代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的诊疗新视角

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的诊疗新视角演讲人01引言：从“脂肪肝”到“代谢性疾病”的认知跨越02诊断技术的革新：从“肝活检金标准”到“无创精准分型”03治疗策略的突破：从“单一降脂”到“代谢综合管理”04展望与挑战：MASLD诊疗的“未来之路”05结论：回归代谢本质，重塑MASLD管理范式目录代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的诊疗新视角01引言：从“脂肪肝”到“代谢性疾病”的认知跨越引言：从“脂肪肝”到“代谢性疾病”的认知跨越在临床肝病科的日常工作中，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为门诊最常见的慢性肝病病因。作为一名深耕肝病领域十余年的临床工作者，我深刻感受到：过去二十年，我们对MASLD的认知经历了从“良性病变”到“重大健康威胁”的根本性转变。曾几何时，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）这一术语更多被理解为“吃出来的富贵病”，患者常因“转氨酶轻度升高、超声提示脂肪肝”而被简单建议“减肥、清淡饮食”；而今，随着全球肥胖和代谢综合征的流行，MASLD已不仅是肝脏局部的脂肪沉积问题，更是以胰岛素抵抗为核心驱动、涉及多系统代谢紊乱的全身性疾病——它不仅进展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）的风险显著增加，更与2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）、慢性肾脏病（CKD）等代谢并发症密切相关，成为继病毒性肝炎后全球肝硬化和肝移植的主要原因之一。引言：从“脂肪肝”到“代谢性疾病”的认知跨越2023年，国际脂肪性肝病肝纤维化研究网络（FLIP）和美国肝病研究协会（AASLD）正式将NAFLD更名为MASLD，这一术语变更绝非简单的“名词替换”，而是对疾病本质的重新定位：强调代谢功能障碍是MASLD发生发展的核心驱动力，凸显其作为系统性代谢疾病的特征。这一认知变革直接推动了诊疗策略的革新——从单纯关注“肝脏脂肪含量”转向“代谢全程管理”，从“以肝为中心”转向“以患者为中心的多学科协作”。本文将从发病机制、诊断技术、治疗策略三个维度，结合最新研究进展与临床实践，系统探讨MASLD诊疗的新视角，以期为同行提供参考，更希望让更多临床工作者意识到：MASLD的管理，早已超越肝病科的范畴，需要代谢科、心血管科、营养科、内分泌科乃至全科医生的共同努力。引言：从“脂肪肝”到“代谢性疾病”的认知跨越2.MASLD发病机制的新视角：从“二次打击”到“多维度代谢网络紊乱”传统“二次打击学说”曾是我们理解MASLD的经典框架：第一次打击是肝细胞内脂质（主要是甘油三酯）过度沉积（胰岛素抵抗和游离脂肪酸influx增加所致），第二次打击是氧化应激、脂质过氧化和炎症反应，导致肝细胞损伤、炎症纤维化。然而，这一学说无法解释为何部分患者仅表现为单纯性脂肪肝而不进展，也无法完全关联代谢综合征各组分与MASLD的复杂互动。近年来，随着系统生物学、单细胞测序、肠道菌群等技术的突破，我们对MASLD发病机制的认识已进入“多维度网络紊乱”的新阶段——肝脏不再是一个孤立器官，而是代谢网络中的核心节点，其病变是全身代谢失衡与局部微环境互作的结果。1肠-肝轴：代谢性炎症的“启动器”肠-肝轴是近年来MASLD机制研究中最受关注的领域之一。肠道不仅是消化吸收器官，更是人体最大的免疫器官和内分泌器官。在代谢功能障碍状态下，高脂饮食、胰岛素抵抗和肠道菌群失调共同破坏肠黏膜屏障完整性（“肠漏”），使肠道细菌产物（如脂多糖，LPS）通过门静脉入肝。LPS与肝细胞库普弗细胞（Kupffercells）表面的Toll样受体4（TLR4）结合，激活核因子-κB（NF-κB）信号通路，诱导释放白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子，引发“代谢性炎症”——这种炎症与病毒性肝炎或酒精性肝炎的“感染性炎症”不同，其特点是低度、慢性、对代谢信号敏感，且贯穿MASLD全程。1肠-肝轴：代谢性炎症的“启动器”临床实践中，我常遇到这类患者：肥胖、糖尿病史、肝功能异常，同时伴有腹胀、排便不规律等肠道症状。通过粪菌检测发现，其产短链脂肪酸（SCFAs）的益生菌（如拟杆菌、双歧杆菌）减少，而革兰阴性菌（如大肠杆菌）增多，血浆LPS水平显著升高。给予益生菌调节联合饮食干预后，不仅患者肠道症状改善，其肝酶、肝脏脂肪含量也同步下降——这让我深刻体会到：“肠-肝同治”可能是MASLD管理的关键突破口。2.2脂质代谢紊乱：不仅仅是“脂肪堆积”，更是“脂质毒性”传统观点认为，MASLD的核心是肝细胞内甘油三酯（TG）沉积，但研究发现，单纯性脂肪肝患者肝纤维化进展风险较低，而肝内游离胆固醇（FC）和饱和脂肪酸（SFAs）堆积才是驱动炎症和纤维化的“元凶”。胆固醇在肝细胞内积聚可形成胆固醇晶体，激活NACHT、LRR和PYD结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体，进一步放大炎症反应；饱和脂肪酸则通过内质网应激（ERS）和未折叠蛋白反应（UPR），诱导肝细胞凋亡和星状细胞（HSCs）活化。1肠-肝轴：代谢性炎症的“启动器”此外，脂质代谢关键酶的异常表达也参与MASLD进展。例如，二酰甘油酰基转移酶-2（DGAT2）是催化TG合成的关键酶，其过表达虽可促进TG储存、减少脂毒性，但长期高表达可能加重脂质代谢负担；而肉碱棕榈酰转移酶-1α（CPT1α）是脂肪酸β氧化的限速酶，其活性下降导致脂肪酸氧化障碍，脂质在肝细胞内蓄积。最新单细胞测序研究显示，MASLD患者肝细胞中脂质合成基因（如SREBP-1c、FASN）和脂肪酸摄取基因（如CD36、FATP）表达显著上调，而脂肪酸氧化基因（如PPARα、CPT1α）表达受抑，这种“合成-代谢失衡”是脂质毒性形成的基础。3细胞器功能障碍：线粒体、内质网与溶酶体的“协同崩溃”肝细胞内的细胞器稳态是维持脂质代谢的核心，而MASLD的实质是细胞器功能障碍的级联反应。线粒体是脂肪酸氧化的“工厂”，其功能障碍（如电子传递链复合物活性下降、线粒体DNA损伤）导致脂肪酸β氧化受阻，脂质中间产物（如神经酰胺、二酰甘油）积累，进一步抑制胰岛素信号通路（如IRS-1/PI3K/Akt），形成“胰岛素抵抗-脂质沉积-线粒体损伤”的恶性循环。内质网是蛋白质和脂质合成的场所，高脂、高糖饮食导致内质网腔内未折叠蛋白或错误折叠蛋白积聚，引发内质网应激。ERS通过PERK-eIF2α-ATF4和IRE1α-XBP1两条通路，一方面上调SREBP-1c表达促进脂质合成，另一方面诱导CHOP等促凋亡因子表达，促进肝细胞损伤。3细胞器功能障碍：线粒体、内质网与溶酶体的“协同崩溃”溶酶体是细胞内“回收站”，负责降解脂滴和受损细胞器。MASLD患者肝细胞中，溶酶体酸性脂肪酶（LAL）活性下降，脂滴自噬（lipophagy）受抑，导致脂质无法有效清除；同时，溶酶体膜permeabilization（LMP）使溶酶体酶（如组织蛋白酶B、D）释放到细胞质，激活炎症和纤维化通路。值得注意的是，这三类细胞器的功能障碍并非孤立存在：线粒体损伤产生的活性氧（ROS）可加剧内质网应激，而ERS又可抑制溶酶体功能——这种“细胞器串扰”是MASLD进展的关键分子基础。4表观遗传学与代谢记忆：代谢紊乱的“持久印记”表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）是连接环境因素与基因表达的关键桥梁，在MASLD中扮演“代谢记忆”的角色。例如，长期高脂饮食可诱导肝细胞中SREBP-1c基因启动子的组蛋白H3K4me3（激活型修饰）增加，同时H3K27me3（抑制型修饰）减少，导致SREBP-1c持续高表达，即使饮食干预后，这种表观遗传改变仍可能持续，促进脂质合成基因的“记忆性激活”。非编码RNA（特别是microRNAs和长链非编码RNAs）在MASLD中发挥重要调控作用。例如，miR-34a通过沉默SIRT1（去乙酰化酶，促进脂肪酸氧化）和PPARα表达，加重脂质代谢紊乱；而lncRNA-H19通过吸附miR-148a，上调DNA甲基转移酶1（DNMT1）表达，促进抑癌基因p16的甲基化沉默，增加MASLD相关HCC风险。临床研究显示，MASLD患者血清miR-122（肝特异性miRNA）和miR-34a水平显著升高，且与肝脏脂肪含量和纤维化程度正相关，提示其可能作为无创诊断和预后标志物。02诊断技术的革新：从“肝活检金标准”到“无创精准分型”诊断技术的革新：从“肝活检金标准”到“无创精准分型”肝活检曾是MASLD诊断的“金标准”，可准确评估肝脂肪变、炎症活动度和纤维化分期，但因其有创性、取样误差（仅占肝脏体积的1/50000）和患者依从性差，难以广泛应用于临床实践和流行病学调查。近年来，随着影像学和血清学生物标志物的快速发展，MASLD的诊断已进入“无创化、精准化、全程化”的新阶段——我们的目标不仅是“发现脂肪肝”，更要“评估风险、分层管理、监测进展”。1无创影像学技术：从“定性”到“定量”的跨越超声作为MASLD一线筛查工具，具有无创、便捷、廉价的优势，但其诊断脂肪肝的准确性受操作者经验、患者肥胖程度（BMI>30kg/m²时敏感性降至60%）和肝脏脂肪均匀度的影响（轻度脂肪肝易漏诊）。近年来，超声新技术显著提升了诊断效能：-定量超声（QUS）：通过声衰减参数（CAP）和肝硬度值（LSM）实现脂肪变和纤维化的同步评估，CAP值≥248dB/m提示显著肝脂肪变（S≥2），敏感性85%、特异性89%，且不受肝脏炎症程度影响；-弹性超声（如ARFI、VTQ）：通过剪切波速度（SWV）量化肝脏硬度，LSM≥8.0kPa提示显著肝纤维化（F≥2），对进展性纤维化的阴性预测值达95%，可避免不必要的肝活检；1231无创影像学技术：从“定性”到“定量”的跨越-磁共振成像（MRI）：作为无创诊断的“金标准”，其中磁共振质子密度脂肪分数（PDFF）可精确量化肝脏脂肪含量（正常<5%，5-5%为轻度脂肪肝，5%-33%为中度，>33%为重度），其准确性（组内相关系数ICC>0.98）优于超声和CT；而磁共振弹性成像（MRE）通过检测肝脏剪切波速度，对F≥3期纤维化的诊断敏感性达93%，特异性达90%，已取代肝活检成为纤维化分期的首选无创方法。在我的临床工作中，对于肥胖合并糖尿病的MASLD患者，我们常规推荐“PDFF+MRE”组合检查：PDFF明确脂肪肝严重程度，MRE评估纤维化分期，两者结合可精准判断疾病进展风险，为治疗决策提供依据。2血清学生物标志物：从“单一指标”到“多模型整合”血清学标志物因成本低、可重复性好，适合大规模筛查和动态随访。传统指标如ALT、AST、GGT虽对MASLD有一定提示作用，但特异性差（约30%MASLD患者ALT正常），且易受药物、肌肉损伤等因素影响。近年来，以“脂质-代谢-炎症”为核心的标志物组合显著提升了诊断效能：-直接标志物：-角膜源蛋白（CK-18）：肝细胞凋亡时释放的片段，M30>200U/L提示肝细胞损伤，与NAS评分（脂肪变+炎症+气球样变）显著相关；-磷脂酰胆碱特异性磷脂酶A1（PLA2G1B）：参与脂质代谢，其血清水平与肝脏脂肪含量呈正相关，且可区分MASLD与酒精性脂肪性肝病（AFLD）；-间接标志物：2血清学生物标志物：从“单一指标”到“多模型整合”-APRI（AST/PLT比值）、FIB-4（年龄×AST/[PLT×ALT]¹/²）、NFS（年龄、BMI、糖尿病、血小板、白蛋白、AST/ALT比值）：基于临床常规指标的纤维化预测模型，其中NFS对进展性纤维化阴性预测值达90%，适合初筛；-新型标志物：-微RNA（如miR-122、miR-34a）：前文已述，其血清水平与肝脏病理改变相关，且可预测治疗反应；-代谢组学标志物（如酰基肉碱、溶血磷脂酰胆碱）：通过质谱技术检测血清中小分子代谢物，发现MASLD患者中长链酰基肉碱（LCACs）显著升高，提示脂肪酸氧化障碍，其诊断脂肪肝的AUC达0.92。2血清学生物标志物：从“单一指标”到“多模型整合”值得注意的是，单一标志物难以满足临床需求，多模型整合（如FIB-4+CAP、NFS+PDFF）可进一步提升准确性。例如，对于FIB-4<1.3且CAP<238dB/m的患者，进展性纤维化风险<1%，可避免进一步有创检查；而对于FIB-4>2.67且CAP>300dB/m的患者，需积极干预并定期复查。3组学技术与人工智能：从“人群分层”到“个体化预测”随着基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学（“多组学”）的发展，结合人工智能（AI）算法，MASLD诊断正迈向“个体化精准预测”。例如，全基因组关联研究（GWAS）已发现PNPLA3（I148M）、TM6SF2（E167K）、HSD17B13（rs72613567）等易感基因，其中PNPLA3I148M变异可增加MASLD发病风险3-4倍，且与肝纤维化进展和HCC风险显著相关；通过整合基因多态性、临床指标和血清标志物，机器学习模型（如随机森林、神经网络）可构建“MASLD进展风险预测评分”，其预测肝硬化的AUC达0.89，显著优于传统模型。临床应用中，我们已开始对高危人群（如肥胖、T2DM患者）进行多组学筛查，对携带PNPLA3高风险基因者加强随访（每6个月复查肝纤维化），对HSD17B13基因缺失者（与纤维化进展风险降低相关）则避免不必要的抗纤维化治疗——这种“基因-临床-病理”整合的模式，真正体现了“精准医疗”的理念。03治疗策略的突破：从“单一降脂”到“代谢综合管理”治疗策略的突破：从“单一降脂”到“代谢综合管理”MASLD的治疗曾长期停留在“减肥、运动”的泛化建议，缺乏针对性药物。近年来，随着对其代谢本质认识的深入，治疗策略已从“以肝为中心”转向“以代谢紊乱为核心的多靶点干预”，强调“生活方式干预为基础，药物选择为突破，并发症预防为目标”。1生活方式干预：从“粗放建议”到“精准处方”生活方式干预（LSI）是MASLD治疗的基石，但“一刀切”的“少吃多动”效果有限。新的理念是“个体化精准处方”，根据患者的代谢表型（如肥胖类型、胰岛素抵抗程度、肠道菌群特征）制定方案：-饮食干预：-限制果糖：高果糖饮食（如果汁、含糖饮料）通过激活肝内denovolipogenesis（DNL）途径，加重脂肪肝，建议每日果糖摄入<25g；-优化脂肪酸结构：增加n-3多不饱和脂肪酸（如深海鱼、亚麻籽油）和膳食纤维（全谷物、豆类），减少饱和脂肪酸（红肉）和反式脂肪酸（油炸食品），可降低肝脏脂肪含量15%-20%；1生活方式干预：从“粗放建议”到“精准处方”-限时进食（TRF）：将每日进食时间压缩在8-10小时内（如8:00-18:00），通过延长空腹时间改善胰岛素敏感性，临床研究显示TRF可使MASLD患者肝内脂质下降18%，ALT降低25%；-运动干预：-有氧运动+抗阻训练联合方案：每周150分钟中等强度有氧运动（如快走、游泳）+2次抗阻训练（如哑铃、弹力带），可减少肝内脂肪12%-18%，且抗阻训练对增加肌肉量、改善胰岛素抵抗效果更佳；-行为干预：1生活方式干预：从“粗放建议”到“精准处方”-通过认知行为疗法（CBT）解决患者“情绪性进食”问题，结合手机APP记录饮食运动数据（如“MyFitnessPal”“Keep”），提高依从性——临床数据显示，联合行为干预的LSI方案可使6个月体重减轻>10%的患者中，50%实现肝脂肪逆转。2药物治疗：从“试验性用药”到“靶向突破”过去十年，针对MASLD的药物研发曾经历多次失败（如PPAR-γ激动剂罗格酮酮因心血管风险受限），但近年来，靶向核心代谢通路的药物取得重大突破：-GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）：作为T2DM的一线治疗药物，GLP-1RAs（如司美格鲁肽、利拉鲁肽）通过激活下丘脑食欲中枢（减少摄食）、延缓胃排空（增加饱腹感）、促进胰岛β细胞增殖（改善胰岛素敏感性）等多重机制，减轻体重、降低肝脂肪含量。STEP试验显示，每周1次司美格鲁肽2.4mg治疗68周，MASLD患者肝脂肪含量较基线降低30.2%（影像学评估），且30%患者实现纤维化改善；更重要的是，其心血管获益（主要不良心血管事件风险降低26%）使其成为合并CVD的MASLD患者的优选。-PPAR-α/δ双重激动剂（elafibranor）：2药物治疗：从“试验性用药”到“靶向突破”PPAR-α激活促进脂肪酸氧化，PPAR-δ激活改善胰岛素敏感性，elafibranor通过双重作用减少肝脂肪合成、增加脂肪酸分解。临床试验显示，elafibranor120mg/d治疗52周，可使28%患者肝脂肪含量降低≥30%，且无体重增加风险，目前正处于Ⅲ期临床阶段。-FXR激动剂（奥贝胆酸）：法尼醇X受体（FXR）是核受体超家族成员，激活后可抑制SREBP-1c（减少DNL）、上调FGF19（促进胆汁酸合成和能量消耗），减轻脂肪肝和炎症。REGENERATE试验显示，奥贝胆酸10mg/d治疗3年，可显著降低进展性纤维化（F≥2至F≥3）风险35%，但部分患者出现瘙痒（LDL-C升高）等不良反应，需监测血脂。-ASK1抑制剂（selonsertib）：2药物治疗：从“试验性用药”到“靶向突破”Apoptosissignal-regulatingkinase1（ASK1）是JNK/p38通路上游激酶，氧化应激时激活，促进炎症和纤维化。selonsertib通过抑制ASK1，显著延缓MASLD相关肝硬化进展，但Ⅲ期临床试验显示其对早期纤维化（F1-F2）效果有限，目前主要用于F4期患者。值得注意的是，药物治疗需个体化选择：对于合并T2DM和CVD的MASLD患者，首选GLP-1RAs；对于以胆汁酸代谢紊乱为主（如瘙痒、胆汁淤积）者，可考虑FXR激动剂；对于进展性纤维化者，ASK1抑制剂可能是备选。3多学科协作（MDT）：从“单科管理”到“全程照护”MASLD作为全身性疾病，其管理绝非肝病科“单打独斗”。MDT模式（代谢科、肝病科、心血管科、营养科、内分泌科、外科）已成为共识：-代谢科/内分泌科：控制血糖（如二甲双胍、SGLT2抑制剂）、血脂（他汀类药物，即使LDL-C达标也可用于MASLD患者，因其抗炎和稳定斑块作用）、血压，纠正代谢综合征；-心血管科：评估CVD风险，他汀类药物在MASLD患者中安全有效（即使ALT升高，也无需停药，除非出现肌病）；-营养科：制定个体化饮食处方，必要时给予医学营养治疗（如低热量饮食、代餐食品）；3多学科协作（MDT）：从“单科管理”到“全程照护”-外科：对于BMI≥35kg/m²且合并代谢并发症的MASLD患者，代谢手术（如袖状胃切除术、Roux-en-Y胃旁路术）可使肝脂肪含量下降80%，纤维化逆转率达60%，其效果优于单纯生活方式干预。在临床实践中，我们每周开展一次MASLDMDT讨论，例如：一位52岁男性，T2DM病史10年，BMI32kg/m²，超声提示中度脂肪肝，CAP280dB/m，MRE提示F2期纤维化，合并高血压、高甘油三酯血症。MDT团队建议：①司美格鲁肽2.4mg/周降糖减重；②阿托伐他汀20mg/晚调脂；③限盐至5g/日，低果糖、高纤维饮食；④每周3次快走+2次抗阻训练；⑤每3个月复查CAP和肝功能。6个月后，患者体重减轻8kg，CAP降至180dB/m，ALT恢复正常——这样的案例让我深刻体会到：MDT不是简单的“会诊”，而是基于患者代谢表型的“全程照护”。04展望与挑战：M