艾滋病合并真菌感染诊治专家共识

艾滋病合并真菌感染诊治专家共识艾滋病（获得性免疫缺陷综合征，AIDS）患者因人类免疫缺陷病毒（HIV）持续破坏CD4⁺T淋巴细胞，免疫功能进行性低下，对真菌的易感性显著升高。真菌感染是艾滋病患者发病、死亡的重要原因之一，其临床表现复杂、诊断难度大、治疗周期长，且易受抗病毒治疗后免疫重建炎症综合征（IRIS）的影响。为规范艾滋病合并真菌感染的诊治流程，提高临床疗效，国内感染病、艾滋病、真菌病领域专家结合循证医学证据与临床实践经验，制定本共识，旨在为临床医师提供实用的诊疗参考。一、流行病学特点艾滋病患者中真菌感染的发病率与CD4⁺T淋巴细胞计数密切相关。当CD4⁺计数<200cells/μL时，肺孢子菌肺炎（PCP）、隐球菌性脑膜炎等机会性感染风险显著增加；CD4⁺计数<100cells/μL时，口腔念珠菌病、食管念珠菌病、马尔尼菲篮状菌病等发生率进一步升高。（一）常见真菌类型及分布肺孢子菌肺炎（耶氏肺孢子菌，既往称卡氏肺孢子菌）是最常见的肺部机会性感染，全球艾滋病患者PCP年发病率约10%~20%，我国艾滋病患者中PCP占肺部感染的30%~50%。念珠菌属（以白色念珠菌为主，非白念珠菌比例近年上升）是口腔、食管及血流感染的主要病原体，艾滋病患者念珠菌血症年发病率约2%~5%。隐球菌（新型隐球菌为主）是中枢神经系统感染的重要病原，约6%~10%的艾滋病患者会发生隐球菌性脑膜炎，流行区（如东南亚）发病率更高。曲霉属（烟曲霉、黄曲霉等）感染相对少见，但在长期使用广谱抗生素、糖皮质激素或免疫重建阶段的患者中，侵袭性曲霉病（如肺曲霉病、鼻窦炎）的死亡率可达40%~60%。少见真菌如马尔尼菲篮状菌（东南亚地区高发）、组织胞浆菌、球孢子菌等，在特定流行区或免疫极度低下人群中需警惕。（二）高危因素除CD4⁺计数低下外，长期使用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂，静脉吸毒、合并乙型/丙型肝炎病毒感染，以及未规范接受抗反转录病毒治疗（ART）导致免疫功能持续受损，均会增加真菌感染风险。二、常见艾滋病合并真菌感染的临床特点与诊治（一）肺孢子菌肺炎（PCP）1.临床特点起病多隐匿，初期表现为低热、干咳、进行性呼吸困难，活动后加重；病情进展可出现发绀、呼吸衰竭。部分患者可合并肺外感染（如淋巴结、肝脾等），但罕见。体格检查肺部体征轻微，与影像学表现（弥漫性磨玻璃影、网格状改变）不对称是重要特点。2.诊断要点影像学：胸部高分辨率CT（HRCT）典型表现为双肺弥漫性磨玻璃影，可伴小叶间隔增厚（“铺路石征”），少见胸腔积液或结节。实验室检查：病原学：支气管肺泡灌洗液（BALF）或痰液行六胺银染色、吉姆萨染色，找到肺孢子菌包囊或滋养体可确诊；BALF的PCR检测灵敏度更高（>90%），但需结合临床。血清学：1,3-β-D-葡聚糖（G试验）阳性有辅助诊断价值，但需排除其他含β-葡聚糖的真菌（如念珠菌、曲霉）感染。血气分析：常伴低氧血症（PaO₂<80mmHg或氧合指数<300），严重者需机械通气。3.治疗方案一线治疗：复方磺胺甲恶唑（SMZ-TMP），剂量为SMZ100mg·kg⁻¹·d⁻¹（分4次）+TMP20mg·kg⁻¹·d⁻¹（分4次），疗程21天。肾功能不全者需调整剂量（如肌酐清除率<30mL/min时，剂量减半）。替代治疗：克林霉素（600~900mg，每8小时1次，静脉或口服）联合伯氨喹（15mg/d，口服），疗程21天，适用于SMZ-TMP过敏或不耐受者。氨苯砜（100mg/d，口服）联合甲氧苄啶（5mg·kg⁻¹·d⁻¹，分3次），或阿托伐醌（750mg，每12小时1次，口服），后者适用于轻中度患者（PaO₂>70mmHg）。重症患者（PaO₂<70mmHg或氧合指数<200）：在抗真菌治疗基础上，早期（72小时内）加用糖皮质激素（泼尼松0.5~1mg·kg⁻¹·d⁻¹，分2次，疗程5~7天，后逐渐减量），可降低病死率。（二）念珠菌病艾滋病患者念珠菌感染以黏膜感染（口腔、食管）为主，血流感染（念珠菌血症）相对少见但病情凶险。1.口腔/食管念珠菌病临床特点：口腔念珠菌病表现为颊黏膜、舌面白色伪膜，可拭去，基底黏膜潮红；食管念珠菌病常继发于口腔感染，表现为吞咽痛、吞咽困难，可伴胸骨后疼痛。诊断要点：临床诊断（典型黏膜病变+HIV感染史+CD4⁺计数低下）结合病原学（病变部位刮片行革兰染色或氢氧化钾涂片，见假菌丝/芽生孢子）。治疗方案：口腔念珠菌病：局部治疗优先，如克霉唑含片（10mg，每6小时1次）、制霉菌素混悬液（10万U/mL，含漱后咽下，每6小时1次），疗程7~14天；局部治疗无效或食管受累时，口服氟康唑（200~400mg/d，首剂加倍），疗程14~21天。难治性或非白念珠菌感染（如光滑念珠菌、克柔念珠菌）：换用伊曲康唑（200mg/d）或棘白菌素类（如卡泊芬净，首日70mg，后50mg/d，静脉滴注）。2.念珠菌血症临床特点：表现为发热、寒战，可伴皮疹、肝脾肿大，易累及心内膜、眼内（内源性眼内炎）、骨骼等，形成播散性感染。诊断要点：血培养（至少2次不同部位血培养阳性，或1次血培养+1个无菌部位培养阳性）结合影像学（超声心动图排查心内膜炎，裂隙灯排查眼内炎）。治疗方案：一线治疗：棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净），剂量同前，疗程至少2周（血培养转阴后14天）。病情稳定后（体温正常、血培养转阴），可降级为氟康唑（400~800mg/d），根据药敏调整。合并心内膜炎或眼内炎时，疗程需延长至4~6周，必要时手术（如心内膜炎需瓣膜置换）。（三）隐球菌病以隐球菌性脑膜炎（CM）最常见，也可累及肺、皮肤、骨骼等。1.临床特点CM起病隐匿，表现为头痛、发热、恶心呕吐、颈项强直，可伴精神症状（嗜睡、谵妄）或颅神经受累（如视神经、动眼神经麻痹）。慢性起病者易误诊为结核性脑膜炎或病毒性脑炎。2.诊断要点脑脊液（CSF）检查：压力常升高（>200mmH₂O），淋巴细胞增多（5~500cells/μL），蛋白升高（0.5~2g/L），糖降低（<2.2mmol/L）。病原学：墨汁染色：CSF离心沉淀后涂片，见有荚膜的酵母样菌（阳性率约60%~80%）。隐球菌抗原检测：CSF或血清抗原乳胶凝集试验（LAT）灵敏度>95%，滴度与病情严重程度相关；抗原定量检测可用于疗效监测。真菌培养：CSF、血液或其他标本培养阳性，需鉴定菌种（新型隐球菌为主）。3.治疗方案采用“诱导-巩固-维持”三阶段治疗：诱导治疗（2~4周）：两性霉素B脱氧胆酸盐（AmB-d，0.7~1.0mg·kg⁻¹·d⁻¹，静脉滴注）联合氟胞嘧啶（100mg·kg⁻¹·d⁻¹，分4次口服）。肾功能不全者可换用两性霉素B脂质体（3~5mg·kg⁻¹·d⁻¹），减少肾毒性。巩固治疗（8周）：氟康唑（400~800mg/d，口服），需确保脑脊液氟康唑浓度>0.8μg/mL。维持治疗：氟康唑（200~400mg/d，口服），持续至CD4⁺计数>100cells/μL且持续6个月以上，期间每3~6个月复查CSF隐球菌抗原。4.颅内压管理CSF压力>250mmH₂O时，需行腰椎穿刺放液（每次放液10~20mL，至压力<200mmH₂O），必要时每日或隔日放液；药物降颅压（如甘露醇）效果有限，不推荐常规使用。（四）曲霉病艾滋病患者曲霉感染多为侵袭性，以肺曲霉病（IPA）最常见，也可累及鼻窦、中枢神经系统等。1.临床特点IPA表现为发热、咳嗽、胸痛，可伴咯血（“真菌性咯血”，提示血管侵袭）；影像学早期为孤立性结节或肿块，后期可出现“晕征”（结节周围磨玻璃影，提示出血）、“空气新月征”（坏死组织排出后形成）。2.诊断要点影像学：HRCT典型表现为结节伴晕征、空气新月征，或支气管侵袭（树芽征、支气管壁增厚）。实验室检查：血清半乳甘露聚糖（GM）试验：连续2次阳性（OD值>0.5）提示侵袭性曲霉病，需排除青霉菌、隐球菌等交叉反应。BALFGM试验：灵敏度更高（>80%），结合BALF真菌培养（阳性率约50%）可提高诊断率。组织病理：经皮肺穿刺或支气管镜活检，见曲霉菌丝（分支状、45°角分叉）可确诊。3.治疗方案一线治疗：伏立康唑（首日6mg·kg⁻¹，每12小时1次，静脉滴注；后4mg·kg⁻¹，每12小时1次），病情稳定后改为口服（200mg，每12小时1次），疗程至少12周，需根据影像学和GM试验调整。替代治疗：两性霉素B脂质体（5mg·kg⁻¹·d⁻¹）联合棘白菌素类（如卡泊芬净，首日70mg，后50mg/d），适用于伏立康唑不耐受或耐药者。艾沙康唑（200mg，每12小时1次，静脉或口服），近年获批用于侵袭性曲霉病，药物相互作用较少。4.注意事项艾滋病患者曲霉病易合并IRIS，表现为抗真菌治疗有效后炎症反应加剧（如发热、肺部阴影扩大），需权衡继续抗真菌治疗与短期加用小剂量糖皮质激素（如泼尼松0.5mg·kg⁻¹·d⁻¹）的利弊。（五）马尔尼菲篮状菌病主要流行于东南亚（如泰国、越南、我国广西、云南），是艾滋病患者（CD4⁺<50cells/μL）的重要致死性感染。1.临床特点发热、体重下降、皮疹（多形性，如丘疹、脓疱、坏死性皮疹，好发于面部、躯干）、肝脾及淋巴结肿大，可伴呼吸道、消化道症状。2.诊断要点病原学：骨髓、血液、皮肤活检标本行真菌培养（25℃为菌丝相，37℃为酵母相，典型“齿轮状”酵母细胞）；血涂片瑞氏染色见细胞内酵母样菌（腊肠状、出芽）。血清学：GM试验可阳性，但特异性低；PCR检测（如巢式PCR）可辅助诊断。3.治疗方案诱导治疗：两性霉素B脱氧胆酸盐（0.6~1.0mg·kg⁻¹·d⁻¹，静脉滴注）或脂质体（3~5mg·kg⁻¹·d⁻¹），疗程2周。巩固治疗：伊曲康唑（200mg，每12小时1次，口服），疗程10周。维持治疗：伊曲康唑（200mg/d，口服），持续至CD4⁺计数>100cells/μL且持续6个月以上。三、诊断策略（一）临床评估详细询问病史（HIV感染史、ART用药史、既往真菌感染史、疫区接触史），评估症状（发热、咳嗽、头痛、皮疹等）及体征（口腔伪膜、淋巴结肿大、肺部啰音、脑膜刺激征等）。结合CD4⁺计数分层，初步判断感染风险及可能的真菌类型。（二）实验室检查1.病原学检查涂片与染色：痰液、BALF、CSF、组织标本行革兰染色、六胺银染色、墨汁染色、瑞氏染色等，快速筛查病原体。真菌培养：血培养（需用真菌专用培养基，培养时间延长至5~7天）、CSF培养、BALF培养等，明确菌种及药敏（念珠菌、曲霉等需常规药敏）。2.血清学检查G试验：检测1,3-β-D-葡聚糖，辅助诊断PCP、念珠菌病、曲霉病，但隐球菌、接合菌感染阴性。GM试验：检测曲霉半乳甘露聚糖，辅助诊断侵袭性曲霉病，需动态监测。隐球菌抗原：CSF或血清抗原检测，灵敏度高，可用于筛查和疗效监测。3.分子生物学检查真菌通用引物PCR（如ITS区）：对BALF、CSF等标本行PCR扩增，结合测序明确菌种，尤其适用于少见真菌或培养阴性的病例。宏基因组测序（mNGS）：对疑难、重症感染，mNGS可快速鉴定病原体（包括真菌、细菌、病毒等），但需结合临床解读结果。（三）影像学检查胸部CT：PCP表现为弥漫性磨玻璃影，念珠菌肺炎多为结节或实变，曲霉病为结节伴晕征/空气新月征，马尔尼菲篮状菌肺炎为弥漫性粟粒影或结节。头颅MRI：隐球菌性脑膜炎可见脑膜强化、脑积水，曲霉性脑膜炎可见脑脓肿或肉芽肿。超声：排查念珠菌血症的肝脾脓肿、心内膜炎。四、治疗原则与方案（一）抗真菌治疗的总体原则1.早期启动：怀疑真菌感染时，无需等待病原学确诊，尽早启动经验性治疗，降低病死率。2.分层治疗：根据CD4⁺计数、感染类型、病情严重程度选择药物及疗程。3.药物相互作用管理：艾滋病患者常联合ART，需注意抗真菌药物与ART的相互作用（如唑类与蛋白酶抑制剂合用需调整剂量，棘白菌素类相互作用少）。4.免疫重建监测：ART启动后，CD4⁺计数快速上升可能诱发IRIS，需区分治疗失败与IRIS，必要时短期加用糖皮质激素。（二）少见真菌感染的治疗参考组织胞浆菌病：诱导治疗用两性霉素B或脂质体（疗程2周）；巩固治疗用