造血细胞移植受者霉菌感染管理与预防指南

2025ASTCT指南:造血细胞移植受者非曲霉属霉菌感染的管理和预防专业诊疗与预防的权威指南目录第一章第二章第三章诊断方法治疗策略预防措施目录第四章第五章第六章病原学分型与鉴定感染类型管理指南总结与实施诊断方法1.病原学检测核心技术传统培养与分子技术结合：血培养联合组织/体液真菌培养是确诊基石，特别强调无菌部位标本（如脑脊液、活检组织）的重要性。直接镜检采用CalcofluorWhite染色可显著增强菌丝可视化效果，提高早期诊断率。分子鉴定技术：MALDI-TOF质谱被强烈推荐用于培养分离物的快速菌种鉴定，在混合感染或耐药菌（如耳念珠菌）识别中具有独特优势。对于生化或质谱无法鉴定的复杂菌群（如镰刀菌），需通过ITS或TEF1-α基因测序明确菌种。扩增检测技术：在疑似中枢神经系统感染或播散性感染时，脑脊液mNGS可作为辅助诊断手段，其广谱病原体检测能力可弥补传统方法的局限性。多重PCR技术对深部组织标本的病原体核酸检测具有高敏感性。01中等强度推荐用于侵袭性真菌病的推定诊断，但需结合临床风险评估使用。单独阳性结果不应作为治疗启动依据，需排除假阳性干扰因素（如输注免疫球蛋白、使用纤维素膜透析）。β-D-葡聚糖检测02对镰刀菌感染可能存在交叉反应，解读结果时需结合菌种流行特征。在非曲霉感染中其诊断价值显著低于曲霉感染，阴性结果不能排除毛霉病等特殊病原体感染。GM试验局限性03建议联合检测(1,3)-β-D-葡聚糖和半乳甘露聚糖，可提高侵袭性镰刀菌病的早期诊断率。对于中枢神经系统感染，脑脊液乳酸水平升高可能提示真菌性脓肿形成。新型标志物组合04连续生物标志物检测可用于评估治疗效果，但需注意免疫抑制状态可能影响标志物释放动力学。推荐每周2次监测直至临床稳定，异常升高提示需调整治疗方案。动态监测价值生物标志物审慎应用影像学与特殊检查鼻窦CT/MRI可清晰显示鼻脑感染的骨质破坏和软组织浸润，胸部CT典型表现为血管侵袭性病变（楔形梗死灶、晕轮征反转）。早期影像学改变可能先于临床症状出现。毛霉病影像特征皮肤活检结合组织病理（PAS染色）是播散性感染的关键诊断手段，特征性表现为分隔菌丝和镰刀状分生孢子。眼内炎需行眼底荧光造影及玻璃体穿刺培养确诊。镰刀菌病诊断路径肺CT常见多发性结节伴空洞形成，中枢神经系统感染在增强MRI上表现为环形强化病灶。对于疑似病例应进行腰椎穿刺检测脑脊液压力及生化指标。赛多孢菌感染评估治疗策略2.两性霉素B脂质体联合手术推荐使用两性霉素B脂质体（L-AmB）3-5mg/kg/d静脉滴注作为基础治疗，同时需尽早进行手术清创以去除坏死组织，疗程至少维持6-8周直至感染控制。内镜下局部给药对于肺部局限性感染且存在明确引流支气管的病例，可经呼吸内镜直接喷注两性霉素B，形成病灶"自截"，适用于无法耐受全身用药或手术高风险患者。治疗监测与调整需定期评估血清肌酐、电解质及肝功能，出现肾毒性时需减量或切换至艾沙康唑，影像学随访应每2周进行直至病灶稳定。艾沙康唑替代方案对于血流动力学稳定的患者，可采用艾沙康唑（负荷剂量200mgq8h×6剂，维持200mgq12h）口服治疗，尤其对鼻脑型毛霉病显示出显著疗效。毛霉病一线治疗方案010203伏立康唑优先选择：采用伏立康唑静脉给药（负荷剂量6mg/kgq12h×2剂，维持4mg/kgq12h），需通过治疗药物监测（TDM）调整剂量使谷浓度维持在1-5.5μg/mL。两性霉素B脂质体替代：对伏立康唑不耐受者可用L-AmB3-5mg/kg/d，尤其适用于播散性感染或中枢神经系统受累病例，需联合眼科会诊排除眼内炎。疗程个体化调整：治疗应持续至临床症状消失、影像学改善且免疫重建完成，中性粒细胞恢复患者至少再用药2周，重度免疫抑制者需延长至4-6周。镰刀菌病一线治疗方案Fosmanogepix应用针对伏立康唑耐药镰刀菌，推荐使用新型抗真菌药Fosmanogepix（首剂150mg，后续75mgq24h口服/静脉），其通过抑制Gwt1酶干扰真菌细胞壁合成。联合用药策略对多药耐药菌可采用L-AmB联合泊沙康唑（300mgq12h×2剂，后300mgqd），或艾沙康唑联合特比萘芬（250mgq12h）的协同方案。药敏指导治疗所有治疗失败病例必须进行EUCAST/CLSI标准药敏试验，重点关注镰刀菌对三唑类及毛霉对多烯类的敏感性谱。免疫调节辅助在抗真菌治疗基础上，可考虑使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞输注以加速中性粒细胞恢复，降低真菌负荷。01020304耐药菌管理方法预防措施3.风险评估分层根据移植类型（自体/异体）、GVHD发生率及免疫抑制强度，将患者分为高、中、低危组，针对性选择预防方案。药物选择依据优先选用广谱抗霉菌药物（如泊沙康唑、艾沙康唑），需结合当地流行病学数据及患者肝肾毒性耐受性综合评估。疗程动态调整预防应覆盖中性粒细胞减少期（移植后0-100天），合并GVHD者需延长至免疫抑制剂停用后1-3个月，并定期监测真菌标志物（如GM试验）。抗真菌预防原则单倍体相合移植优先采用ATG/G-CSF动员的骨髓移植物，降低重度GVHD发生率（较外周血干细胞减少23%）移植物来源选择清髓方案中避免全身放疗（TBI），改用氟达拉滨/美法仑组合可保留呼吸道黏膜完整性预处理方案优化在CMV/EBV激活时，将他克莫司谷浓度控制在5-8ng/ml，霉酚酸酯剂量不超过1g/d免疫抑制调整对既往有毛霉病史者，采用两性霉素B雾化（10mgBIW）联合口服泊沙康唑的双重覆盖联合预防方案高危患者管理策略监测与早期干预每周1次血浆mNGS筛查，对检出≥3次相同真菌序列数（RPKM>10）者启动抢先治疗分子诊断技术肺部CT出现"反晕征"或楔形梗死灶时，立即行BALF宏基因组测序确认影像学预警征象通过CD4+CD45RA+细胞计数（<50/μl时延长预防）和TREC/KREC检测指导预防疗程免疫重建评估病原学分型与鉴定4.分子鉴定技术MALDI-TOF质谱的快速鉴定优势：可对培养分离物进行高效菌种鉴定，尤其适用于混合感染或耐药菌（如耳念珠菌）的快速识别，显著缩短传统培养的鉴定周期（6-14小时完成），提升临床决策效率。基因测序的精准补充作用：当生化或质谱无法明确菌种时，通过ITS或TEF1-α基因测序可解决镰刀菌等复杂菌群的分类难题，其分辨率达99%以上，是疑难菌株鉴定的金标准。mNGS在疑难感染中的应用价值：对中枢神经系统（CNS）或播散性感染病例，脑脊液mNGS可无偏倚检测病原体核酸，尤其适用于传统方法阴性但临床高度怀疑的深部真菌感染。针对镰刀菌属需常规检测对伏立康唑的敏感性，部分菌株（如尖孢镰刀菌复合体）的耐药率可达15%-20%，需及时调整治疗方案。伏立康唑耐药监测毛霉目真菌需重点测试对两性霉素B的MIC值，脂质体制剂（L-AmB）的剂量需根据药敏结果个体化调整（3-5mg/kg/d）。两性霉素B敏感性评估如Fosmanogepix对耐药镰刀菌的活性数据需纳入监测体系，指导挽救性治疗的选择。新型抗真菌药物的耐药预警耐药性监测方法混合感染的鉴别策略采用多技术联用（培养+质谱+PCR）提高检出率，例如同时检出赛多孢菌与镰刀菌的肺部混合感染，需通过组织病理结合分子检测确认。对无菌部位标本（如脑脊液、活检组织）优先进行宏基因组测序，避免传统培养的漏检风险。要点一要点二罕见菌种的临床意义关注耳念珠菌等新兴耐药菌的流行趋势，其鉴定需依赖特异性基因标记（如FKS1突变检测）。对非典型霉菌（如尖端赛多孢菌）需结合临床表现与分子分型，避免误诊为曲霉感染而延误治疗。复杂菌群识别感染类型管理5.早期诊断与影像学评估：优先采用MRI增强扫描（敏感性高于CT），结合脑脊液PCR或宏基因组测序（mNGS）提高病原体检出率。联合抗真菌治疗：推荐脂质体两性霉素B（5mg/kg/天）联合伏立康唑（维持血药浓度2-5μg/mL），疗程至少6-12周，需监测肝肾毒性及药物相互作用。手术干预指征：对单发脓肿直径>2.5cm、占位效应明显或药物治疗无效者，需神经外科引流或病灶切除，术后继续抗真菌治疗至影像学稳定。中枢神经系统感染处理皮肤活检快速诊断：对播散性镰刀菌病出现的特征性皮损（出血性丘疹/坏死性溃疡）应早期行PAS染色活检，阳性率可达80%以上。伏立康唑血药浓度监测：治疗镰刀菌播散感染时需维持谷浓度＞2μg/ml，对于CYP2C19慢代谢基因型患者需调整至常规剂量的1.5-2倍。联合用药策略：对多脏器播散病例推荐L-AmB（3mg/kg/d）联合泊沙康唑（300mg/d）序贯治疗，可覆盖90%以上的非曲霉属霉菌。播散性感染控制采用Lund-Mackay评分量化毛霉病鼻窦侵犯程度，总分＞4分提示需联合耳鼻喉科清创手术。鼻窦CT分级系统镰刀菌肺炎患者在CT随访中出现的病灶周围磨玻璃影变化，可作为治疗反应性的早期预测指标。肺部"晕轮征"动态监测中枢神经系统感染在T1加权像上表现为边缘强化的多房性脓肿，DWI序列可区分活动性感染与坏死组织。增强MRI特征识别对于疑似治疗失败的深部感染，SUVmax值＞8.0提示需调整抗真菌方案或考虑外科干预。PET-CT代谢评估深部影像学评估指南总结与实施6.传统培养与分子技术结合：血培养联合组织/体液真菌培养是确诊基石，尤其关注无菌部位标本（如脑脊液、活检组织），直接镜检采用CalcofluorWhite染色可增强菌丝可视化。分子鉴定技术：强烈推荐MALDI-TOF质谱用于培养分离物的快速菌种鉴定，特别适用于混合感染或耐药菌（如耳念珠菌）的识别；在生化或质谱无法鉴定时，推荐通过ITS或TEF1-α基因测序明确菌种。生物标志物审慎应用：中等强度推荐β-D-葡聚糖（BDG）检测用于侵袭性真菌病的推定诊断，但需结合临床风险评估；GM试验对镰刀菌感染可能存在交叉反应，需谨慎解读。影像学与特殊检查：鼻窦CT/MRI可识别毛霉病的鼻脑感染，胸部CT表现为血管侵袭性病变；皮肤活检结合组织病理（PAS染色）可早期识别镰刀菌播散性感染；肺CT可见赛多孢菌感染的结节或空洞。关键诊断推荐关键治疗推荐毛霉病首选方案：两性霉素B脂质体（L-AmB,3-5mg/kg/d）联合手术清创，疗程至少6-8周；替代方案为艾沙康唑（负荷剂量200mgq8h×6剂，维持200mgq12h），尤其适用于血流动力学稳定的鼻脑型感染患者。镰刀菌病一线治疗：伏立康唑（负荷剂量6mg/kgq12h×2剂，维持4mg/kgq12h）或L-AmB（3-5mg/kg/d），疗程需覆盖至临床症状消失及影像学改善；对伏立康唑耐药的镰刀菌，推荐Fosmanogepix（口服或静脉，首剂150mg，后续75mgq24h）或联合L-AmB。耐药性监测与管理：所有侵袭性感染及治疗失败的黏膜感染均需进行药敏试验，采用EUCAST或CLSI标准，重点关注镰刀菌对伏立康唑的耐药性及毛霉对两性霉素B的敏感性。高危患者分层预防：根据移植类型（如异基因HCT）、GVHD程度及免疫抑制强度分层，对长期中性粒细胞减少或接受强效免疫抑制剂（如CD19-CAR-T）患者优先采用一级预防。药物选择与疗程：推荐泊沙康唑（200mgq8h或缓释片300mgq24h）作为毛霉病预