中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2025年版)

中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2025年版)噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome,HLH）是一组因遗传性或获得性免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征，以组织细胞异常增殖并吞噬血细胞、细胞因子风暴及多器官功能损伤为特征。2025年版指南基于最新循证医学证据及临床实践进展，对诊断标准、分型管理及治疗策略进行系统更新，具体内容如下：一、诊断标准诊断需结合临床表现、实验室指标及病因学分析，满足以下2条之一即可确诊：1.分子诊断标准：检测到明确致病性基因突变（如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3B1、SH2D1A、BIRC4等），符合原发性HLH（pHLH）基因谱；2.临床诊断标准（满足以下8项中5项）：发热（体温＞38.5℃，持续＞7天）；脾大（肋下可触及或影像学证实）；血细胞减少（至少2系，血红蛋白＜90g/L，血小板＜100×10⁹/L，中性粒细胞＜1.0×10⁹/L）；高甘油三酯血症（空腹甘油三酯≥3.0mmol/L）或低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原≤1.5g/L）；铁蛋白升高（血清铁蛋白≥500μg/L，且动态监测呈进行性升高）；可溶性白细胞介素2受体（sCD25）升高（≥2400U/mL）；自然杀伤（NK）细胞活性降低或缺失（流式细胞术检测，参考实验室正常范围下限）；骨髓、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞现象（需排除其他原因导致的吞噬细胞增多）。注：对于儿童患者，若高度怀疑pHLH但基因检测未明确致病突变，需结合家族史（同胞或近亲有HLH病史）及临床进展速度综合判断；成人患者需优先排查继发性因素（如感染、肿瘤、自身免疫病）。二、分型与病因评估根据病因分为原发性（遗传性）HLH（pHLH）和继发性HLH（sHLH）：pHLH：多见于儿童，由单基因缺陷导致细胞毒性T细胞/NK细胞功能缺陷，包括家族性HLH（FHL）17型、与色素减退相关的综合征（如ChediakHigashi综合征、Griscelli综合征2型）及X连锁淋巴组织增生症（XLP1/2型）。sHLH：成人更常见，诱因包括：感染：EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、人类疱疹病毒6型（HHV6）、结核分枝杆菌等；自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮（SLE）、成人斯蒂尔病（AOSD）相关巨噬细胞活化综合征（MAS）；恶性肿瘤：T/B细胞淋巴瘤（尤其NK/T细胞淋巴瘤）、急性白血病；其他：药物（如免疫检查点抑制剂）、器官移植等。病因评估流程：所有患者需完善以下检查：①病毒学（EBVDNA/RNA、CMVDNA、HHV8等）、细菌/真菌（血培养、G试验、GM试验）；②肿瘤筛查（PETCT、流式细胞术、骨髓活检、淋巴瘤相关基因重排）；③自身抗体（抗核抗体、抗双链DNA抗体、铁蛋白/糖化铁蛋白比值）；④基因检测（全外显子测序或pHLH相关基因panel）。三、治疗策略治疗目标为快速控制过度炎症反应、清除致病诱因（如肿瘤、感染）、预防多器官衰竭，pHLH需最终通过造血干细胞移植（HSCT）治愈。（一）初始治疗（诱导缓解）所有确诊或高度疑似HLH患者，无论分型，均需立即启动初始治疗，首选HLH2004方案优化版：地塞米松（DEX）：10mg/m²/d（儿童）或0.61mg/kg/d（成人），静脉输注，第12周；第3周起每周减量50%（第3周5mg/m²/d，第4周2.5mg/m²/d，第5周1.25mg/m²/d），总疗程8周；依托泊苷（VP16）：儿童150mg/m²，静脉输注，第12周每周2次（d1,d3,d8,d10），第38周每周1次；成人剂量调整为100mg/m²，每周2次（d1,d3）后改为每周1次；环孢素A（CsA）：35mg/kg/d（儿童）或24mg/kg/d（成人），分2次口服，目标血药浓度200400ng/mL，持续至HSCT前或诱导缓解后3个月（sHLH）。特殊人群调整：MAS患者：优先使用大剂量甲泼尼龙（1030mg/kg/d，≤1g/d）冲击3天，序贯DEX，联合IL1受体拮抗剂（阿那白滞素12mg/kg/d，皮下注射）或IL6受体拮抗剂（托珠单抗8mg/kg，静脉输注，每2周1次）；EBV相关HLH（EBVHLH）：加用利妥昔单抗（375mg/m²，每周1次，共4次）针对B细胞清除，避免使用阿昔洛韦（疗效有限且增加肾毒性）；肿瘤相关HLH（tHLH）：在控制炎症基础上尽早启动原发病治疗（如淋巴瘤CHOP/DAEPOCH方案），若炎症未控（铁蛋白持续升高、sCD25未下降），可桥接靶向治疗（如CD30单抗、ALK抑制剂）。（二）挽救治疗（初始治疗无效或进展）初始治疗2周后评估疗效（铁蛋白下降＞50%、sCD25下降、血细胞回升、体温正常），未缓解者定义为难治性HLH，需换用挽救方案：JAK抑制剂：芦可替尼10mgbid（成人）或0.20.3mg/kgbid（儿童），抑制JAKSTAT通路，降低炎症因子（IL6、IL10、IFNγ）；抗CD25单抗：达利珠单抗1mg/kg，静脉输注，每2周1次，阻断IL2信号；其他：阿伦单抗（抗CD52单抗）用于T细胞活化过度者，或化疗（如氟达拉滨+CTX）用于肿瘤负荷高的tHLH。（三）造血干细胞移植（HSCT）pHLH患者确诊后应尽早（诱导缓解后36个月内）行HSCT，推荐清髓性预处理方案（如马利兰+环磷酰胺+氟达拉滨）；sHLH仅在以下情况考虑HSCT：①原发病（如淋巴瘤）需移植；②经规范治疗仍反复复发（≥2次）；③基因检测提示潜在免疫缺陷（如未分类的细胞毒性通路基因变异）。四、支持治疗与监测凝血功能支持：纤维蛋白原＜1.0g/L或活动性出血时，输注冷沉淀（1015U/次）或纤维蛋白原浓缩剂（目标≥1.5g/L）；D二聚体显著升高时，谨慎使用低分子肝素（预防剂量）；抗感染：中性粒细胞缺乏（＜0.5×10⁹/L）者予广谱抗生素（如碳青霉烯类），怀疑真菌予伏立康唑/泊沙康唑，病毒复制活跃（如EBVDNA＞10⁴拷贝/mL）予更昔洛韦/膦甲酸钠；器官功能保护：急性肾损伤（AKI）予连续性肾脏替代治疗（CRRT）；呼吸衰竭予无创/有创机械通气；心功能不全予利尿剂+血管活性药物；监测指标：治疗期间每3天检测铁蛋白、sCD25、血常规、凝血功能，每周评估NK细胞活性、炎症因子（IL6、IFNγ），每月复查骨髓象及原发病相关指标（如EBVDNA、肿瘤标志物）。五、随访管理