2025年度药物性肝损伤领域研究进展

2025年度药物性肝损伤领域研究进展药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，是最常见和最严重的药物不良反应之一。2025年药物性肝损伤领域在多个方面取得了显著的研究进展。发病机制研究的深化细胞内信号通路的新发现在药物性肝损伤的发病机制中，细胞内信号通路的异常激活起着关键作用。2025年的研究发现，某些药物可激活肝脏细胞内的cGASSTING信号通路。当药物代谢产物在细胞内积累时，会触发DNA损伤，进而激活cGAS蛋白。激活的cGAS与环状GMPAMP（cGAMP）结合，激活STING蛋白，引发下游的炎症反应和细胞凋亡信号通路。例如，在对一些抗肿瘤药物所致肝损伤的研究中，发现该信号通路的激活与肝脏炎症细胞浸润和肝细胞死亡密切相关。这一发现为深入理解药物导致肝损伤的分子机制提供了新的视角，也为开发针对该信号通路的治疗靶点奠定了基础。肠道菌群与药物性肝损伤的关联肠道菌群在维持肝脏稳态中发挥着重要作用。2025年的研究进一步揭示了肠道菌群与药物性肝损伤之间的复杂关系。一方面，某些药物可改变肠道菌群的组成和功能，导致肠道屏障功能受损，使得肠道内的细菌及其代谢产物易位进入肝脏，引发肝脏炎症反应。例如，抗生素类药物在治疗感染的同时，会破坏肠道菌群的平衡，增加肠道通透性，使内毒素等有害物质进入肝脏，激活肝脏的免疫细胞，加重肝损伤。另一方面，肠道菌群的代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）等对肝脏具有保护作用。研究发现，补充特定的SCFAs可以调节肝脏的免疫反应，减轻药物性肝损伤的程度。这表明通过调节肠道菌群可能成为预防和治疗药物性肝损伤的新策略。诊断标志物的拓展新型蛋白质标志物传统的肝功能指标如谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）等在药物性肝损伤的诊断中具有一定的局限性。2025年，研究人员发现了一些新型的蛋白质标志物，如细胞角蛋白18（CK18）片段M30和M65。M30是凋亡特异性的CK18片段，M65则包括凋亡和坏死的CK18片段。在药物性肝损伤患者中，血清M30和M65水平显著升高，且其升高程度与肝损伤的严重程度相关。与传统指标相比，M30和M65能够更早地反映肝细胞的损伤情况，并且可以区分肝细胞的凋亡和坏死，为药物性肝损伤的早期诊断和病情评估提供了更敏感和特异的指标。非编码RNA标志物非编码RNA在细胞的生理和病理过程中发挥着重要的调控作用。2025年的研究发现，一些微小RNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）与药物性肝损伤密切相关。例如，miR122在肝脏中高度表达，在药物性肝损伤时，血清miR122水平显著升高。研究表明，miR122可以通过调节多个靶基因的表达，参与肝细胞的代谢、凋亡和炎症反应等过程。此外，一些lncRNA如H19在药物性肝损伤中也呈现出异常表达，其表达水平的变化与肝损伤的发生发展密切相关。这些非编码RNA有望成为药物性肝损伤的新型诊断标志物和治疗靶点。治疗策略的创新基于小分子药物的治疗针对药物性肝损伤的发病机制，2025年开发了一些新型的小分子药物。例如，针对cGASSTING信号通路，研究人员设计了一种小分子抑制剂，能够特异性地阻断STING蛋白的激活，从而减轻肝脏的炎症反应和细胞凋亡。在动物实验中，该抑制剂显著降低了药物性肝损伤模型动物的ALT、AST水平，减少了肝脏组织的炎症细胞浸润和肝细胞坏死。此外，一些具有抗氧化和抗炎作用的小分子药物也在药物性肝损伤的治疗中显示出良好的效果。例如，一种新型的抗氧化剂可以清除药物代谢过程中产生的自由基，减轻氧化应激对肝细胞的损伤。细胞治疗细胞治疗是近年来药物性肝损伤治疗领域的研究热点。2025年，间充质干细胞（MSC）和肝脏干细胞在药物性肝损伤治疗中的应用取得了重要进展。MSC具有免疫调节、抗炎和促进组织修复的作用。研究发现，静脉注射MSC可以迁移到受损肝脏组织，通过分泌多种细胞因子和生长因子，调节肝脏的免疫微环境，促进肝细胞的再生和修复。在临床试验中，接受MSC治疗的药物性肝损伤患者的肝功能得到了显著改善，肝脏炎症程度减轻。此外，肝脏干细胞也被用于药物性肝损伤的治疗研究。肝脏干细胞可以分化为成熟的肝细胞，替代受损的肝细胞，恢复肝脏的正常功能。动物实验结果显示，肝脏干细胞移植能够有效改善药物性肝损伤模型动物的肝脏病理变化，提高生存率。临床研究与监管进展药物性肝损伤的真实世界研究真实世界研究能够更全面地了解药物性肝损伤在临床实践中的发生情况和特点。2025年，多个国家开展了大规模的药物性肝损伤真实世界研究。这些研究通过收集大量的临床病例数据，分析了不同药物类型、患者特征与药物性肝损伤的关系。研究发现，某些新型药物如免疫检查点抑制剂在临床应用中导致药物性肝损伤的发生率较高，且其肝损伤的临床表现和病理特征与传统药物有所不同。此外，真实世界研究还发现，患者的年龄、性别、基础疾病等因素也会影响药物性肝损伤的发生和预后。这些研究结果为临床合理用药和药物性肝损伤的预防提供了重要的参考依据。药物监管政策的完善随着对药物性肝损伤认识的不断深入，药物监管政策也在不断完善。2025年，各国药品监管部门加强了对新药研发过程中药物性肝损伤评估的要求。在新药临床试验中，增加了对药物性肝损伤相关指标的监测，要求申办者提供更详细的药物性肝损伤风险评估报告。对于已上市药物，监管部门建立了更完善的药物性肝损伤监测和预警系统，及时发现和处理药物性肝损伤的不良反应事件。此外，监管部门还加强了对中药、保健品等非传统药物的监管，要求其在说明书中明确标注可能导致药物性肝损伤的风险信息。2025年药物性肝损伤领域在发病机制、诊断标志物、治疗策略以及临床研究与监管等方面都取