抗骨质疏松药物的合理应用

主讲人：庞杰2016.07.06随着医学的发展，骨质疏松也越来越受到大家的重视，因为随着社会的老龄化骨质疏松的患者越来越多，而且越来越多的骨质疏松患者，必将会给社会和家庭带来更多的负担。因为骨质疏松患最大的并发症是骨折，所以如何预防和治疗骨质疏松是医生必须要注意的问题。2001年NIH定义骨质疏松是骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病，骨强度主要是由骨密度和骨质量来体现。骨强度由两个部分组成，一是骨密度，第二个是骨的质量。现在有很多的研究都以骨密度作为基准，是因为目前骨质量没有仪器来测量，而我们临床中经常使用的抗骨质疏松的药物也是通过是否提高骨密度，这一角度来观察疗效。预防和治疗骨质疏松的药物有很多种，主要分为两大类：一个是基础用药；第二个是药物的治疗。所谓的基本治疗，除了生活方式的改变，主要就是钙剂和维生素D的补充。而药物的治疗包括以下的三大类药物：1.抑制骨吸收药物：双磷酸盐、降钙素、雌激素及SERM；2.促进骨形成药物:氟化物，PTH；3.双重作用：雷尼酸锶。一、抗骨质疏松药物的合理选择（一）基础药物1.钙剂有不同的剂型和不同的种类。钙剂的剂型可以分为片剂、胶囊、冲剂、粉剂、溶液、针剂等剂型。这么多的剂型如何在临床中合理的运用，使患者能够达到理想的疗效？如果患者只有骨质疏松而没有其他的问题，这些剂型对都是适用的，可以根据患者的喜好而选择不同的剂型。但对于某些既有骨质疏松症又合并有其他系统疾病的患者，如有消化道疾病，如吞咽功能比较差，不能很好的吞咽片剂，胶囊等这些有形的物质，可以选择冲剂、粉剂、溶液这些容易吞咽的剂型，而对于有些病人不能吞咽是由于禁食，我们可以选择针剂，像葡萄糖酸钙就可以通过静脉给药。钙剂的种类也有很多不同的分类方法，如有机钙和无机钙，有机钙和无机钙的区别在于有机钙胃肠的吸收比较好，所以不容易引起消化道的反应，对于胃肠条件差的患者可以选择有机钙。但是无机钙的优点是含钙量比较高，所以它可以达到较好的补充钙剂的效果，但是问题是比较容易出现胃肠道的反应，如患者容易出现腹胀，便秘等问题。所以对于老年人如果原来就有便秘，补充了钙剂以后便秘更加明显了，像这种患者可以选择有机钙。2.维生素D普通的患者如果没有其他疾患，两次羟化的能力足够，所以这种患者给予普通维生素D就可以。在体内普通维生素D可以通过机体自身的羟化的过程达到被机体合理运用的活性维生素D的状态，但是，老年人本身的维生素D的水平就比较低下，户外活动的少，而且经常合并其他的发病。如影响羟化的肾脏的疾病，还有有些病人可能会有使用激素的一些原发病，所以对于这类患者可以根据情况选择单羟或者双羟的维生素D，这种维生素D在体内能够更好的利用。而对于某些肝肾功能异常的患者，体内的二次羟化都会受到损害的患者，如果又合并有严重的骨质疏松，最好选用双羟维生素D，也就是钙三醇。维生素D同样有不同的剂型，普通的维生素D经过一次羟化的单羟维生素D和已经通过二次羟化的双羟维生素D，这三类维生素D在骨质疏松的治疗中广泛利用。但是，如何给患者选择合适的维生素D也是治疗骨质疏松患者中需要密切注意的问题。3.钙剂和维生素D（复合剂型）钙剂和维生素D还有一些复合剂型，这种药物的特点是比较方便利用，所以患者比较容易接受，也能够坚持长期利用，对于普通的成年人在预防骨质疏松或者只有轻度的骨质疏松而没有合并其他疾患的情况下，建议医生可以选用这种复合剂型，就是钙加维生素D。(

二)抗骨质疏松的药物治疗主要包括抑制骨吸收的药物和促进骨形成的药物。临床上，每一个病人都有他的特点，每一个病人的表现都不一样，所以药物的选择要采取个体化的原则。总结起来选择骨质疏松的药物治疗可以从以下的两方面去考虑。首先，从药物这方面要考虑这个药物是否适合所要治疗的患者，要从药物的适应证、药物的副作用、以及禁忌证多方面的去考虑。第二，要从患者的角度来考虑，也就根据患者的具体情况选择适合他的药物。像患者的年龄、绝经的年限、骨质疏松的程度以及合并有原发病或者有没有一些并发症。我们已知道无论治疗任何疾病，都有一定的规则可以遵循，对于抗骨质疏松的药物治疗也有临床诊疗指南，我们可以根据这个指南去初步选择治疗药物。抑制骨吸收的药物主要有以下的四种：双磷酸盐、选择性雌激素受体调节剂、降钙素、以及雌激素。这四种药物在临床中都是经常运用的。那么我们如何根据药物的特点来选择药物呢？绝经后女性骨质疏松症为例，患者从绝经开始就出现骨量的下降一直到高龄，而在不同的时期可以选择不同的药物，如激素替代应该在绝经的早期开始利用，这时刺激素的受体都是功效比较好，所以激素替代疗法效果会更好。而对于像PTH就是甲状旁腺素推荐用于年纪比较高，特别是骨质疏松比较严重而对其他的药物疗效比较不好或者有禁忌证的情况下，所以治疗骨质疏松可以根据不同的情况选择不同的药物，见下图。要根据具体的情况具体分析，根据每一个病人的特点来选择最合适的药物。如女性患者，

67岁，原发性骨质疏松症，无其他疾患，消化功能良好。可以根据情况给碳酸钙，因为碳酸钙是最好的补充钙剂，既然这个患者没有消化道的问题，可以首选碳酸钙。另外，患者高龄，考虑体内自己的维生素D的羟化功能不好，维生素D方面可以选择阿法骨化醇。而这位患者是原发性的骨质疏松，又没有消化道的问题，所以可以选择目前应用的最广的，疗效也比较确切的阿仑膦酸钠。所以，对于这位患者可以用碳酸钙+阿法骨化醇+阿仑膦酸钠。在治疗当中药物是否能够发挥很好的疗效，每一个药物是否都是像我们所预测的那样很好的起效果呢？临床中，合理选择药要根据以下三个程序，首先我们要进行初次选择，如上面的例子，让患者使用这些药物一段时间，然后再去监测疗效和副作用，及时得到患者对这些药物的反馈，也就是患者对这些药物有没有不良的反应，然后根据所得到的信息，从新进行选择，和进行有效地搭配，这样在不断的调整中给患者选择最理想的治疗方案，而最终的目的就是达到最佳的疗效和最小的副作用。（二）抗骨质疏松药物的联合应用对于同一类药物，有时候可以通过联合一种以上的药物而达到更好的抗骨质疏松的疗效。如抑制骨吸收的药物就有常用的二磷酸盐、雌激素、选择性雌激素受体调节剂和降钙素，这四种药物都是常用的，还有促进骨形成的甲状旁腺素。这些药物能否同时用在一个患者身上，是临床中所要考虑的。研究发现，上图用黑线相连的这些药物在临床中都可以联合应用。如二磷酸盐可以和SERMs，就是选择性雌激素受体调节剂合用。而降钙素可以和雌激素合用，降钙素也可以和选择性雌激素受体调节剂联合使用，还有PTH和降钙素也可以合用。但是，二磷酸盐是否能和降钙素合用，在这方面查了很多的文献，并没有明确的规定。而在临床中有一些专家根据自己的经验可以短期合用这两种药物，能达到一个快速的增加骨密度的效果，但是并不主张长期的合用，因为长期的合用可能导致骨吸收过分的抑制。还有，要注意甲状旁腺素和二磷酸盐从理论上能够达到联合的效果，因为一个抑制骨吸收，一个是促进骨吸收，但是有研究发现这两个药合用的时候是会互相削弱功效。所以在临床上，也不强调这两个药联合使用。三、长期用药和停药的时机骨质疏松症是一个慢性病，跟糖尿病高血压一样，需要长期用药，但是到底用多长时间什么时候可以停药，这是每一个患者都非常关心的一个问题。在临床中也经常会碰到病人问，我应该用多长时间或者我现在骨密度很好，我能够停药了吗之类。目前没有询证医学的证据提示抗骨质疏松要用多长时间或者什么时机可以停药，但是刚才从骨质疏松的特点来说它是一个慢性的进行性发展的疾病，所以主张长期持续的用药。很多骨质疏松的药物都有长期用药的经验或者一些证据支持长期用药的疗效，如用的最多的福善美，就是阿伦磷酸钠的代表药，它的药物研究的观察有十年的历史，在这十年中可以看到每一年它的骨密度都略有升高，所以可以推测每一年对患者都有疗效的，见下图。雷诺昔芬（易维特）的超过8年临床研究保证了易维特使用的安全性，超过37000位患者参与到临床研究中，自1997年FDA批准以来，全球超过56，000，000张处方。同安慰剂比较，不增加子宫癌、卵巢癌及子宫内膜增生的风险。所以有很多证据支持可以长期用药。专家的建议是骨质疏松的药物治疗不能少于三年。对于骨质疏松治疗我们认为无效的病人怎么办呢？它是不是真正的无效呢？如何来判断其疗效？（一）疗效判断要从以下的几方面去判断其疗效：1.患者是否很好的运用处方药物，如是否根据处方坚持服药。2.确实服药了，但是是否正确的服药，如阿伦磷酸钠，要求空腹服药，而有些患者因为担心空腹服药会有胃肠道刺激，擅自的和其他的食物一起服药，这种情况下，阿伦磷酸钠的疗效降低。3.是否这些药在体内被很好的利用，可以通过检测一些骨代谢的指标来了解。4.要检查一下这些认为无效的患者是否有一些其他的疾病或者是一些异常的情况影响药物的代谢和药物的疗效。以阿伦磷酸钠为例，如果患者对阿伦磷酸钠无效，我们可以从以下两个方面来考虑：1.首先可以考虑在相同药的基础上给予不同的剂型，如改变给药的方式，将每周的给药改为每日给药，或者将口服的剂型改为静脉给药，这样也许能够提高患者利用药物的程度。2.如果这位患者骨吸收指标正常，也许不太适合用阿伦磷酸钠，可以尝试着改用其他的药物，如试用促进骨形成的药物。（二）长期用药与停药时机如果患者疗效已经很好，是否可以停药，仍然以阿伦磷酸钠为例，从两个方面来考虑：1.低风险患者：3-5年治疗后，可考虑暂时停药1-2年。2.高风险患者：应持续用药约10年可考虑暂时停药1-2年对于上面的两种情况的患者