经皮耳迷走神经刺激临床应用研究进展2026

经皮耳迷走神经刺激临床应用研究进展2026迷走神经是一种混合神经，由约20%的传出神经纤维和80%的传入神经纤维构成。它是大脑与外周器官之间的双向通道，在脑躯体相互作用和自主神经的平衡维持中至关重要[12]。因此，早在19世纪80年代就提出迷走神经刺激（vagusnervestimulation,VNS）可能在自主神经系统失衡或多种疾病的治疗中发挥有益作用[3]。自此，科学家们一直致力于开发一种安全、有效的外周VNS方法，直到近年侵入性颈动脉鞘内VNS最先被转化，在难治性癫痫中显示出极佳的治疗效果，但创伤大、费用高等缺点严重阻碍了该技术在其他疾病的广泛实践和深入研究。随着经皮耳迷走神经刺激（transcutaneousauricularvagusnervestimulation,taVNS）技术的开发和应用，其操作简便、副作用少的优势凸显，已迅速在多种疾病中实践并得到较好疗效，有些疾病的治疗效果甚至可以媲美侵入性VNS。因此，本文拟对既往taVNS临床应用及机制研究证据进行综述，旨在探索taVNS在不同医疗领域的应用潜力。1taVNS的历史迷走神经耳支（auricularbranchofvagusnerve,ABVN）的发现奠定了taVNS的解剖学基础。现代解剖学认为耳甲区是人体体表唯一有迷走神经分布的区域[4]。1831年，Arnold首次证明刺激外耳道后壁可以引起咳嗽反射，这一发现虽为迷走神经在耳部的存在提供了初步线索，但并未明确耳迷走神经的确切解剖及其最佳刺激位点。这一问题最先被中国学者揭示，中国中医科学院针灸研究所在研究中医传统耳针疗法中，首次通过迷走神经示踪技术确认并详细阐述迷走神经耳部解剖，证实耳针疗法与taVNS的内在联系[5]。据此他们提出“耳穴迷走神经关系/调控”理论，创立了中医传统耳针向现代医学神经调控转化的新方法——taVNS。2taVNS的现状2.1刺激部位在对37例患者的功能性脑成像研究中，研究人员经皮刺激了4个部位（内耳屏、耳道后下壁、耳甲和耳垂），结果表明，刺激耳甲会最大程度地激活孤束核和蓝斑，从而激活迷走神经通路。因此，耳甲部位可能是taVNS的最佳位置[6]。这与另一项研究得出的结论一致[7]。最新发表在JAMANetworkOpen上的一项试验也指出，taVNS可通过刺激位于耳甲迷走神经分布区的心穴、肾穴改善睡眠[8]。既往研究发现：右侧迷走神经更广泛地支配窦房结，而左侧迷走神经支配的区域更多分布在房室结[9]。尽管两种刺激都会降低心率，但刺激右侧迷走神经对心率的影响更为剧烈。因此，目前在taVNS应用研究中，非心脏疾病调控多选择刺激左侧耳甲，以减轻对心率调节的负面影响。2.2刺激参数及不良反应taVNS的刺激参数目前尚未统一，关键性参数包括刺激强度、脉冲宽度、频率，参数之间可以进行多种组合，不同的组合在不同的人群以及疾病之间的有效性也存在差异。研究中所选的刺激强度、脉冲宽度较为宽泛，范围为0.5~50.0mA/0.05~1.00ms；刺激频率较为集中，约有74％的研究人员选择20Hz或25Hz[10]。绝大多数的研究没有观察到taVNS相关的重大不良事件，然而有几项研究报道了可能出现的副作用。一项随机对照双盲试验表明，taVNS可作为轻度认知障碍患者的潜在治疗方法，有1例患者在taVNS治疗期间出现耳鸣和喉咙痛，但在治疗后很快恢复[11]。其他主要的轻微不良事件包括：刺激部位瘙痒、刺痛、头晕、恶心、呕吐等症状。鉴于上述不良反应少见且轻微，超75％的患者对治疗设备的耐受程度为良好甚至优秀[12]。2.3生物标志物选择适宜的生物标志物对于评估taVNS的反应性及优化taVNS参数是十分必要的。根据迷走神经激活程度和能否改善临床预后生物标志物主要包括：心率变异性（heartratevariability,HRV）、事件相关电位p300、唾液α淀粉酶等[13]。其中HRV作为迷走神经活动的标志物广泛应用于临床研究，2022年的一项研究比较了28例健康青年接受taVNS刺激（耳甲刺激）和假刺激（耳垂刺激）对迷走神经介导的HRV的影响，研究表明，与假刺激相比，当刺激耳甲时，10min的taVNS就可以使HRV参数显著改变[14]。但目前这些研究多集中在健康成年人，研究结果是否可以应用于患者仍需进一步研究证实。3taVNS在神经系统疾病中的应用3.1睡眠障碍失眠严重损害身心健康，影响生活质量，危害全球10％~20％的人口[15]，已成为一个严重的全球性健康问题。Krone等[16]指出神经调控技术可以作为治疗失眠的新方法。taVNS分布区的耳穴简单、无创，十分适合失眠治疗[17]。Jiao等[18]较早进行相关研究，发现该方法通过上调左侧背外侧前额叶皮质，降低左侧背外侧前额叶皮质与双侧内测前额叶皮质之间的功能连接，进而改善原发性失眠[19]。Wu等[20]的研究也证实，一个月的taVNS治疗可以显著降低原发性失眠患者的匹兹堡睡眠质量指数评分。3.2偏头痛2018年一项多中心随机对照试验纳入了248例偏头痛急性期患者作为研究对象，重复测量分析结果表明，在偏头痛发作时，taVNS组患者在30、60、120min的治疗效果明显优于假手术刺激组[21]。2020年一项包涵6项研究的荟萃分析显示，无创迷走神经刺激在治疗后30min和60min显著减轻偏头痛患者的疼痛程度并减少药物治疗的剂量[22]。基于taVNS在偏头痛患者中的疗效，目前美国食品药品监督管理局已经开发并批准了taVNS用于该类患者的治疗[23]。2023年最新的荟萃分析结果也进一步肯定了taVNS治疗对于慢性偏头痛患者的积极作用，不过，该研究也提出目前所涉及的循证医学证据质量较低，还需要进一步的高等级证据支持[24]。而taVNS在偏头痛治疗中机制显示为通过激活迷走神经刺激抑制性神经递质的释放，降低了兴奋性神经递质谷氨酸的水平，更多详细的分子生物学机制有待被揭示。3.3抑郁症世界卫生组织估计，全球范围内有3亿多人罹患抑郁症，约占全球人口的3%。抑郁症已经成为全球第二大疾病，严重危害人类安全。早在2005年，美国食品药品监督管理局就已批准使用VNS治疗慢性难治性抑郁症。从解剖学角度来看，ABVN与大脑的孤束核之间存在直接联系。孤束核作为一个重要的神经核团，不仅接收来自ABVN的传入信息，还与抑郁症发病机制相关的多个脑区（如眶额皮质、前扣带皮质等）广泛相连[25]。此后，Hein等[26]通过随机对照临床试验证实taVNS也对抑郁症有较好的治疗作用，并对该治疗方法的机制和疗效进行了深入的探索。而对抑郁症患者进行8周taVNS治疗后的脑功能核磁研究证实，taVNS通过调节异常的岛叶前额叶网络，对情感认知脑功能网络进行调控，从而对抑郁症产生疗效[27]。此外，近来的临床研究证实，taVNS不仅显著降低患者抑郁相关量表评分并产生与有创VNS相似的临床治疗效果，上述疗效甚至可维持长达3个月[2831]。这一发现为抑郁症的长期治疗提供了新的可能。3.4意识障碍（disordersofconsciousness,DOC）DOC是指各种严重脑损伤导致的意识丧失状态，如昏迷、植物状态和微意识状态。DOC患者的促醒是康复医学领域的重点和挑战，目前最常用的神经刺激技术为脊髓电刺激、深部脑刺激和VNS，但高昂的费用限制了这些技术的广泛应用。Yu等[32]发表了首例使用taVNS治疗DOC患者的病例报道，经过1个月的taVNS治疗后患者从植物状态转变为微意识状态，并出现可重复性的遵嘱行动。Hakon等[33]对患者颅脑损伤后行taVNS治疗的可行性研究表明，每天4h持续8周的taVNS治疗可改善DOC患者的昏迷恢复评分。这提示taVNS是一种值得探索的治疗DOC的方法，不过已发表的研究样本量均较小且具有异质性，而相关的大型随机对照研究均在起步阶段，确切疗效还需要进一步验证。总体而言，taVNS可能作为DOC治疗的一种潜在有效且安全的干预措施[34]。4taVNS在消化系统疾病中的应用4.1功能性消化不良（functionaldyspepsia,FD）FD是一种常见的上消化道疾病，临床特征表现为患者反复出现餐后上腹部不适、疼痛、早饱、腹胀、嗳气、恶心和呕吐等症状，并通常与焦虑、抑郁并存，严重影响患者生活质量。流行病学数据显示，全球有10%~30%的人患有FD[35]。其病理生理机制尚不明确，普遍的观点认为，FD与肠脑轴的紊乱以及内脏高敏等因素密切相关。动物实验研究表明，taVNS能够通过调节神经生长因子/原肌球蛋白受体激酶A/磷脂酶Cγ信号通路调节肠脑轴的平衡，降低大鼠的内脏敏感性，促进胃排空，从而改善FD的症状[36]。早期的研究发现80Hz的taVNS可促进实验猪的胃蠕动频率[37]。随后的临床试验发现，更低频率（25Hz）的taVNS就能增加正常人类的胃蠕动[38]。而在最新的一项多中心的随机对照试验中，4周（10Hz或20Hz）的taVNS即可有效、安全地治疗FD，疗效可维续8周[39]。此外，另一项纳入36例FD患者的单中心随机对照试验中，每次1h，持续2周的taVNS不仅可以改善FD，还能降低并存的焦虑、抑郁评分[40]。这提示，taVNS对合并情绪异常的FD复杂患者存在更多优势。4.2肠易激综合征（irritablebowelsyndrome,IBS）IBS是一种常见的功能性胃肠疾病，其主要特征是腹痛和排便习惯改变。据流行病学调查显示，全球有7％~22％的人受到IBS的困扰[41]。迷走神经活动减少被认为是IBS的主要原因之一[42]。此前的荟萃分析回顾了几种神经调控技术治疗结肠疾病的方法，证实经皮电刺激可能是一种无创且经济的治疗便秘的潜在手段[43]。同时，动物研究证实，在动物模型中，taVNS可以正常化小鼠粪便颗粒，加速肠道蠕动[44]。在阿片类药物诱导的便秘大鼠模型中，taVNS可以通过促进肠神经元或Cajal间质细胞的增殖、迷走神经胆碱能途径发挥抗炎作用从而改善便秘[45]。在临床实践中，taVNS治疗IBS的效果也得到了初步验证。Shi等[46]的研究纳入了42例IBS患者，进行2mA以内（以受试者能耐受的最大水平为准）、25Hz的taVNS治疗1个月后，患者腹痛和便秘显著改善，taVNS组IBS患者的生活质量评分显著高于假taVNS组.。5taVNS在疼痛管理中的应用阿片类药物长久以来一直是急、慢性疼痛管理的基石。近年来，对外科手术中过度依赖阿片类药物的局限性和风险有了更多的认识，越来越多的研究提倡减少阿片药物使用并采用多模式镇痛。该策略主张通过多种不同的镇痛方式联合使用，以达到更好的镇痛效果，同时减少单一药物的副作用。经皮迷走神经刺激（transcutaneousvagusnervestimulation,tVNS）作为一种新兴的非药物镇痛方法，受到了越来越多的关注和研究。一项针对健康志愿者的tVNS试验表明，tVNS可使健康成年人疼痛阈值增加、敏感性降低[47]，此外，tVNS还被发现能够同时靶向炎症通路、氧化应激、自主神经平衡等多个机制，有效缓解疼痛[48]。近期Patel等[49]的一项临床2b期随机对照试验为taVNS在围手术期疼痛管理中的应用提供了有力的证据，该试验纳入了86例拟行切开复位内固定的创伤性骨折患者，分别于术前50min、术后24h进行50min的taVNS，结果表明，术后taVNS治疗组患者视觉模拟评分法疼痛评分降低，且并无严重的不良事件发生。2024年对全膝关节置换术的试点研究也指出，taVNS能显著减少阿片药物使用剂量，治疗组患者术后5d内服用羟考酮中位数仅为4mg，假手术组患者则高达13mg，该研究结果与另一项多中心回顾性研究结果一致[5051]。以上证据表明，taVNS在缓解术后急性疼痛中存在明显益处，但目前对于术后长期慢性疼痛的疗效尚缺乏相关的研究证据。6taVNS的挑战通过回顾近几年的文献，总结了临床范围内大规模应用taVNS的一些挑战和障碍：①刺激参数是taVNS治疗不同临床疾病的基础，不明确的刺激参数的设定可能会对患者带来一些安全风险，有必要将现有临床参数证据汇总成大数据以便为taVNS参数的精确设定提供进一步的证据；②当前，相关临床试验研究质量参差不齐，缺乏统一的标准和严谨的设计，期待更多大样本、高质量的随机对照试验带领t