代谢-免疫交叉调控及治疗靶点

代谢-免疫交叉调控及治疗靶点演讲人代谢-免疫交叉调控及治疗靶点一、引言：代谢与免疫调控的交叉视角——从“平行领域”到“动态网络”在传统生物医学认知中，代谢与免疫曾被视为两个独立的系统：代谢主要负责能量供应与物质合成，而免疫则聚焦于病原防御与稳态维持。然而，随着系统生物学与分子免疫学的发展，这一“平行叙事”被彻底改写。作为生命活动的两大核心支柱，代谢与免疫实则通过精密的分子网络实现深度交叉调控——免疫细胞的活化、分化与效应功能依赖于代谢途径的动态重编程，而代谢微环境的改变又反过来决定免疫应答的强度与方向。这种“代谢-免疫轴”的紊乱，不仅是炎症性疾病、代谢综合征、肿瘤等多种重大疾病的核心病理机制，更蕴藏着丰富的治疗靶点等待挖掘。作为一名长期深耕代谢免疫调控领域的研究者，我亲历了这一领域的范式转变：从早期发现免疫细胞表达代谢酶（如糖酵解关键酶HK2在巨噬细胞中的功能），到揭示代谢物（如琥珀酸、柠檬酸）作为信号分子直接调控免疫因子；从单一代谢途径（如糖酵解）的研究，到整合脂质、氨基酸、核苷酸等多维代谢网络的系统分析；从体外细胞实验的机制探索，到在体动物模型与临床样本的验证转化。每一次突破都让我深刻体会到：代谢与免疫的交叉调控，本质上是生命体在“资源分配”与“防御需求”之间达成的动态平衡，打破这种平衡将导致疾病，而精准重塑这种平衡，则可能成为治疗的关键。本课件将围绕“代谢-免疫交叉调控及治疗靶点”这一主题，从基础机制、疾病关联、靶点探索到未来挑战，系统阐述这一领域的核心科学问题与转化前景，旨在为同行提供从分子机制到临床应用的全链条视角。二、代谢-免疫交叉调控的基础机制：代谢重编程与免疫应答的“双向对话”免疫细胞的代谢状态并非静态，而是随着活化状态、微环境信号和功能需求动态变化，这一过程被称为“免疫代谢重编程”（ImmunometabolicReprogramming）。与此同时，代谢途径的中间产物、酶活性及信号通路又作为“第二信使”调控免疫基因表达与细胞功能，形成“代谢-免疫”的双向调控网络。以下将从核心代谢途径、免疫细胞亚型特异性调控及信号枢纽三个层面展开。01核心代谢途径在免疫调控中的作用：从“供能”到“信号”核心代谢途径在免疫调控中的作用：从“供能”到“信号”代谢途径对免疫的调控远不止于提供ATP，更在于其代谢产物可作为表观遗传修饰底物、信号分子或酶活性调节剂，直接决定免疫细胞的命运决策。1.糖代谢：免疫应答的“快速供能器”与“分化开关”糖代谢是免疫细胞最活跃的代谢途径，其中糖酵解、磷酸戊糖途径（PPP）和三羧酸循环（TCA循环）的动态平衡对免疫功能至关重要。-糖酵解与免疫细胞活化：静息态免疫细胞（如naïveT细胞、巨噬细胞）主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）供能，而活化后的免疫细胞（如效应T细胞、M1型巨噬细胞）迅速上调糖酵解途径，这一现象被称为“沃伯格效应”（WarburgEffect），最初在肿瘤细胞中发现，后证实是免疫细胞活化的普遍特征。核心代谢途径在免疫调控中的作用：从“供能”到“信号”糖酵解的快速供能支持了免疫细胞增殖、细胞因子分泌和效应分子（如ROS、NO）产生所需的大量前体物质，如3-磷酸甘油醛（用于合成磷脂和核酸）、丙酮酸（进入TCA循环或生成乳酸）等。值得注意的是，乳酸不仅是代谢废物，还可作为信号分子通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）促进M1型巨噬细胞的IL-1β表达，或通过GPR81受体抑制T细胞迁移，形成“代谢-免疫反馈环”。-PPP与抗氧化防御：PPP是NADPH和核糖-5-磷酸的主要来源，前者是谷胱甘肽（GSH）还原的关键辅因子，后者用于核酸合成。在活化免疫细胞中，PPP通量显著增加，以应对ROS爆发和快速增殖需求。例如，树突状细胞（DC）通过上调葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD，PPP限速酶）维持NADPH水平，确保抗原呈递过程中的氧化还原平衡；T细胞受体（TCR）信号可通过激活转录因子Nrf2促进PPP关键酶表达，增强细胞抗氧化能力。核心代谢途径在免疫调控中的作用：从“供能”到“信号”-TCA循环的“重构”与“断点”：传统观点认为TCA循环是完整的氧化代谢途径，但在免疫细胞中，TCA循环常呈现“断点化”特征——中间产物被大量输出用于生物合成，而非完全氧化供能。例如，活化巨噬细胞的TCA循环中，柠檬酸从线粒体输出至细胞质，在ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）作用下分解为乙酰辅酶A（用于脂肪酸合成）和草酰乙酸；琥珀酸则在免疫应答早期大量积累，通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）稳定HIF-1α（缺氧诱导因子-1α），进一步促进糖酵解基因表达，并作为激动剂直接结合琥珀酸受体（SUCNR1），增强IL-1β分泌。脂质代谢：免疫细胞膜的“构建者”与“信号源”脂质不仅是细胞膜的主要成分，还作为脂质介质（如前列腺素、白三烯）和第二信使调控免疫应答。脂质代谢包括脂肪酸合成（FAS）、脂肪酸氧化（FAO）、胆固醇合成与酯化等途径，不同免疫细胞亚型对脂质代谢的依赖存在显著差异。-脂肪酸合成与效应功能：M1型巨噬细胞和Th1/Th17细胞依赖FAS提供膜磷脂和脂质介质前体。ACLY催化生成的乙酰辅酶A是FAS的起始原料，其敲除可显著抑制巨噬细胞IL-6、TNF-α分泌；Th17细胞通过上调硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）增加单不饱和脂肪酸合成，维持内质网膜流动性，促进IL-17A表达。-脂肪酸氧化与免疫耐受：调节性T细胞（Treg）和M2型巨噬细胞主要依赖FAO供能，维持其抑制性功能。FAO关键酶如肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）的缺失可导致Treg细胞数量减少、功能受损，而促进FAO则可增强Treg的免疫抑制活性。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可通过分泌前列腺素E2（PGE2）诱导巨噬细胞表达CD36（脂肪酸转运体），促进脂肪酸摄取和FAO，驱动M2型极化，形成免疫抑制微环境。脂质代谢：免疫细胞膜的“构建者”与“信号源”-胆固醇代谢与免疫细胞活化：胆固醇酯化是免疫细胞活化的关键标志，通过酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶1（ACAT1）将游离胆固醇酯化为胆固醇酯，储存于脂滴中，为细胞膜扩张和增殖提供原料。然而，过量的胆固醇酯积累可导致泡沫细胞形成（如动脉粥样硬化中的巨噬细胞），并通过激活NLRP3炎症小体促进炎症反应。此外，氧化型胆固醇（如7-酮胆固醇）可作为配体激活肝X受体（LXR），抑制巨噬细胞的炎症因子表达，促进胆固醇外排，形成“胆固醇-免疫稳态”调控轴。氨基酸代谢：免疫功能的“调控器”与“营养传感器”氨基酸不仅是蛋白质合成的原料，还通过代谢产物（如α-酮戊二酸、琥珀酰辅酶A）参与TCA循环、表观遗传修饰和信号转导。-谷氨酰胺代谢：作为免疫细胞最丰富的游离氨基酸，谷氨酰胺不仅是TCA循环的“氮供体”（通过α-酮戊二酸补充），还通过生成谷胱甘肽（GSH）维持氧化还原平衡，以及为氨基己糖途径提供UDP-GlcNAc（用于O-GlcNAc糖基化）。谷氨酰胺酶（GLS）是谷氨酰胺代谢的限速酶，其抑制剂（如CB-839）在临床前模型中可抑制肿瘤相关巨噬细胞的M2极化，增强抗肿瘤免疫应答。-色氨酸代谢：色氨酸可通过犬尿氨酸途径（KP）代谢为犬尿氨酸、喹啉酸等产物，或通过5-羟色胺途径生成神经递质。在炎症微环境中，吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）被IFN-γ等细胞因子诱导，加速色氨酸分解，其代谢产物犬尿氨酸可通过芳香烃受体（AhR）促进Treg细胞分化，抑制效应T细胞功能，形成免疫抑制机制。氨基酸代谢：免疫功能的“调控器”与“营养传感器”-精氨酸代谢：精氨酸在诱导型一氧化氮合酶（iNOS）作用下生成一氧化氮（NO）和瓜氨酸，是巨噬细胞杀菌效应的关键分子；而在精氨酸酶1（ARG1）作用下，精氨酸分解为鸟氨酸和尿素，参与多胺合成，促进M2型巨噬细胞和组织修复。精氨酸代谢的“iNOS/ARG1平衡”决定了巨噬细胞的促炎/抗炎表型，在感染、创伤修复和肿瘤免疫中发挥核心作用。02免疫细胞亚型特异性代谢特征：“一型一代谢，一型一功能”免疫细胞亚型特异性代谢特征：“一型一代谢，一型一功能”不同免疫细胞亚型因其发育来源、功能需求和组织微环境差异，呈现独特的代谢表型，这种代谢特异性是其功能异质性的物质基础。T细胞谱系的代谢可塑性T细胞从静息态到活化态、从效应态到记忆态的分化过程中，代谢途径发生动态重塑，这一过程受转录因子（如mTOR、HIF-1α、FoxO1）和代谢信号（如AMPK、Sirt1）共同调控。-静息态naïveT细胞：主要依赖OXPHOS和FAO，线粒体呈网状分布，代谢活性低，处于“待机”状态，以维持长期存活。-效应T细胞（Th1/Th17/CD8+T细胞）：活化后迅速转向糖酵解和PPP，线粒体碎片化，ATP生成效率高，支持快速增殖和效应功能（如IFN-γ、IL-17分泌）。Th1细胞依赖糖酵解和FAO协同，而Th17细胞对糖酵解的依赖性更强，且需谷氨酰胺代谢维持IL-17表达；CD8+细胞毒性T细胞（CTL）在效应阶段依赖糖酵解，但在形成记忆细胞时需重新激活OXPHOS和FAO。T细胞谱系的代谢可塑性-调节性T细胞（Treg）：以FAO和OXPHOS为主要供能途径，高表达线粒体电子传递链复合物，对糖酵解依赖性低。Treg细胞可通过摄取效应T细胞的乳酸（通过单羧酸转运体MCT1），维持自身氧化磷酸化功能，形成“代谢竞争”以抑制免疫应答。巨噬细胞的代谢极化与表型转换巨噬细胞作为先天免疫的核心细胞，其代谢表型与M1（促炎）/M2（抗炎）极化状态密切相关。-M1型巨噬细胞：由LPS、IFN-γ等诱导，依赖糖酵解和PPP，TCA循环“断点”于琥珀酸和柠檬酸，通过HIF-1α和NF-κB信号促进炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）分泌，同时产生大量ROS和NO杀菌。-M2型巨噬细胞：由IL-4、IL-13诱导，依赖OXPHOS和FAO，TCA循环完整，通过PPARγ和STAT6信号促进精氨酸酶1（ARG1）和IL-10表达，参与组织修复和免疫抑制。-组织驻留巨噬细胞：不同组织的巨噬细胞呈现特异性代谢特征，如肺泡巨噬细胞依赖FAO和氧化磷酸化，而肝脏库普弗细胞则需糖酵解应对病原体感染，这种组织特异性代谢是其适应局部微环境的结果。树突状细胞（DC）与中性粒细胞的代谢需求-DC：作为抗原呈递细胞（APC），DC的代谢重编程与成熟度相关——未成熟DC依赖OXPHOS，而成熟DC（通过LPS或CD40L活化）转向糖酵解，支持其迁移至淋巴结和T细胞活化所需的能量与物质。此外，DC的胆固醇酯化水平影响其呈递抗原的能力，ACAT1抑制剂可减少胆固醇酯储存，增强抗原呈递，促进T细胞活化。-中性粒细胞：作为先天免疫的“第一反应者”，中性粒细胞主要依赖糖酵解快速产生ATP，支持其趋化、吞噬和NETs（中性粒细胞胞外诱捕网）形成。NETs形成过程中，糖酵解关键酶己糖激酶1（HK1）移位至线粒体，与VDAC（电压依赖性阴离子通道）结合，维持线粒体膜电位和ROS产生，是NETs结构完整性的关键保障。树突状细胞（DC）与中性粒细胞的代谢需求（三）代谢-免疫交叉调控的信号枢纽：“代谢传感器”与“免疫开关”代谢途径与免疫信号的整合依赖于一系列“代谢传感器”，这些分子感知细胞内能量、营养和氧化还原状态，通过调控转录因子活性、表观遗传修饰和信号通路，实现代谢与免疫的动态平衡。树突状细胞（DC）与中性粒细胞的代谢需求mTOR通路：营养感知的“中央处理器”哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，形成mTORC1和mTORC2两个复合物，分别整合氨基酸、葡萄糖、能量和生长因子信号，调控细胞生长、增殖和代谢重编程。-mTORC1与效应免疫细胞：氨基酸（尤其是亮氨酸）和生长因子（如IL-2）通过RagGTP酶激活mTORC1，促进糖酵解基因表达（如HIF-1α、c-Myc）和蛋白质合成，驱动Th1、Th17和CTL分化；同时，mTORC1抑制自噬，减少免疫原性分子释放，维持免疫稳态。-mTORC2与免疫细胞极化：mTORC2被PI3K激活，通过磷酸化Akt和PKCθ调控细胞骨架和代谢酶活性，促进Th2和Treg分化；在巨噬细胞中，mTORC2通过Akt激活NF-κB，促进M1极化。mTOR抑制剂（如雷帕霉素）在临床上广泛用于器官移植排斥和自身免疫病治疗，其机制正是通过抑制效应T细胞代谢重编程，降低免疫应答强度。AMPK通路：能量平衡的“守护者”AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量感受器，在AMP/ATP比例升高时激活（如缺氧、饥饿），通过抑制mTORC1、激活自噬和促进FAO维持能量稳态，同时抑制炎症反应。-免疫调节作用：AMPK激活可抑制巨噬细胞NLRP3炎症小体组装和IL-1β分泌，促进M2极化；在T细胞中，AMPK激活糖酵解向OXPHOS转换，促进记忆T细胞形成，抑制过度活化。临床前研究表明，AMPK激动剂（如二甲双胍、AICAR）可通过调节代谢-免疫轴改善肥胖相关炎症、糖尿病和肿瘤免疫微环境。Sirtuins家族：代谢与表观遗传的“桥梁”Sirtuins是一组NAD+依赖的去乙酰化酶，包括Sirt1-7，通过组蛋白和非组蛋白去乙酰化调控代谢基因表达和细胞应激反应，连接代谢状态与表观遗传修饰。-Sirt1：在巨噬细胞中，Sirt1去乙酰化NF-κBp65亚基，抑制其转录活性，减少炎症因子表达；在T细胞中，Sirt1通过去乙酰化FoxO1促进Treg分化，抑制Th17反应。NAD+水平下降（如衰老、代谢综合征）可导致Sirt1活性降低，加剧代谢紊乱和炎症反应。-Sirt3：主要定位于线粒体，通过去乙酰化电子传递链复合物和抗氧化酶（如SOD2）维持线粒体功能和氧化还原平衡，在巨噬细胞抗感染和T细胞活化中发挥关键作用。表观遗传修饰：代谢物依赖的“记忆编码”代谢产物是表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白乙酰化/甲基化）的直接底物，代谢状态的改变可通过表观遗传机制“记忆”并长期影响免疫细胞功能，形成“代谢-表观遗传-免疫”调控轴。-组蛋白乙酰化：乙酰辅酶A（来自糖酵解、脂肪酸分解）是组蛋白乙酰转移酶（HAT）的底物，高乙酰辅酶A水平促进组蛋白乙酰化，开放染色质，增强炎症基因表达（如巨噬细胞TNF-α）；而HDAC依赖NAD+（Sirt1/2/3）或锌离子（HDAC1-11）去除乙酰基，抑制基因转录。-组蛋白甲基化：S-腺苷甲硫氨酸（SAM，来自蛋氨酸循环）是组蛋白甲基转移酶（HMT）的甲基供体，SAM水平升高可促进H3K4me3（激活标记）或H3K27me3（抑制标记），调控免疫细胞分化。例如，Th17细胞高表达H3K4me3甲基转移酶MLL1，促进IL-17基因座开放，而Treg细胞则通过H3K27me3甲基转移酶EZH2抑制炎性基因表达。表观遗传修饰：代谢物依赖的“记忆编码”代谢-免疫交叉调控在疾病中的病理意义：从机制到临床表型代谢-免疫轴的紊乱是多种疾病的核心病理机制，其异常可导致慢性炎症、组织损伤、免疫逃逸等病理过程。以下将重点分析代谢性疾病、炎症性疾病、肿瘤及感染性疾病中的代谢-免疫紊乱特征及其临床意义。03代谢性疾病：代谢紊乱驱动慢性炎症的“恶性循环”代谢性疾病：代谢紊乱驱动慢性炎症的“恶性循环”代谢性疾病（如肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病，NAFLD）的核心特征是代谢紊乱与慢性炎症的相互促进，形成“代谢-炎症”恶性循环，最终导致胰岛素抵抗、器官损伤和并发症。肥胖与脂肪组织慢性炎症肥胖状态下，脂肪组织扩张超过血管生成能力，导致局部缺氧和脂肪细胞凋亡，释放损伤相关分子模式（DAMPs，如HMGB1、DNA），激活巨噬细胞浸润。浸润的巨噬细胞以M1型为主，通过分泌TNF-α、IL-6等炎症因子抑制胰岛素信号转导（如通过IKKβ/NF-κB通路磷酸化IRS-1ser307，阻碍PI3K/Akt激活），形成“脂肪组织炎症-胰岛素抵抗”轴。同时，肥胖脂肪组织中的Treg细胞数量减少，Th1/Th17细胞比例增加，进一步加剧炎症反应。值得注意的是，脂肪细胞本身也可分泌炎症因子（如瘦素、抵抗素），形成“自分泌-旁分泌”炎症网络。肥胖与脂肪组织慢性炎症2型糖尿病的“代谢-免疫”双重紊乱2型糖尿病（T2D）不仅表现为糖脂代谢紊乱，还涉及胰腺β细胞功能障碍、肝脏胰岛素抵抗和全身低度炎症。在胰腺中，巨噬细胞浸润和炎症因子（如IL-1β）可直接损伤β细胞，促进其凋亡；在肝脏，游离脂肪酸（FFA）堆积通过TLR4/NF-κB通路激活库普弗细胞，诱导炎症因子分泌，加重肝胰岛素抵抗；在骨骼肌，慢性炎症抑制GLUT4转位，减少葡萄糖摄取。临床研究表明，IL-1β抑制剂（如阿那白滞素）可改善T2D患者的β细胞功能和血糖控制，证实炎症在T2D中的致病作用。NAFLD/NASH的“二次打击”与“炎症风暴”非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的进展阶段，其病理特征是肝脂肪变性、炎症细胞浸润、肝细胞气球样变和纤维化。经典“二次打击”理论认为：第一次打击是肝脂肪变性（胰岛素抵抗、FFA堆积），第二次打击是氧化应激和炎症反应。代谢-免疫轴在其中发挥核心作用：FFA堆积通过激活NLRP3炎症小体促进肝巨噬细胞Kupffer细胞分泌IL-1β、IL-18，诱导肝细胞凋亡；肠道菌群失调导致脂多糖（LPS）入血，通过TLR4激活库普弗细胞，加重炎症反应；肝星状细胞（HSC）的活化依赖TGF-β等炎症因子，促进肝纤维化。靶向代谢-免疫轴（如NLRP3抑制剂、TLR4拮抗剂）是NASH治疗的重要策略。04炎症性疾病：代谢紊乱作为“疾病启动器”与“放大器”炎症性疾病：代谢紊乱作为“疾病启动器”与“放大器”自身免疫性和炎症性疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病，IBD）的病理基础是免疫细胞过度活化导致的组织损伤，而代谢紊乱不仅参与疾病发生，还影响疾病严重程度和治疗反应。类风湿关节炎（RA）的“滑膜代谢重编程”RA的病理特征是滑膜成纤维细胞（FLS）异常增殖、浸润免疫细胞活化及关节破坏。滑膜微环境中，免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）和FLS均呈现糖酵解优势代谢，通过HIF-1α和mTOR信号促进炎症因子（TNF-α、IL-6）和基质金属蛋白酶（MMPs）分泌，加剧软骨和骨破坏。此外，RA患者血清中犬尿氨酸水平升高（IDO1活性增强），通过AhR促进Treg分化，但过度激活可导致效应T细胞功能耗竭，形成免疫逃逸。临床前研究表明，糖酵解抑制剂（2-DG）或FAO激活剂（PPARα激动剂）可改善RA模型关节炎症。炎症性肠病（IBD）的“肠道-代谢-免疫”轴IBD（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）是肠道屏障功能障碍、菌群失调和免疫紊乱共同作用的结果。肠道代谢物（如短链脂肪酸SCFAs、色氨酸代谢物）在IBD中发挥关键作用：SCFAs（丁酸、丙酸）由肠道菌群发酵膳食纤维产生，通过抑制HDAC和激活GPR43促进Treg分化，维持肠道屏障；IBD患者SCFAs产生减少，导致肠道屏障破坏，LPS入血激活全身免疫反应。色氨酸代谢失衡（IDO1过度激活）导致AhR配体减少，削弱Th17/Treg平衡，加重肠道炎症。此外，肠上皮细胞的氧化磷酸化功能障碍和内质网应激（通过IRE1α/JNK通路）促进炎症因子分泌，形成“上皮损伤-免疫失衡”恶性循环。05肿瘤：代谢重编程塑造“免疫抑制微环境”肿瘤：代谢重编程塑造“免疫抑制微环境”肿瘤的发生发展伴随免疫逃逸，而肿瘤细胞的代谢重编程不仅支持自身增殖，还通过竞争营养物质、分泌代谢抑制物、诱导免疫细胞表型转换等方式，塑造免疫抑制微环境（TME），削弱抗肿瘤免疫应答。肿瘤细胞的“沃伯格效应”与营养剥夺肿瘤细胞通过上调糖酵解关键酶（HK2、PKM2、LDHA）和葡萄糖转运体（GLUT1），大量摄取葡萄糖并转化为乳酸，即使在有氧条件下也进行糖酵解（沃伯格效应），导致TME中葡萄糖耗竭和乳酸积累。葡萄糖剥夺直接抑制T细胞活化（需糖酵解支持），而乳酸通过抑制T细胞mTOR信号、促进Treg分化、诱导巨噬细胞M2极化，形成多重免疫抑制。此外，肿瘤细胞通过高表达CD44和胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（systemXC⁻），摄取胱氨酸并转化为谷氨酸，导致TME中谷氨酸积累，抑制CD8+T细胞的TCR信号转导和细胞毒性功能。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的代谢极化TAMs是TME中最丰富的免疫细胞亚型，主要表现为M2型极化，通过分泌IL-10、TGF-β和血管内皮生长因子（VEGF）促进肿瘤免疫逃逸、血管生成和转移。TAMs的代谢特征与M2型巨噬细胞一致，依赖FAO和OXPHOS，其脂质摄取和FAO由肿瘤细胞分泌的CSF-1、IL-4等诱导。同时，TAMs可通过表达精氨酸酶1（ARG1）分解精氨酸，消耗CD8+T细胞的必需氨基酸，抑制其增殖和功能。肿瘤代谢重编程与免疫检查点调控代谢物可直接调控免疫检查点分子的表达：肿瘤细胞积累的腺苷（通过CD39/CD73代谢ATP生成）通过腺苷A2A受体抑制T细胞功能；色氨酸代谢产物犬尿氨酸通过AhR促进PD-L1表达，形成“代谢-免疫检查点”抑制轴。此外，肿瘤细胞的线粒体功能障碍导致mtDNA释放，通过cGAS-STING通路诱导I型干扰素分泌，虽然早期可激活抗肿瘤免疫，但长期可诱导T细胞耗竭，促进免疫逃逸。06感染性疾病：病原体与宿主代谢的“军备竞赛”感染性疾病：病原体与宿主代谢的“军备竞赛”病原体（细菌、病毒、寄生虫）感染过程中，宿主通过代谢重编程激活免疫应答清除病原体，而病原体也通过劫持宿主代谢途径、抑制免疫代谢以实现免疫逃逸，形成“宿主-病原体代谢竞争”。细菌感染的“代谢免疫防御”结核分枝杆菌（Mtb）感染巨噬细胞后，诱导宿主细胞糖酵解和PPP增强，促进ROS和NO产生以杀伤胞内菌；同时，Mtb通过抑制巨噬细胞ACLY活性，减少胆固醇酯合成，避免被“封存”于脂滴中，维持其胞内生存能力。此外，Mtb可诱导巨噬细胞表达IDO1，消耗色氨酸，抑制T细胞活化，形成免疫抑制。病毒感染的“代谢劫持”与“免疫耗竭”病毒感染需宿主细胞提供核苷酸、氨基酸和能量支持，因此病毒编码蛋白可直接调控宿主代谢通路：例如，流感病毒NS1蛋白通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路抑制糖酵解，但激活PPP以支持病毒复制；HIV感染CD4+T细胞后，通过Nef蛋白上调GLUT1表达，增加葡萄糖摄取，促进病毒复制，同时诱导T细胞凋亡，导致免疫耗竭。寄生虫感染的“代谢适应”与“免疫调节”疟原虫感染红细胞后，诱导宿主细胞糖酵解增强，产生乳酸酸化微环境，抑制树突状细胞成熟和T细胞活化；同时，疟原虫通过诱导宿主产生犬尿氨酸，激活Treg细胞，抑制过度炎症反应，避免免疫病理损伤。寄生虫感染的“代谢适应”与“免疫调节”代谢-免疫交叉调控的治疗靶点：从机制验证到临床转化基于对代谢-免疫交叉调控机制的深入理解，靶向代谢通路或免疫代谢轴的干预策略已成为疾病治疗的新方向。以下将从代谢酶、代谢受体、信号通路及代谢微环境调控四个层面，总结潜在治疗靶点及研究进展。07代谢酶作为直接靶点：抑制或激活代谢重编程代谢酶作为直接靶点：抑制或激活代谢重编程代谢酶是代谢途径的“催化开关”，通过调节其活性可重塑免疫细胞代谢状态，进而调控免疫应答。糖酵解途径靶点-HK2：糖酵解第一步限速酶，在活化的T细胞、巨噬细胞中高表达。HK2抑制剂（如2-DG、lonidamine）可抑制糖酵解，减少免疫细胞能量供应和炎症因子分泌。在肿瘤模型中，HK2抑制剂联合PD-1抗体可增强CD8+T细胞浸润，改善抗肿瘤免疫效果。-LDHA：催化丙酮酸生成乳酸，其抑制剂（如GSK2816126、FX11）可减少乳酸积累，逆转TME免疫抑制，增强CTL功能。-G6PD：PPP限速酶，调控NADPH和核糖生成。G6PD抑制剂（6-AN）可抑制巨噬细胞ROS产生和抗原呈递，但需警惕其对正常细胞的氧化损伤风险。脂质代谢途径靶点-ACLY：催化柠檬酸生成乙酰辅酶A，是脂肪酸合成的关键酶。ACLY抑制剂（如Bempedoicacid）已在临床用于降低胆固醇，其衍生物可抑制巨噬细胞M1极化，改善动脉粥样硬化炎症。-CPT1A：FAO限速酶，调控脂肪酸进入线粒体。CPT1A抑制剂（etomoxir）可抑制Treg细胞和M2型巨噬细胞功能，在肿瘤模型中增强免疫应答，但需注意其对心肌细胞的毒性（心肌依赖FAO供能）。-ACAT1：催化胆固醇酯化，敲除ACAT1可减少巨噬细胞泡沫细胞形成，促进胆固醇外排，改善动脉粥样硬化斑块稳定性。氨基酸代谢途径靶点-IDO1/TDO：催化色氨酸分解为犬尿氨酸，抑制剂（如epacadostat、navoximod）在临床试验中联合PD-1抗体治疗黑色素瘤，但III期试验未达到主要终点，可能与患者选择和联合方案优化不足相关。12-GLS：谷氨酰胺代谢限速酶，抑制剂（如CB-839）在临床前模型中可抑制肿瘤生长和免疫抑制微环境，但临床试验在实体瘤中疗效有限，可能与谷氨酰胺代谢的代偿机制相关。3-ARG1/iNOS：调控精氨酸分解与NO合成，平衡M1/M2巨噬细胞表型。iNOS抑制剂（如1400W）可抑制过度炎症反应，而ARG1抑制剂（如CB-1158）可恢复CD8+T细胞功能，在肿瘤模型中显示出潜力。08代谢受体作为信号靶点：阻断代谢介导的免疫抑制代谢受体作为信号靶点：阻断代谢介导的免疫抑制代谢物作为配体与受体结合，激活下游信号通路调控免疫细胞功能，靶向代谢受体可阻断免疫抑制信号。腺苷受体（A2AR/A2BR）腺苷由CD39/CD73代谢ATP生成，通过A2AR/A2BR抑制T细胞、NK细胞活化和巨噬细胞炎症因子分泌。A2AR拮抗剂（如ciforadenant、cristolinal）联合PD-1抗体在临床试验中显示出抗肿瘤活性，且安全性良好。琥珀酸受体（SUCNR1）琥珀酸作为免疫代谢物，通过SUCNR1促进巨噬细胞IL-1β分泌和M1极化。SUCNR1拮抗剂（如MRS4203/4053）可抑制炎症反应，在败血症和关节炎模型中具有治疗潜力。芳香烃受体（AhR）色氨酸代谢产物（犬尿氨酸、FICZ）通过AhR调控Treg/Th17平衡。AhR拮抗剂（如CH223191）可抑制Th17分化，改善自身免疫病；而AhR激动剂（如FICZ）可促进Treg分化，用于移植耐受和抗炎治疗。PPARs受体PPARα/γ/δ是核受体超家族成员，调控脂质代谢和炎症因子表达。PPARγ激动剂（如罗格酮）可促进巨噬细胞M2极化，改善胰岛素抵抗；PPARα激动剂（如非诺贝特）可增强FAO，减少肝脏脂质积累和炎症，用于NASH治疗。09信号通路作为枢纽靶点：调控代谢-免疫整合网络信号通路作为枢纽靶点：调控代谢-免疫整合网络代谢传感器和信号通路是连接代谢状态与免疫应答的核心枢纽，靶向这些通路可系统性调控代谢-免疫轴。mTOR通路抑制剂mTOR抑制剂（如西罗莫司、依维莫司）已用于器官移植排斥和自身免疫病治疗，其机制是通过抑制效应T细胞代谢重编程，增殖和功能。在肿瘤免疫中，mTOR抑制剂联合PD-1抗体可逆转T细胞耗竭，增强记忆T细胞形成。AMPK激动剂AMPK激动剂（如二甲双胍、AICAR）可通过激活自噬、促进FAO和抑制mTOR，改善代谢紊乱和炎症反应。临床研究表明，二甲双胍可降低T2D患者心血管事件风险，部分机制与其抑制NLRP3炎症小体和改善Treg功能相关。Sirtuins激活剂NAD+前体（如烟酰胺单核核苷酸，NMN）可激活Sirt1/3，改善线粒体功能和氧化应激，在衰老相关炎症和代谢紊乱中显示出治疗潜力。表观遗传调控剂HDAC抑制剂（如伏立诺他）可促进组蛋白乙酰化，增强炎症基因表达，但在自身免疫病中需谨慎使用；而EZH2抑制剂（如tazemetostat）可抑制H3K27me3，促进抗肿瘤免疫基因表达，在淋巴瘤治疗中已获批。10代谢微环境作为靶点：重塑局部免疫微环境代谢微环境作为靶点：重塑局部免疫微环境代谢微环境（如pH值、营养物质、代谢物浓度）直接影响免疫细胞功能，通过调节微环境可逆转免疫抑制或增强免疫应答。调节肠道菌群代谢物肠道菌群代谢物（SCFAs、次级胆汁酸）在代谢-免疫轴中发挥关键作用。补充膳食纤维（增加SCFAs产生）或益生菌（如产丁酸菌）可改善T2D和IBD的炎症反应；而靶向菌群代谢酶（如胆汁酸7α-脱羟化酶）可调节次级胆汁酸水平，影响FXR信号，改善肝脏代谢。调节肠道菌群代谢物pH值调节TME中乳酸积累导致酸性微环境，抑制T细胞功能。碳酸酐酶IX（CAIX）催化CO2与H2O生成碳酸，维持肿瘤细胞pH稳态，CAIX抑制剂（如SLC-0111）可酸化TME，增强CTL活性和化疗疗效。营养物质补充补充限制性营养物质（如精氨酸、色氨酸）可逆转免疫抑制：例如，精氨酸补充可恢复ARG1高表达患者的T细胞功能；而色氨酸限制可抑制IDO1高活性肿瘤的生长，需结合个体化代谢谱精准干预。营养物质补充挑战与展望：迈向精准化与个体化的代谢免疫治疗尽管代谢-免疫交叉调控研究取得了显著进展，但从基础机制到临床转化仍面临诸多挑战。未来研究需在以下方向深入探索，以推动精准化代谢免疫治疗的发展。11当前研究面临的主要挑战组织与细胞异质性：代谢表型的“时空动态性”同一组织内不同免疫细胞亚型（如巨噬细胞M1/M2、T细胞效应/记忆）及同一细胞在不同活化阶段的代谢特征存在显著差异，而现有技术（如bulkRNA-seq）难以精准解析单细胞水平的代谢异质性。此外，代谢状态受局部微环境（如缺氧、营养浓度）动态调控，时空动态变化规律尚未完全阐明，增加了靶向干预的复杂性。代谢冗余与代偿机制：靶向干预的“逃逸风险”代谢网络存在高度冗余性，抑制单一代谢酶（如HK2）可能通过上调其他途径（如PPP、FAO）代偿，导致疗效有限。例如，GLS抑制剂在临床前模型中有效，但实体瘤患者因谷氨酰胺依赖性差异和代偿性氨基酸转运体上调而出现耐药。系统性与特异性平衡：治疗窗的“窄化难题”代谢途径在免疫细胞与正常组织细胞中广泛存在，靶向代谢酶或信号通路可能带来“脱靶效应”。例如，mTOR抑制剂虽可抑制过度活化的免疫细胞，但也会抑制正常T细胞功能和伤口愈合；FAO抑制剂虽可抑制Treg细胞，但可能影响心肌和肝脏的脂质代谢。如何在系统性调控与组织/细胞特异性干预间取得平衡，是临床转化中的关键挑战。转化应用的“最后一公里”：从动物模型到临床疗效多数代谢-免疫靶点研究基于小鼠模型，但人与小鼠在代谢速率、免疫微环境、药物代谢等方面存在显著差异，导致临床前结果难以重复。此外，代谢干预的疗效受患者遗传背景、代谢状态、合并用药等多种因素影响，缺乏预测性生物标志物，难以实现精准分层治疗。12未来研究方向与前景多组学整合