WO2025138812A1 一种爱德万甜的放大制备方法 （上海再启生物技术有限公司）

(19)世界知识产权组织WO2025/138812A1(51)国际专利分类号：C07C45/68(2006.01)(LI,Tao);中国上海市松江区广富林东路199号17幢2层202室201613(CN)。曾国华(ZENG,Guohua);中国上海市松江区广富林东路199号17幢2层202室201613(CN)。李婷L(I,Ting);中国上海市松江区广富林东路199号17幢2层202室201613(CN)。熊圣(XIONG,Sheng);中国上海市松江区广富林东路199号17幢2层202室201613(CN)。(81)指定国(除另有指明，要求每一种可提供的国家BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CCV,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EGB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,IDIR,IS,IT,JM,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KLA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,MGMU,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA(21)国际申请号：PCT/CN2024/1(22)国际申请日：2024年8月5日(05.08.2024)(25)申请语言：中文(26)公布语言：中文(30)优先权：(71)申请人：上海再启生物技术有限公司(SHANGHAI202室201613(CN)。富林东路199号17幢2层202室201613(CN)。李涛(54)发明名称：一种爱德万甜的放大制备方法[图1]8vantame.Twomethodsareused.MethodA:takingacroleinandbis(pinacolato)diboronasrawmaterSE,SG,SK,SL,ST,SV,SY,TH,TJUA,UG,US,UZ,VC,VN,WS,ZA,ZM(84)指定国(除另有指明，要求每一种可提供的地区NA,RW,SC,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),欧洲(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GBHU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,ME,MK,MTPL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OAPI(BFCG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML根据细则4.17的声明：一关于发明人身份(细则4.17(i))一关于申请人有权申请并被授予专利(细则4.17(ii)一关于申请人有权要求在先申请的优先权(细则(57)摘要：公开了一种爱德万甜的放大制备方法，属于有机合成领域。采用两种方法：A、以丙烯醛和联硼酸频哪醇酯为原料，在铜盐和有机碱催化下水溶液中反应，得到3-硼酸频哪醇酯丙醛；接着与5-溴-2-甲氧基苯酚在钯催化剂和碱存在下，生成3-羟基-4-甲氧基苯丙醛；B、将5-溴-2-甲氧基苯酚格氏交换后，接着与硼酸酯反应，得到3-羟基-4-甲氧基苯硼酸；接着与丙烯醛在铑催化剂和碱存在下，生成3-羟基-4-甲氧基苯丙醛；最后还原胺环得到爱德万甜。该方法降低了异构体的生成量，提高了反应收率，工艺简单可靠、易于工业化生产，为爱德万甜的合成提供了新的反应路径。1WO2025/138812说明书{N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰}-L-苯丙氨酸-1-甲酯。通常以其单水合物型式存在，分子式C24H30N2O7·H2O,化学结构式如可替代蔗糖和其他甜味剂用于食品、饮料和医药中低生产成本。爱德万甜还具有风味增强的特性，可有效檬酸使用量。作为非营养型甜味剂，爱德万甜不仅适用根廷、土耳其、马来西亚、菲律宾、泰国等国家批准使用。我[0005]爱德万甜可以通过负载于活性炭的钯或铂催化下，用3-羟基-4-甲氧基肉桂醛或3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛与阿斯巴甜进US2003/0118710A1;US6,965,055B2),但采用贵金属催化剂成本较高，工艺操作2WO2025/138812[0006]为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种爱德万甜的放大制备方法。采用5-卤素-2-甲氧基苯酚为原料，做成格氏试剂后与丙醛偶联生成3-羟基-4-甲氧基苯基丙醇，3-羟基-4-甲氧基苯基丙醇与阿斯巴甜发生还原胺化反应即可得到产物，该方法大大缩短了反应步骤，降低了原料成本，工艺简单可靠、易于工业化生产，为爱德万甜的合成提供了一条新的反应路径。[0007]本发明所述爱德万甜的放大制备方法，均以丙烯醛和2-甲氧基-5-溴苯酚为原料，采用两种方法进行，分别采用反应方程式表示如下：[0010]本发明所述的技术方案A制备方法，包括如下步骤：[0011]第一步：以丙烯醛和联硼酸频哪醇酯为原料，在铜盐和有机碱催化下水溶液中反应，得到3一硼酸频哪醇酯丙醛；[0012]进一步地，在上述技术方案中，所述铜盐选自氯化铜、溴化铜或醋酸铜。[0013]进一步地，在上述技术方案中，所述有机碱选自DBU、Et₃N、TMEDA、i-Pr[0014]进一步地，在上述技术方案中，所述5-溴-2-甲氧基苯酚、联硼酸频哪醇酯、铜盐与有机碱摩尔比为1:1-1.2:0.01-0.02:0.02-0.04。[0015]第二步：将3一硼酸频哪醇酯丙醛和5-溴-2-甲氧基苯酚在钯催化剂和碱存在下，生成3-羟基-4-甲氧基苯丙醛。[0016]进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自醋酸钠、碳酸钾或磷酸钾。[0017]进一步地，在上述技术方案中，钯催化剂选自PdCl2dppf或Pd(PPh4)3。3WO2025/138812[0018]进一步地，在上述技术方案中，3-羟基-4-甲氧基苯硼酸、丙烯醛与钯催化剂摩尔比为1:1-2.5:0.005-0.02。[0019]第三步：3-羟基-4-甲氧基苯丙醛和阿斯巴甜在有机溶剂中反应后，加入还原剂和冰醋酸，还原胺化后得到爱德万甜。[0020]进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、甲醇、乙醇和异丙醇。[0021]进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自0-40℃。[0022]进一步地，在上述技术方案中，还原剂选自醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠。[0023]方法B:[0025]本发明所述的技术方案B制备方法，包括如下步骤：[0026]第一步：将5-溴-2-甲氧基苯酚格氏交换后，接着与硼酸酯反应，得到3-羟基-4-甲氧基苯硼酸；[0027]进一步地，在上述技术方案中，格氏交换采用异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁一氯化锂。所述格氏试剂与5-溴-2-甲氧基苯酚摩尔比为2-2.5:[0028]进一步地，在上述技术方案中，所述硼酸酯选自硼酸三乙酯、硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或硼酸三苯酯。[0029]进一步地，在上述技术方案中，所述5-溴-2-甲氧基苯酚与硼酸酯摩尔比为1:2-2.5;反应温度为-78℃至0℃。4WO2025/138812[0030]进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。[0031]第二步：3-羟基-4-甲氧基苯硼酸和丙烯醛在铑催化剂和碱存在下，生成3-羟基-4-甲氧基苯丙醛；[0032]进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自醋酸钠、碳酸钾或磷酸钾。[0033]进一步地，在上述技术方案中，所述铑催化剂选自Rh(acac)(C₂H4)2。[0034]进一步地，在上述技术方案中，3-羟基-4-甲氧基苯硼酸、丙烯醛与铑催化剂摩尔比为1:1-2.5:0.01-0.05。[0035]第三步：3-羟基-4-甲氧基苯丙醛和阿斯巴甜在有机溶剂中反应后，加入还原剂和冰醋酸，还原胺化后得到爱德万甜。[0036]进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、甲醇、乙醇和异丙醇。[0037]进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自0-40℃。[0038]进一步地，在上述技术方案中，还原剂选自醋酸硼氢化钠和氰基硼氢化钠。[0039]本发明方法工艺简单可靠、易于工业化生产；降低了异构体的生成量，提高了反应收率，综合生产成本相比现有文献或专利中生产工艺大大降低，产品更具市场竞争力。附图说明[0040]图1为实施例1为产品爱德万甜的HNMR谱图；[0041]图2为实施例1为产品爱德万甜的HPLC谱图。具体实施方式[0042]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。[0043]实施例15WO2025/138812[0045]在氮气保护下，将2M异丙基氯化镁-四氢呋喃溶液(110mL,0.22mol)控温-10℃至0℃滴入5-溴-2-甲氧基苯酚(22.3g,0.11mol)/四氢呋喃溶液中，滴加完毕，保温搅拌反应2小时。反应结束后，将其滴入冷却至-78℃的硼酸三甲酯(25.7g,0.25mol)和20mL四氢呋喃中，搅拌反应12小时。升温至室温，滴加入1M盐酸水溶液中进行水解。待酸水解结并分离有机层，水层用100mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，得到3-羟基-4-甲氧基苯硼酸16.81g,收率91%。[0046]将3-羟基-4-甲氧基苯硼酸(16.80g,0.1mol)、丙烯醛(11.21g,0.2mol)、碳酸钾水溶液(34.55g,0.25mol)、Rh(acac)(C₂H₄)₂(0.002mol)和二氧六环(150mL)。在氮气保护下，60-65℃搅拌反应12小时。反应结合并有机层，并用100mL碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，将所有油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯50:1,体积比),得到3-羟基-4-甲氧基苯丙醛16.03g,收率89%。[0047]将3-羟基-4-甲氧基苯丙醛(16.3g,0.0)加入四氢呋喃(200mL)中室温搅拌半小时后慢慢加入醋酸硼氢化钠(4.16g,0.11mol)和醋酸(5.16g,0.086mol)。水淬灭反应后二氯甲烷萃取，甲苯重结晶得爱德万甜35.46g,收率906WO2025/138812温-10℃至0℃滴入5-氯-2-甲氧基苯酚(17.44g,0.11mol)/2-甲基四氢呋喃溶液中，滴加完毕，保温搅拌反应2小时。反应结束后，将其滴入冷却至-78℃的硼酸三乙酯(36.50g,0.25mol)和20mL四氢呋喃中，搅拌反应12小时。升温至无水硫酸钠干燥，浓缩，得到3-羟基-4-甲氧基苯硼酸16.63g,收率90%。[0051]将3-羟基-4-甲氧基苯硼酸(16.6g,0.099mol)、丙烯醛(11.21g,0.2mol)、碳酸钾水溶液(34.55g,0.25mol)、Rh(acac)(C₂H4)2(0.003mol)和二氧六环(150mL)。在氮气保护下，60-65℃搅拌反应12小有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，将所有油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯50:1,体积比),得到3-羟基-4-甲氧基苯丙醛16.04g,收率[0052]将3-羟基-4-甲氧基苯丙醛)加入乙腈(200mL)中室温搅拌半小时后，10-20℃下慢慢加入氰基硼氢化钠 (6.91g,0.11mol)和醋酸(5.16g,0.086mol)。搅拌反应12小时，水淬灭反应7WO2025/138812[0055]将硫酸铜五水合物(24.97g,0.1mol)、联硼酸频那醇酯(2793g,11mol)、4-甲基吡啶(46.56g,0.5mol)和丙烯醛(560g,10mol)加入四氢呋喃(16L)中，反应体系在氮气保护下，60-65℃搅拌反应12小时。反应有油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯50:1,体积比),得到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)丙醛1694.0g,收率92%。[0056]将双三苯基磷二氯化钯(105g,0.15mol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)丙醛(1.69kg,9.2mol)、碳酸铯(3kg,9.2mol)和5-溴-2-甲氧基苯酚(1.30kg,6.39mol)加入甲苯(14L)中，反应体系在氮气保护下，60-65℃搅拌反应12小时。反应结入水和二氯甲烷，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取两柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯50:1,体积比),得到3-羟基-4-甲氧基苯丙醛1kg,收率87%。[0057]将3-羟基-4-甲氧基苯丙醛(1kg,5.55mol)和阿斯巴甜(1.54kg,5.25mol)加入二氯乙烷(12L)中室温搅拌半小时后，10-20℃下慢慢加入醋酸硼氢化钠(1.67kg,7.88mol)和醋酸(315g,5.25mol)。搅拌反应12小时，水淬灭反应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上8WO2025/138812[权利要求1]一种3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特征在于，包括如下方法A[权利要求2]第一步：以丙烯醛第二步：将3一硼酸频哪醇酯丙醛和5-溴-2-甲氧基苯酚在钯催化剂和碱存在下，生成3-羟基-4-甲氧基苯丙醛；方法B[权利要求3]第一步：将5-溴-2-甲氧基苯酚格氏交换后，接着与硼酸酯反应，得到3-羟基-4-甲氧基苯硼酸；第二步：3-羟基-4-甲氧基苯硼酸和丙烯醛在铑催化剂和碱存在下，生成3-羟基-4-甲氧基苯丙醛。[权利要求4]根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特[权利要求5]根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特征在于：方法A第一步中，所述5-溴-2-甲氧基苯酚、联硼酸频哪醇酯、铜盐与有机碱摩尔比为1:1-1.2:0.01-0.02:0.02-0.04。9WO2025/138812PCT/[权利要求6][权利要求7][权利要求8][权利要求9][权利要求10][权利要求11][权利要求12]根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特征在于：方法A第二步中，所述碱选自醋酸钠、碳酸钾或磷酸钾；所述钯催化剂选自PdCl2dppf或Pd(PPh4)3。根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特征在于：方法A第二步中，所述3-羟基-4-甲氧基苯硼酸、丙烯醛与钯催化剂摩尔比为1:1-2.5:0.005-0.02。根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特征在于：方法B第一步中，格氏交换采用异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁一氯化锂；所述硼酸酯选自硼酸三乙酯、硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或硼酸三苯酯；反应温度为-78℃至0℃;所述有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特征在于：方法B第一步中，所述格氏试剂与5-溴-2-甲氧基苯酚摩尔比为2-2.5:1;所述5-溴-2-甲氧基苯酚与硼酸酯摩尔比为1:根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特征在于：方法B第二步中，所述碱选自醋酸钠、碳酸钾或磷酸钾；所述铑催化剂选自Rh(acac)(C2H4)2;所述3-羟基-4-甲氧基苯硼酸、丙烯醛与铑催化剂摩尔比为1:1-2.5:0.01-0.05。一种爱德万甜的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：采用权利要求1-8中任意一项所述方法得到3-羟基-4-甲氧基苯丙醛，接着3-羟基-4-甲氧基苯丙醛和阿斯巴甜在有机溶剂中反应后，加入还原剂和冰醋酸，还原胺化后得到爱德万甜。WO2025/138812[权利要求13]根据权利要求9所述爱德万甜的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、甲醇、乙醇和异丙醇；反应温度选自0-40℃;所述还原剂选自醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠。[图1]8v8vx[图2]E总总1.34会、070 名称C07C45/68(2006.01)i;C07C471277(2006.01)i;C07F5/02(2006.01)i;C07K5/072(200Minimumdocumentationsearched(classificationsystemfolElectronicdatabaseconsultedduringtheinternationalseaCNABS,CNTXT,DWPI,ENTXTC,STN(REGISTRY,CAPLUS,CASREACT):上海再启，爱德万甜，羟基，甲氧基，苯丙醛，硼酸酯，advantame,hydroxy,methoxyl,phenyl,propionaldehyde,+borate,STN中反应式检索，reactionformulasearchCitationofdocument,withindication,whereappropriate,oftherCN117820101A(SHANGHAIZAIACN1429193A(AJINOMOTOCO.,IACN1566058A(AJINOMOTOCO.,INCACN113620792A(MIANYANGSANXIANGHUIBIOTECHNOLOGICALCO.,LTACN115403456A(CHENGDUUNIVERSITY)29November2022(2022-11-29)ABONET,Amadeuetal."Tandemβ-Boration/Arylationofa,β-UnsaturCompoundsbyUsingaSinglePalladiumComplexChemistry-AEuropeanJournal,Vol.vol.16,15April2010(2010-04-15),pp.638tobeofparticularrelevance“D”documentcitedbytheapplicantintheinternationalapplication“X”d“E”earlierapplicationorpatentbutpub“L”documentwhichmaythrowdoubtsonpriorityclaim(s)orwhichis“Y”documentspecialreason(asspecified)“0”documentreferringtoanoraldisclosure,use,exhibitmeans"P"documentpublisheFormPCT/ISA/210(secondshAWO2012136910A1(UNIVERSITEDEMARSEILLEetal.)11October2012(2012-10-11)FormPCT/ISA/210(seconbecausetheyrelatetosubjectmatternotextentthatnomeaningfulinterFormPCT/ISA/210(continuationoffirsKR20020094954KR100776924DE60140250WO0125260KR20020038795AU7321900US2005175755US2002133037US6794531AAAA国际检索报告国际申请号C07C45/68(2006.01)i;C07C47/277(2006.01)i;C07F5/02(2006.01)i;C07K5/072(20按照国际专利分类(IPC)或者同时按照国家检索的最低限度文献(标明分类系统和分类号)在国际检索时查阅的电子数据库(数据库的名称，和使用的检索词(如使用))CNABS,CNTXT,DWPI,ENTXTC,STN(REGISTRY,CAPLUS,CASREACT):上海再启，爱德万甜，羟基，甲氧酸酯，advantame,hydroxy,methoxyl,phenyl,propionaldehyde,+borate,STN中反应式检索类型*引用文件，必要时，指明相关段落AAAAACN117820101A(上海再启生物技术有限公司)2024年4月5日(2024-04-05)CN1429193A(味之素株式会社)2003年7月9日(2003-07-09)CN1566058A(味之素株式会社)2005年1月19日(2005-01-19)CN113620792A(绵阳三香汇生物科技有限公司)2021年11月9日(2021-11-09)说明书实施例1CN115403456A(成都大学)2022年11月29日(2022-11-29)说明书第1-4页mpoundsbyUsingaSinglePalladiumComplexToCatalChem.Eur.J.,第16卷，2010年4月15日(2010-04-15),第6382-6390页*引用文件的具体类型：“A”认为不特别相关的表示了现有技术一般状态的文件发明之理论或原理的在后文件“D”申请人在国际申请中引证的文件