含钙肾结石的遗传机制及临床转化研究进展2026

含钙肾结石的遗传机制及临床转化研究进展2026技术的普及显著提升了结石相关变异基因的检出效率，在16.7%-29.4%的儿童结石病患者及11.4%-16.8%的成人患者中可检测到相关单基因变50%的含钙肾结石患者存在结石病家族史，其中一级亲属患病比例更高。随着遗传学研究的深入，一系列与含钙肾结石及高钙尿症密切单核苷酸多态性(SNP)被逐步识别1.钙敏感受体(CaSR)基因钙敏感受体(CaSR)是调控肾脏钙离子稳态的关键分子，其基因多态性盐排泄与尿液pH值、水分重吸收的生理平衡，导致钙磷晶体在肾小管内沉积，最终形成含钙盐类结石。CaSR基因定位于染色体3q13.3-21,别调控甲状旁腺激素(PTH)分泌与肾小管钙重吸收，肾小管液中Ca²+浓度升高也可激活CaSR,通过双重途径降低成石风险：一是促进肾小管闰细胞向管腔排泄H+,二是抑制顶端膜水通道蛋白2 CaSR最早由Brown等在甲状旁腺中克隆鉴定，后续在肾脏、胃肠道、骨骼等器官中均发现其表达。Riccardi等研究证实，CaSRmRNA在肾小球及肾小管大部分节段(近曲小管、近直小管、远曲小管、集合管等)具有特异性功能：在髓袢升支粗段，CaSR可激活紧密连接蛋白14(CLDN14)转录，通过阻断CLDN16和CLDN19通道，抑制Ca²+和Mg²+的重吸收；在远端小管，CaSR表达减少可通过主动与被动机制增加钙重吸收，同时促进管H⁺、水分排泄；在近端小管，顶端CaSR可通过CaSR→Gq→PKC信号通路调节管腔内二羧酸和柠檬酸盐转运，PTH分泌与CaSR存在协同调控关系：CaSR可感知细胞外Ca²+浓度变此外，尿钙排泄率增高时，钙可诱导多尿症大量研究证实，CaSR基因7号外显子上的3个SNP1号启动子区的rs6776158,以及1号内含子和5′-非翻译区中与结石形成。rs17251221相关性最显著,印度人群中为rs1801725,东亚人群中则肾结石的关联存在争议：部分研究未发现CaSR位点与高钙尿症介导的结石风险相关，但意大利人群研究证实，原发性甲状旁腺功能亢进患者中 等发现，携带CaSR密码子990次要G等位基因及密码子986、1011Arg990GlySNP与高钙尿症、肾结石的关联，但英国白人女性双胞胎队列中未观察到类似结果。此外，Vezzoli等还发现，CaSR启动子区rs6776158次要G等位基因在结石患者中出现频率显著高于对照组，体的变体等位基因可形成八聚体结合转录因子1的新结合位点，该转录因子可下调维生素D依赖性基因转录及CaSR表达。针对中国人群的研究(615例肾结石患者vs315例对照)发现，CaSRArg990GlyGG基因型与肾结石发病风险显著升高；俄罗斯人群研究则提示，钙释放激活钙调节剂 (ORAI1,rs7135617)2.紧密连接蛋白(Claudins,CLDNs)基因：Claudins是构成细胞紧CLDN16和CLDN19基因突变可导致肾小管Ca²+、Mg²+重吸收通道功能障碍，是FHHNC的致病原因，该致病基因定位于染色体3q27。Claudins家族包含28个成员，均为四跨膜蛋白，定位于细胞紧密连接部位，介导Ca²+、Mg²+等阳离子的选择性转运；其中，CLDN16和CLDN19广泛分布于肾小管髓袢升支粗段，二者协同作用可保障20%Ca2+和70%Mg²+的重吸收。最新研究发现，磷酸化的CLDN16不仅定位于紧密连接部位，还可表达于远端小管细胞体电位通道蛋白5(TRPV5)的跨细胞转运增强钙重吸收；而CLDN14的表达受microRNA-9、microRNA-374的抑制；当机体摄入高钙饮食时，游离钙激活CaSR,通过抑制上述两种microRNA的转录，上调CLDN14基因转录及蛋白翻译水平，最终抑制钙的重吸收，维持钙稳态。CLDN16及CLDN19基因错义突变与高钙尿症、肾结石的相关性已泛证实。动物实验显示，小鼠肾小管强表达CLDN14可导致与血浆钙浓外，胰岛素瘤相关1(INSM1)转录基因作为促进CLDN14基因表达的19负责介导肾小管钙重吸收，CLDN14则抑制钙重吸收，二者通过与3.维生素D受体(VDR)基因维生素D受体(VDR)是介导1,25-二羟维生素D₃[1,25(OH)₂D₃]作为核心信号分子，与VDR结合形成激素-受体复合物细胞增殖分化等生理过程。VDR分为细胞核受体(nVDR)和细胞膜受体 (mVDR)两类，分子量分别为50KDa和60KDa,其中nVDR是1,25(OH)₂D₃发挥生物效应的主要途径，mVDR则介导快速非基因效nVDR广泛分布于人体30余种靶细胞中；mVDR介导的快速非基因效应现。Norman等研究证实，1,25(OH)₂D₃通过mVDR在小肠钙快速吸D、E、F6个功能区，各功能区协同作用：A/B区为N端短区，含转录激活自调节功能区(AF-1),自主调节能力较弱；C区为DNA结合区通过8个保守半胱氨酸形成两个锌指结构，参与VDRE识别及异二聚体关；E区为配体结合区，由外显子V-IX编码，是1,25(OH)₂D₃的主要的结合能力，其近C端的转录激活/抑制功能区(AF-2)可与AF-1协同对DNA识别也具有协同作用；F区结构与功能尚未明采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术研究VDR基因存在多个内切酶酶切位点，具有显著多态性，目前已发现至少25个多态性位点，其中BsmI、ApaI、TaqI、FokI是研究最广泛的骨代谢相关位点。不同位点的多态性对VDR功能的影响存在差异：Bsm 起始部位，其多态性可导致VDR氨基酸序列长度改变。总体而言，译区多态性位点则调控mRNA稳定性和蛋白质翻译效率，且该调控作用成骨细胞上的VDR可促进骨桥蛋白、骨钙蛋白合成，诱导成骨细胞分泌细胞因子，参与骨形成与矿化；破骨细胞上的VDR则抑制细胞增殖、促VDR通过两种核心机制参与肾结石形成：一是通过与1,25(OH)₂D₃合，介导肠道及肾脏的钙吸收，基因变异可石形成的重要诱因；二是可抑制近端肾小管TaqI及FokI多态性与亚洲人肾结石发生相关，但与白种人无关；土耳其婴儿群体研究发现，结石患者与对照组的BsmI、TaqI基因型分布存在显著差异。一项Meta分析结果表明：ApaI多态性与肾结石无显著相态性的影响与BsmI相反；FokI多态性则与白种4.可溶性载体转运蛋白(SLC34A)基因SLC34A基因定位于染色体5q35,其家族成员SLC34A1、SLC34A3分别编码NaPia、NaPiⅡc转运蛋白，二者均表达于近端肾小管顶端刷色体隐性遗传性疾病——遗传性低磷性佝偻病伴高钙尿症(HHRH)的致病原因，该疾病也被称为特发性高钙尿症(IIH)2型，因临床症状与IIH相似而得名。突变导致的转运功能缺陷可引起症，进而上调1,25(OH)₂D₃水平，增强肠道钙吸收，最终导致机体钙超高钙尿症的婴幼儿，其基因测序结果显示SLC34A1基因存在双等位致病变异。最新研究进一步证实，即使是SLC34A3单基因突变的杂合子携带上游的rs11746443SNP可影响肾功能，是日本人群肾结石的新突变位5.瞬时受体电位通道蛋白5(TRPV5)基因瞬时受体电位(TRP)离子通道家族成员广泛分布于外周及中枢神经系目前已在哺乳动物中克隆出30余种，均为六次跨膜蛋白，N末端和C末子等多种因素调控，主要功能为介导感觉信TRPV5主要表达于肾远曲小管和连接小管，对Ca²+具有高度选择性，被称为“钙重吸收门卫”,是肾小管钙跨细胞转运的关键分子。动物实验尿调节蛋白(由UMOD基因编码)和粘蛋白-1(由MUC-1基因编码)码基因，全长8kb,包含7个外显子和6个内含子；小鼠OPN基因定位于5号染色体，全长约7kb,同样包含7个外显子，其5’端启动子区末端及含RGD序列的50个氨基酸区域高度保守。OPN启动子区包含1个TATA盒(-28~-22)、1个颠倒的CCAAT盒(-55~-50)、1个GC集，并阻断晶体与肾小管上皮细胞的黏附。临的关键环节(如结晶抑制、钙磷转运等),最终增加含钙肾结石的罹患风SLC34A1双等位突变等高危基因型的个体，可实施早期干预(如饮食调整、补液指导),并制定个性化随访方案，降低结石发生率。肾钙质沉着症的结石患者),基因检测可明确致病原因，辅助鉴别遗传性疾病(如FHHNC、HHRH等)与特