急性心源性缺血性卒中出血性转化后的抗凝治疗2026

急性心源性缺血性卒中出血性转化后的抗凝治疗2026引言出血性转化（HT）是急性缺血性卒中病程中的自然病理现象，常作为评估卒中患者临床结局的关键指标。其中，出血性梗死、1型脑实质血肿等HT亚型通常对神经功能结局及死亡率无显著影响；而2型脑实质血肿则与神经功能恶化及死亡率升高显著相关。尽管卒中管理已取得进展，但出血性转化（HT）仍是一种具有潜在预后危害的并发症，其报告发病率为13%至46%。急性心源性栓塞性卒中（CES）中HT的发生率与严重程度均高于其他病因所致的卒中，这可能与CES的独特病理特征相关。首先，CES常由大血栓突然阻塞大脑主要动脉引起，导致更大范围的急性缺血；缺血区域的血流恢复（包括自发恢复或再通治疗后恢复）时，因受损血管的完整性已遭破坏，易引发更广泛的出血。其次，CES常伴随更严重的基础低灌注，这会促进梗死灶扩大，进而增加严重HT的发生风险。心源性栓塞性卒中（CES）抗凝时机的临床指南旨在平衡复发性栓塞风险与出血并发症风险，同时强调需根据出血转化的发生可能性个体化调整抗凝启动时机。现有指南虽认可出血转化（HT）是抗凝时机决策的重要因素，但未给出针对性建议，多基于观察性数据推荐延迟4-14天启动。临床实践中，HT的存在常导致临床医师推迟抗凝启动。一项研究显示平均延迟12天，且该延迟与复发性卒中风险升高无关联。与之相反，近期的一些试验表明，对于有卒中的心房颤动患者，早期抗凝治疗可能比延迟治疗更有益。但此类研究大多未专门探讨HT已发生时抗凝治疗的安全性。因此，由于缺乏针对“活动性出血过程中抗凝安全性”的高质量证据，多数临床医师在检测到HT后对启动抗凝持谨慎态度。综上，HT的存在是抗凝启动时机决策的关键考量因素之一。现有研究多基于小样本队列或亚组分析，进一步加剧了证据的局限性，导致难以得出确定性结论或制定明确的临床指南。为填补这一关键知识空白，本研究旨在探讨抗凝治疗对心源性栓塞性卒中（CES）患者出血转化恶化（通过随访影像学评估）及临床结局的影响。由于2型脑实质血肿与不良神经功能结局的关联已明确，本研究特意将此类患者排除在分析之外。通过聚焦于HT严重程度较轻的患者群体，本研究试图对当前指南中“该人群需延迟抗凝”的推荐提出挑战，同时为抗凝治疗的安全性及最佳启动时机提供更精细化的证据支持。研究对象、材料与方法研究对象

本回顾性研究纳入2011年1月至2023年8月期间于某三级卒中中心就诊的急性缺血性卒中患者，纳入标准为症状发作后48小时内入院（n=12,658）。其中，脑微出血（cerebralmicrobleeds,CES）的分类依据《急性卒中治疗中Org10172试验标准》，由主治医师结合临床及影像学评估判定（n=2,820）。仅纳入住院期间影像学检查确诊为出血转化（hemorrhagictransformation,HT）的患者（n=1,050）；排除因初始HT后缺乏随访影像学检查、无法评估HT变化的患者（n=896）；同时排除初始弥散加权磁共振成像（diffusion-weightedmagneticresonanceimaging,DWI）的Alberta卒中项目早期CT评分（AlbertaStrokeProgramEarlyCTScore,ASPECTS）为0~2分（提示卒中严重程度较高）的患者（n=800），以及初始HT类型为脑实质血肿2型及以上的患者，最终纳入763例患者进行分析。HT及其加重的定义

HT的影像学分类依据《欧洲急性卒中协作研究标准》。基于该标准，HT在影像学上分为两大主要亚型：出血性梗死（hemorrhagicinfarction）和脑实质血肿（parenchymalhematoma）。出血性梗死1型为梗死区内出现小灶性瘀点出血，无占位效应；出血性梗死2型为梗死区内瘀点出血融合成片，同样无占位效应。脑实质血肿1型指血肿累及梗死区面积＜30%，伴轻度占位效应；脑实质血肿2型则指血肿累及梗死区面积＞30%，伴明确占位效应。本院常规采用弥散加权成像（DWI）技术，HT通过DWI联合磁敏感加权成像检出。影像学评估由3名卒中专科神经科医生组成的委员会完成，解读分歧通过定期会议讨论达成共识解决。HT加重定义为：HT严重程度进展≥1个阶段（如从出血性梗死2型进展至脑实质血肿1型），或同一HT亚型内出血病灶扩大（即随访影像显示出血范围增加，或出现新发HT区域）。症状性脑出血（sICH）定义为脑实质血肿2型，或随访影像中任何与神经功能恶化相关的HT。影像学检查方案与分析

本中心急性脑卒中患者的影像学检查方案如下：患者抵达急诊科后数小时内，若无禁忌证，需完成弥散加权成像（DWI）及磁共振血管造影（magneticresonanceangiography）检查。对于接受静脉溶栓或血管内治疗的患者，通常于入院后1天复查DWI，以评估病灶存在情况。患者在入院第3-5天需接受随访DWI检查，主治临床医师可根据病情需要决定是否追加其他检查项目。本研究纳入的患者需满足：首次脑卒中发病后住院1周内，经影像学检查确诊存在出血性转化（HT）。仅对完成随访影像学检查以评估HT变化的患者进行分析，旨在探讨治疗对HT的影响；据此，本研究聚焦于HT加重的评估。在ASPECTS评分测量过程中，需排除小灶性栓塞病灶，仅对评分区域内的融合性病灶进行计数及后续分析。数据收集

本研究对人口统计学、临床、影像学及实验室数据进行回顾性分析。患者住院期间至少完成2次影像学检查，每次检查均需明确出血性转化（HT）的类型。ASPECTS评分基于患者入院时的弥散加权成像（DWI）结果进行测量，参考既往研究，分别计算前循环与后循环的评分。根据首次确诊HT后采用的治疗方案，将患者分为三组：（1）抗凝治疗组（AC组）：HT确诊后继续或启动抗凝治疗的患者；（2）抗血小板治疗组（APT组）：HT确诊后接受抗血小板治疗的患者；（3）停药/未用药组（DD组）：HT确诊后停用或未恢复相关药物的患者。其中，AC组包括使用直接口服抗凝剂或维生素K拮抗剂的患者，不区分药物剂量；APT组包括使用阿司匹林、氯吡格雷或西洛他唑的患者，无论药物种类、剂量或联合用药情况；DD组包括HT确诊后停用抗凝/抗血小板药物，或此前未用药、HT后仍未启动相关治疗的患者。本研究除分析HT发生时患者的用药状态外，还对患者出院时的抗血小板及抗凝药物使用情况进行统计。结局指标

本研究的主要结局指标为：随访影像学检查中出血性转化（HT）加重的发生情况，以及发病3个月时改良Rankin量表（mRS）评分分布的变化。安全性结局指标为随访影像学检查中症状性颅内出血（sICH）的发生情况。次要结局指标包括：发病3个月时mRS评分达良好水平（0-2分）的患者比例；发病3个月时复合事件的发生情况（包括复发性卒中[出血性或缺血性]、心肌梗死、全因死亡），以及卒中复发情况。统计学分析

本研究根据变量类型，采用卡方检验、方差分析（ANOVA）、Cochran-Mantel-Haenszel移位检验或Kruskal-Wallis检验，比较不同治疗方案组间的基线特征与结局指标差异。针对出血性转化（HT）加重、症状性颅内出血（sICH）、3个月良好功能结局及血管结局的组间差异，采用Kaplan-Meier法、卡方检验及log-rank检验进行分析。采用logistic回归模型计算优势比（OR）及95%置信区间（95%CI），评估各治疗方案对HT加重、3个月改良Rankin量表（mRS）评分及安全性结局的影响；采用Cox比例风险模型分析各治疗方案下，3个月血管结局及卒中复发的风险比（HR）及95%CI。

校正变量：本研究预先定义并校正具有临床相关性的变量，包括：年龄、性别、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、既往mRS评分、ASPECTS评分、HT类型、卒中史、冠心病史、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、短暂性脑缺血发作史、外周动脉疾病史、既往糖尿病治疗史、既往抗凝治疗史、急性溶栓治疗史、白细胞计数、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血尿素氮、肌酐及空腹血糖。校正依据为：治疗组间基线特征存在差异的变量，或被认为与卒中预后相关的变量。

针对结局指标的有序变化（如向更好结局的转变），采用通用OR及其95%CI进行分析。统计学显著性设定为双侧P值<0.05。所有统计分析均采用R软件完成。结果

一般特征

本研究纳入的763例出血性转化（HT）患者，平均随访时间为86.4±18.5天，基线特征总结于表1：患者平均年龄74.6±8.9岁，男性占48.1%。根据HT发生后的治疗方案，患者分为三组：抗凝治疗组（AC组，324例，42.4%）、抗血小板治疗组（APT组，191例，25.0%）、停药/未用药组（DD组，248例，32.5%）。从HT亚型分布来看：出血性梗死1型347例（45.5%）、出血性梗死2型322例（42.2%）、脑实质血肿1型94例（12.3%）。组间比较显示：AC组出血性梗死1型占比最高（54.4%），脑实质血肿1型占比最低（10.0%）；DD组则相反，出血性梗死1型占比仅17.6%，脑实质血肿1型占比高达73.4%，组间差异具有统计学显著性（P<0.001）。患者初始美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分中位数为11（四分位距[IQR]6-15），其中AC组评分中位数为9（IQR3-13），显著低于DD组的12（IQR8-15）（P<0.001）。前循环梗死病例占总病例数的86.2%。用药状态分析显示：HT发生时未接受任何抗凝/抗血小板治疗的患者中，29.3%在出院时启动了抗凝治疗；而HT发生时已接受抗凝治疗的患者中，82.4%在出院时继续维持抗凝方案，两组差异具有统计学显著性（P<0.001）。主要结局：出血性转化（HT）加重与改良Rankin量表（mRS）评分变化基于影像学结果，28.7%的患者出现HT加重，其中抗凝治疗组（AC组）发生率为30.9%、抗血小板治疗组（APT组）为21.5%、停药/未用药组（DD组）为31.5%（表2）。未校正模型分析显示：AC组HT加重发生率高于APT组，但与DD组无统计学差异；校正预设变量后，APT组HT加重风险显著低于AC组（校正优势比[OR]=0.48，95%置信区间[CI]0.29-0.80，P=0.005），DD组HT加重风险虽低于AC组，但差异无统计学意义（校正OR=0.86，95%CI0.53-1.37，P=0.521）。针对3个月时mRS评分向良好结局的移位分析显示：与AC组相比，APT组（校正OR=0.63，95%CI0.43-0.92，P=0.017）和DD组（校正OR=0.38，95%CI0.26-0.55，P<0.001）达到良好mRS结局（0-2分）的可能性均显著降低（表3）。图1展示了mRS评分分布，直观显示AC组结局显著优于APT组和DD组—尽管AC组HT发生率相对较高，但其与良好mRS结局的关联性更强。安全性结局与次要结局

症状性颅内出血（sICH）总体发生率为5%，其中抗凝治疗组（AC组）1.5%、抗血小板治疗组（APT组）2.1%、停药/未用药组（DD组）11.7%（P<0.001）。未校正模型显示：DD组sICH发生风险为AC组的8.45倍；校正预设变量后，该风险仍显著高于AC组（校正优势比[OR]=3.93，95%置信区间[CI]1.18-13.16，P=0.026）（表3）。

3个月时，AC组良好结局（mRS0-2分）发生率（38.6%）高于DD组（16.5%）；AC组达到良好功能结局的几率显著更高—较APT组高45%、较DD组高61%（表3）。复合血管结局总体发生率为12.5%，AC组7.4%、APT组11.5%、DD组19.8%（P<0.001）；3个月卒中复发率总体为2.4%，AC组1.5%、APT组4.7%、DD组1.6%，组间差异具有统计学意义（P=0.047）（表2）。DD组3个月复合血管结局发生率高于AC组，校正后差异仍显著（校正风险比[HR]=2.01，95%CI1.09-3.72，P=0.025）；但校正变量后，三组卒中复发率无统计学差异。讨论本研究探讨了心源性栓塞性卒中患者发生出血转化（HT）后接受抗凝治疗的影像学及临床结局，并分析了出血转化发生后的治疗转归。结果显示：尽管抗凝治疗与HT的影像学进展相关，但并未增加症状性颅内出血（sICH）的发生率；此外，接受抗凝治疗的患者在3个月时的功能预后显著更优。这些发现具有重要临床意义—尽管长期存在抗凝治疗可能加重HT的担忧，但本研究提示，通过个体化精准治疗方案的制定或可有效助力患者的长期康复进程。本研究表明，心源性栓塞性卒中（CES）患者中出血转化（HT）的高发与更大的梗死体积、侧支循环受损相关，且其脑实质血肿发生率显著高于其他卒中亚型。用于二级预防的抗凝治疗会进一步增加HT风险—尽管HT的发生受全身因素及神经炎症因素等多因素调控。目前普遍认为，直接口服抗凝药（DOACs）的出血风险低于华法林；此外，左心耳封堵术作为替代策略在特定患者中应用日益广泛，且研究证实其较长期口服抗凝能显著降低颅内出血风险。因此，对上述因素的精细化管理是平衡缺血预防与出血风险的关键。本研究结果与近期多项支持房颤相关性卒中患者早期抗凝的大规模临床试验结论一致。值得关注的是，ELAN、TIMING及AREST试验均证实：在安全性与有效性（尤其复发性缺血事件预防方面）上，早期启动抗凝不劣于延迟启动。ELAN试验的亚组分析进一步按出血转化（HT）存在与否分层评估结局，结果显示：无论患者是否合并HT，早/延迟抗凝启动在有效性与安全性上均无显著差异；对于合并HT的患者，早期治疗较延迟治疗的校正风险差为-2.2%（95%置信区间：-7.8%至3.5%），且症状性颅内出血（sICH）发生率无差异—这提示，HT存在时启动早期抗凝并未显著降低安全性，甚至可能获益。然而，针对合并脑实质血肿的亚组分析显示：早期抗凝与3个月不良结局（改良Rankin量表评分mRS3-6分）风险升高25.1%相关。需说明的是，本研究与上述试验的核心差异在于：我们聚焦HT发生后的抗凝治疗评估，而非抗凝启动阶段的决策；但两者均提示，在筛选后的病例中（尤其排除2型脑实质血肿等严重亚型时），抗凝治疗或可相对安全，并潜在改善预后。另有研究纳入220例患者分析HT进展，结果显示抗凝组HT恶化率为14.3%，抗血小板组为4.2%，但差异无统计学意义；然而该研究存在局限性—华法林队列样本量较小（n=28）且未聚焦心源性栓塞性卒中（CES），其结论可靠性受限。相比之下，本研究纳入近700例CES患者，评估结果更具稳健性。本研究结果显示：抗凝治疗组（AC组）的出血转化（HT）恶化程度显著高于抗血小板治疗组（APT组），但与未抗凝/延迟抗凝组（DD组）相比无统计学差异。值得注意的是，尽管AC组存在HT影像学进展，但并未增加症状性颅内出血（sICH）风险；相反，DD组的sICH风险为AC组的3.93倍—这提示HT亚型对sICH风险的影响可能优于药物选择。既往研究（包括ELAN试验及荟萃分析）报告的sICH发生率均低于1%，而本队列sICH发生率达5%，提示HT本身即可升高症状性出血风险。但AC组的sICH发生率仅为1.5%，进一步印证：特定HT亚型患者接受抗凝治疗具有安全性。HT后启动抗凝与复合血管事件（含死亡）风险降低相关，但对卒中复发的影响无统计学意义（可能与总体事件率较低相关，仅2.4%）；不过，AC组卒中复发率较APT组呈降低趋势。本研究缺血性卒中发生率为1.5%，与ELAN试验结果一致，且低于直接口服抗凝药（DOAC）荟萃分析报告的3%，与既往研究结论相符。DD组看似较低的复发率，或因早期死亡/sICH导致的事件漏诊，而非真实风险降低；此外，DD组患者基线卒中严重程度更高或存在抗凝禁忌症，也可能是其未接受抗凝的原因—上述替代解释需纳入考量。Kaplan-Meier生存分析显示，多数血管事件发生于早期，提示DD组sICH高发与脑实质血肿更常见相关。另一方面，与既往心源性栓塞性卒中（CES）研究结果相比，本研究中抗凝治疗未显著增加死亡率。综上，若规避高危HT亚型，HT后启动抗凝治疗相对安全，且或可改善卒中预后。本研究需重点关注选择偏倚问题：抗凝治疗组（AC组）初始卒中严重程度更低、ASPECT评分更高，上述基线特征差异或对结局产生干扰。为此，本研究通过回归分析对这些混杂因素进行校正，以最大程度控制偏倚；但需说明的是，残余混杂与选择偏倚仍无法完全排除。后续需开展设计严谨的验证性研究，进一步证实本研究结论的可靠性。本中心在图像分析过程中未开展梗死体积定量计算。鉴于由于本中心多数病例以弥散加权成像（DWI）作为初始检查手段，我们尝试通过DWI图像衍生的ASPECT评分对卒中严重程度进行校正；此外，该评分针对前循环与后循环分别测量。但由于后循环受累病例占比极低，本研究无法基于卒中部位分层分析结局差异—后续需开展大规模多中心研究，明确卒中部位对预后的影响。

需说明的是：尽管磁共振成像（MRI）对微小出血转化（HT）的检出敏感性优于计算机断层扫描（CT），但存在HT范围高估风险；而HT的临床分类通常基于CT，因此本研究采用MRI检测HT或具有更高敏感性。不过，排除微小出血性梗死病例后，已有研究报