免疫性溶血等其他疾病。ADAMTS13活性检测优先送检ADAMTS13活性，若活性<10%或检出抑制性抗体可确诊TTP；活性正常（≥10%）则排除TTP。志贺毒素检测详细询问腹泻史，通过粪便培养或PCR检测志贺毒素基因，阳性结果支持STEC-HUS诊断。钴胺素代谢评估检测血清钴胺素水平及MMACHC基因突变，排除钴胺素缺乏所致TMA。排除TTP及STEC-HUS流程辅助诊断技术（补体检测、肾活检）包括血清C3、C4、CFH、CFI、CFB、sC5b-9水平，CH50/AH50活性及抗CFH抗体，流式细胞术检测MCP表达，基因筛查（CFH、CFI、MCP等基因变异）。补体系统检测临床表现不典型、需明确肾脏损伤程度或补体抑制剂疗效不佳时，病理可见肾小球内皮肿胀、微血栓形成等TMA特征性改变。肾活检指征对疑似aHUS患者，补体检测需结合临床动态解读，肾活检结果可指导治疗调整及预后评估。动态监测策略鉴别诊断5.ADAMTS13活性检测TTP的核心诊断依据是ADAMTS13活性显著降低（通常<10%），而aHUS患者该酶活性多正常或轻度下降（>20%）。先天性TTP需通过基因检测确认ADAMTS13基因突变。神经系统症状突出TTP以中枢神经系统受累为主要特征，表现为头痛、意识障碍、癫痫等，而aHUS以肾功能损伤为主导，神经系统症状相对少见且程度较轻。出血倾向差异TTP血小板减少更显著（常<20×10⁹/L），伴明显紫癜、黏膜出血；aHUS血小板减少程度相对较轻（多>40×10⁹/L），自发性出血少见。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）区分01STEC-HUS患者90%以上有血性腹泻史，病原学检测可发现产志贺毒素大肠埃希菌（STEC），而aHUS多无明确腹泻前驱或仅轻微胃肠道症状。前驱腹泻病史02STEC-HUS好发于5岁以下儿童，占儿童TMA病例的90%；aHUS可见于各年龄段，成人发病率高于儿童，且部分存在家族遗传倾向。年龄分布特征03STEC-HUS补体水平通常正常，而aHUS常伴补体旁路调节异常（如CFH、CFI、CD46等基因突变或抗CFH抗体阳性）。补体系统评估04STEC-HUS肾损伤多呈单相病程，恢复后较少复发；aHUS肾功能恶化更隐匿，易反复发作或进展至终末期肾病。肾功能损伤模式典型溶血性尿毒症综合征（STEC-HUS）排除其他相关疾病（如自身免疫性、药物性）系统性红斑狼疮（SLE）：需检测抗核抗体、抗dsDNA抗体等，SLE相关TMA常伴其他系统表现（如皮疹、关节炎），肾活检可见免疫复合物沉积。恶性高血压：严重高血压（舒张压>130mmHg）导致的TMA需通过血压控制效果鉴别，其微血管病变多随血压下降改善，而aHUS对降压治疗反应差。药物诱发TMA：如钙调磷酸酶抑制剂、抗VEGF药物等，需详细询问用药史，停药后症状缓解可辅助鉴别，基因检测无补体相关突变。治疗策略与共识应用6.阻断补体异常激活的关键作用：补体抑制剂（如依库珠单抗）通过精准抑制C5补体成分，有效阻止膜攻击复合物（C5b-9）形成，从而减轻内皮细胞损伤和微血栓形成，是改善aHUS预后的核心治疗手段。显著降低终末期肾病风险：研究显示早期应用补体抑制剂可使50%以上患者避免进展至终末期肾衰竭，26周内即可观察到血小板计数恢复和肾功能改善（如eGFR提升）。治疗时机与疗程标准化：共识强调确诊后24小时内启动治疗，推荐持续用药至少6个月以维持缓解，对于基因突变阳性或复发高风险患者需延长疗程。补体抑制剂早期治疗原则快速鉴别诊断流程建立ADAMTS13活性检测（排除TTP）、志贺毒素筛查（排除STEC-HUS）的标准化路径，缩短诊断时间窗至48小时内。个体化治疗决策支持通过补体基因检测（如CFH、CFI、MCP等突变）和血清学标志物（sC5b-9、抗CFH抗体）结果，指导补体抑制剂剂量调整或联合血浆置换。长期随访与并发症管理监测肾功能、血压及血栓事件，对移植患者需评估复发风险并制定预防性用药方案（如移植前补体抑制剂预处理）。多学科协作管理模式非典型病例的识别：对于仅具备TMA三联征中1-2项表现的患者，建议结合肾活检（如肾小球内皮肿胀、微血栓形成）和补体检测辅助诊断。特殊人群的诊疗策略：妊娠相关aHUS需与HELLP综合征鉴别，产后持续肾功能恶化且排除TTP者应启动补体抑制剂治疗。脑膜炎球菌感染预防：强制要求补体抑制剂治疗前2周完成疫苗接种，未接种者需预防性使用抗生素（如青霉素类）。