《药品生产质量管理规范》课件-项目5：生产管理与污染控制

1.1生产前管理2007年7月6日，国家药品不良反应监测中心陆续收到广西、上海等地部分医院的药品不良反应报告：一些患者使用上海华联制药厂生产的部分批号的注射用甲氨蝶呤后出现下肢疼痛、乏力、进而行走困难等症状。经调查后发现，上海华联制药厂在生产过程中同一条生产线在生产甲氨蝶呤前，还生产过硫酸长春新碱注射液。由于疏漏，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液，混于注射用甲氨蝶呤批号的药品中，导致了多个批次的药品被污染，造成重大的药品生产质量责任事故。思考：在生产开始前，可以通过什么操作，有效避免此类事故的发生呢？生产前管理根据GMP要求，生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。生产前管理的主要内容包括领取生产文件检查生产现场准备生产用物料填写检查记录生产前管理生产文件包括：生产指令、包装指令、工艺规程、岗位SOP、空白生产记录和质量标准等。生产文件涉及生产所需的工艺规程、操作方法、生产要求、生产记录等，是确保整个生产过程正确进行的重要指导性文件。1.领取生产文件生产开始前，应检查生产现场卫生和设备状态。包括：检查地面有无上次批次遗留物、检查桌面有无上批次遗留物、检查容器具清洁合格证、检查温湿度是否符合要求、检查静压差是否符合要求、检查岗位清场合格证、更换生产状态标志、检查计量器具合格证有效期、检查地漏以及检查层流罩气压。确保生产现场符合生产要求。2.检查生产现场生产前管理根据生产指令限额领取原辅料、包装材料、中间产品，仔细核对，并填写生产记录相应内容。3.准备生产用物料检查记录是生产前管理的“责任凭证”。操作人员检查后填写检查记录并签名。随后由质监员（QA)检查签名。4.填写检查记录人员健康管理的相关内容。生产前管理可有效保障药品生产前的准备工作处于受控状态，确保生产过程符合要求。生产前管理的主要内容包括：领取生产文件、检查生产现场、准备生产用物料和填写检查记录。思考题本课的案例中，生产前管理的哪些措施如果严格执行到位，就可以有效避免事故的发生？1.2生产过程管理药品生产是按照生产工艺将原辅料加工制成药品成品的过程，是决定药品质量是否合格的最关键的一环。在药品的生产过程中，如何保证药品质量？如何对生产过程进行管理呢？生产过程管理药品生产如同精密的链条，每一环都需严格把控。生产过程管理主要通过四大核心环节，包括生产工艺规程的执行、中间产品的管理、工序关键控制点的监控以及标识管理。实现对药品质量的全程管控。1.生产工艺规程的执行生产工艺规程是指规定为生产一定数量成品所需的起始原料和包装材料的数量、生产工艺、并包含加工说明、注意事项及中间控制文件。操作岗位应根据生产工艺规程制定相应的岗位操作SOP，并在生产过程中严格执行。根据GMP规定，生产过程中物料的投放、称量、计算等操作，都必须经指定人员符合。操作人、复核人都应在操作记录上签名。生产管理部门和质量管理部门必须严格监督生产岗位对生产工艺规程和岗位操作SOP的执行情况，并详细记录。生产过程管理2.中间产品的管理生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴标签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，必要时标明生产工序。物料、产品等应当标明质量状态（如待检、合格、不合格、已取样）。保证生产所使用的物料流向正确，并对所使用的原辅料、中间产品（半成品）、成品及有印刷文字的包装材料数量进行物料平衡计算，计算结果应符合企业规定要求。生产过程管理3.工序关键控制点的监控药品生产过程中应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。定期对所生产的产品质量特性进行检查和监控，以确保工序始终处于稳定状态（中间控制）。应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参数进行再确认，以确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。生产现场要求整洁、有序，标识完整、清晰。生产过程管理4.标识管理清晰的标识是避免生产混乱的视觉指引，也是GMP规范的基本要求。生产期间使用的所有物料、中间产品和待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应贴签标识，或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。容器、设备或设施所用表示应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同颜色区分被标识物的状态（如待检、合格、待清洁、已清洁、待校准等）。常见生产过程管理标识包括设备清洁标识、生产状态标识、物料标识等。生产过程管理的相关内容。生产过程管理是药品成品符合质量要求的决定性手段和最关键保障。其中包括生产工艺规程的执行、中间产品的管理、工序关键控制点的监控以及标识管理四大核心环节，每一环节都需严格把控。思考题药品的最终质量是依赖于药品生产环节的严格管理还是依赖药品质检环节的严格检验？生产管理和产品质检之间是怎样有机联系的？2.1污染的基本概念污染是药品质量的最大威胁之一，药品从原料到成品的生产过程中，任何一个环节都有可能受到污染，导致药品质量不合格。什么是污染？污染有哪些类型呢？一、污染的定义污染是指在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。可以把污染理解为药品中混入不需要的物质。二、污染的分类常见的污染分为三类，分别为物理污染、化学污染和微生物污染。以尘粒（混合物）的形式表现出来，普遍存在且数量众多；污染颗粒大小不一，差距很大，给分类去除带来很大困难；如果污染颗粒粒径在0.1μm以上，一般通过传统的过滤方法可以去除。物理污染以烟、雾、气、液体等形式表现出来；污染颗粒很微小，能和空气和工艺用水相溶，流动性强，给防范带来很大困难；污染颗粒与分子大小相当，很难通过传统的过滤方法除去。化学污染大量存在，以各种形式如附着、漂浮等大量存在、普遍存在；高繁殖性，只要繁殖条件存在，就能以几何级数形式繁衍；无论其本身还是其代谢物一般都具有毒性或高毒性。需要注意的是，在药品的生产中，这三种污染类型往往是共同作用的，因此要合理的防范。微生物污染二、污染的分类根据污染产生的方式有三种，分别是直接污染、二次污染和交叉污染。指污染物直接进入药品生产环境所造成的污染。是指污染物进入药品生产环境后，在物理、化学、生物等因素作用下，生成新的污染物，从而对药品造成污染。根据污染物进入药品生产环境的不同，又分为物理因素、化学因素和生物因素，其中，物理因素是由于设施、设备、仪器等在生产过程中碰撞、旋转、挤压等运动，造成物料颗粒、产品颗粒、金属颗粒、油污颗粒等称为污染物。化学因素是由于污染物或物料、中间体性质不稳定，在一定的条件下（如温湿度、光解等），发生化学反应，而产生新的污染物。生物因素是由于一次污染物或生产所用物料、介质、溶剂、清洁剂在微生物的作用下，腐败、霉变，而成为污染物。直接污染药品生产过程中，一个产品生产过程的物品对另一个产品生产过程造成的污染。交叉污染二次污染污染是药品中混入了不属于药品的物质，是影响药品质量的重要因素。污染分为物理污染、化学污染和微生物污染三类，并介绍了直接污染、二次污染、交叉污染三种作用方式。思考题在药品的生产过程中，污染的来源有哪些？是如何进入到生产环境中的？2.2污染的来源在药品生产的复杂体系中，污染是药品质量的最大威胁之一。作为影响药品质量的关键因素，污染的来源具有多元性与隐蔽性。在药品的生产过程中，污染的来源有哪些？污染进入生产环境的途径有哪些呢？一、污染的来源污染的来源包括空气、水、表面、物料和人员。对于空气来说，空气本身并不产生污染，但是空气可以把各类污染带到药品生产环境的每一个角落。对于水来说，水本身也并不产生污染。但药品生产离不开水，水既是某些药品的成分，也是药品生产过程中清洁工作所必需的介质。因此，水可以把污染带入药品。对于表面来说，在药品生产过程中，不可避免的要涉及各类表面，包括：墙面、地板、天花板、桌椅、设备、容器以及其他工具的表面。由于物理化学作用，这些表面往往会吸附或沾染各类污染，将污染带入药品。对于物料来说，药品生产所需要的各类原料、辅料以及包装材料等，也是经过一系列的生产、包装、储存、运输才到达药品生产环节的。因此，也很容易在各个环节被污染，从而将污染带入药品。对于人员来说，药品生产的各个环节都离不开人员的参与，而人员会通过皮肤接触、呼吸、说话、咳嗽等，将自身携带的颗粒和微生物带入到生产环境中，对药品造成污染。一、污染的来源从污染来源所占比例图中，我们可以看出空气和水的比例较低，表面和物料的比例较高，人员的比例最高。思考：在药品生产中，为什么人员会成为最大的污染来源？污染的来源所占比例二、污染进入途径污染进入生产环境的途径主要有三个：人流通道、物流通道、空调通道。思考：如何有效的避免污染物通过门窗缝隙进入生产环境？人流通道：污染物随人体表面、洁净服以及人员携带的文件、工具等进入。物流通道：污染物随生产所需物料、生产所需工艺用水以及所用包装材料或容器进入。空调通道：污染物随通风管道、人流、物流通道的空气、门窗缝隙、接口等进入。同时，如果空调管道未按规定清洁，则会滋生污染物，带入污染。污染的来源。药品生产过程中的污染来源包括空气、水、表面、物料和人员。这些污染通过人员通道、物料通道和空调通道进入到生产环境中。其中，人是药品生产过程中最大的污染源，因此，在药品生产过程中，要加强人员的健康卫生管理。思考题药品生产过程中，如何防范污染进入到生产环境中？2.3污染防范在药品的生产过程中，防范污染是药品生产管理的重要内容。那如何有效的防范污染的进入生产环境呢？本节课将围绕生产环境的空间控制、设备系统的清洁验证、人员操作的规范管理、物料流通过程的风险管控及空气净化系统的效能优化展开深入探讨。污染防范药品生产过程中,对于污染的防范主要通过5个方面的控制来实现，即生产环境的控制、设备和仪器的控制、生产人员的控制、物料的控制以及空气通道的控制。五个方面的控制相辅相成、缺一不可。因此要求生产企业必须在硬件、软件、管理等各个方面进行综合控制，才能实现对污染的有效防控。（一）环境的控制分为生产厂房外部环境的控制和生产厂房内部环境的控制。生产厂房外部环境的控制要求包括选择大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，周围环境较洁净或绿化较好的地区。远离工业废气较多的工业区、化工区，如不能远离污染区时，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。所在地区的水源能满足生产基础用水的质量要求。010203（一）环境的控制生产厂房内部环境的控制要求包括药品生产要在相应要求洁净度的洁净区中进行01不同产品或原料药的生产厂房应严格区分02同一生产操作间不得同时进行不同品种、规格药品的生产03同一生产操作间生产不同品种、规格药品时，每个批次之间要严格执行清场操作04（二）设备和仪器的控制对设备和仪器的要求包括设备表面要光洁、平整，易于清洁和消毒，不易存留液体和粉末。01设备材质不会与药品物料发生化学反应。02每次生产结束后要严格按照清洁程序对设备进行清洁消毒。尤其是更换品种时，必须要彻底的进行清洗、消毒和灭菌。03（三）生产人员的控制人是一切生产质量管理活动的主导，因此，生产人员的控制是重中之重。对于生产人员的控制，主要通过三个方面来实现：人员健康管理、人员卫生管理和工作服装管理。具体的要求可以参考《人员管理》部分的内容。（四）物料的控制物料是进入药品的成分，如果受到污染，将直接影响药品的质量。对于物料的控制，主要包括三个方面：物料使用前的控制、物料传送的控制和物料配料的控制。物料使用前的控制供应商审计供应商审计储存条件控制运输条件控制供应商资质审查供应商生产现场检查供应产品的检验（四）物料的控制储存条件控制包括：储存环境控制（如温湿度、光照等）及储存时限控制。运输条件控制包括：运输环境控制（如温湿度、光照等）以及包装完整，无破损。物料传送的控制的要求物料配料的控制的要求物料进入生产区域之前，应在专门的房间进行脱外包装、清洁等工作。必要时，还需进行消毒、灭菌等操作。物料进出生产区域应通过缓冲区域（如缓冲间、传递窗等），缓冲间或传递窗应设有连锁装置。物料进入生产区域后，应有专门的暂存间进行存放。存放时，应遵守物料的相关储存条件，并尽快使用。配料时，一个房间只能允许一种产品的配料。完成配料后，应及时对房间进行清洁。（五）空气通道的控制空气进出洁净厂房的通道有4条生产过程中，洁净厂房和