（2025年版）中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南 (1)课件

（2025年版）中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南精准诊疗，守护生命之光目录第一章第二章第三章指南概述与更新背景指南框架与整体结构遗传综合征相关性新增内容目录第四章第五章第六章标志物与基因检测更新内镜下表现与诊断进展扩展NENs类型诊疗推荐指南概述与更新背景1.第二季度第一季度第四季度第三季度首部整合指南多学科协作框架基础诊疗规范证据本土化2022版作为中国首部肿瘤整合诊治指南，首次系统整合了神经内分泌肿瘤的诊断、治疗和随访策略，填补了国内该领域空白。建立了包含内分泌科、肿瘤科、外科、病理科等多学科协作的诊疗模式，强调个体化综合治疗的重要性。制定了神经内分泌肿瘤分级分期标准、病理诊断流程和基本治疗方案，为临床实践提供了统一参考。收录5%中国原创研究数据，针对国人发病特点（如胃肠胰神经内分泌肿瘤高发）提出特异性建议。2022版回顾与空白填补扩展肿瘤谱系新增垂体神经内分泌瘤(PitNETs)、甲状腺髓样癌(MTC)、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(PPGLs)及Merkel细胞癌(MCC)的诊疗规范。明确推荐胚系突变检测（MEN1/RET/VHL等）和体系突变检测（BRAFV600E等）的临床应用场景及技术标准。强化68Ga-DOTATATEPET/CT等分子影像在微小病灶检测和疗效评估中的核心地位。增加靶向治疗（如达拉非尼+曲美替尼组合）和免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）的适应症筛选标准。分子诊断升级影像学新定位治疗策略革新2025版核心更新亮点通过流程图形式明确不同分级（NET/NEC）、不同部位肿瘤的一线至三线治疗选择。诊疗路径标准化建立从基因检测到家族筛查的全程管理方案，覆盖10%遗传相关病例的早期干预。遗传管理闭环基于突变负荷、微卫星状态等分子特征制定个体化方案，提升晚期患者生存获益。精准医疗实践推荐区域诊疗中心建设，推动罕见亚型（如十二指肠类癌）的集中诊疗和数据共享。多中心协作机制临床整合意义与应用价值指南框架与整体结构2.流行病学与病因学系统阐述神经内分泌肿瘤（NENs）的发病率、地域分布及遗传与非遗传因素，包括MEN1、VHL等综合征关联性分析。诊断流程标准化涵盖从临床症状评估（如类癌综合征）到功能影像（68Ga-DOTATATEPET/CT）和组织活检的多模态诊断路径。病理分级与分子特征基于WHO分类标准细化NET/NEC病理分级，整合Ki-67指数、有丝分裂计数及新型分子标志物（如SSTR2、CDX2）的临床应用。治疗策略分层根据肿瘤部位、分级和分期制定手术、PRRT、靶向治疗（如依维莫司）及免疫治疗的个体化方案。主要组成部分概览多学科协作整合模式明确病理科、影像科、内分泌科、外科和肿瘤科的协作职责，强调病例讨论的常态化机制。MDT团队构成建立治疗中疗效监测（如RECIST1.1标准）和遗传筛查（如SDHx突变）的闭环管理流程。动态评估体系从初诊到随访的全程化方案，包括心理支持、营养干预及并发症（如激素过量分泌）的预防。患者全程管理新增15篇国内研究数据，聚焦亚洲人群特异性（如胰腺NENs的基因突变谱差异）。中国循证证据国际指南同步技术创新应用罕见亚型覆盖整合NCCN/ESMO关于高级别NEC（如TP53突变）的化疗方案优化建议。推荐二代测序（NGS）用于晚期患者体系突变检测（如BRAFV600E）及MLPA技术检测大片段变异。扩展垂体NETs、Merkel细胞癌的诊疗规范，填补既往指南空白。国内外最新成果纳入遗传综合征相关性新增内容3.多发性内分泌腺瘤病1型(MEN1)典型三联征：表现为甲状旁腺增生（导致高钙血症）、胰腺神经内分泌肿瘤（如胃泌素瘤或胰岛素瘤）以及垂体前叶肿瘤（如泌乳素瘤），需结合基因检测确诊MEN1基因突变。希佩尔-林道综合征(VHL)多系统受累：包括视网膜血管母细胞瘤、肾透明细胞癌及胰腺神经内分泌肿瘤，VHL基因突变检测联合腹部MRI/CT可明确诊断。类癌综合征相关症状：面部潮红、腹泻、支气管痉挛等由肿瘤分泌5-羟色胺引起，需通过血嗜铬粒蛋白A(CgA)和24小时尿5-HIAA检测辅助诊断。MEN2型特征性表现：以甲状腺髓样癌为核心，伴发嗜铬细胞瘤（表现为阵发性高血压）和甲状旁腺功能亢进，RET基因检测是诊断金标准。临床表现与诊断标准相关综合征检测策略MEN1基因全外显子测序：针对疑似MEN1患者，需检测全部编码区以发现致病突变，阳性者需筛查甲状旁腺激素(PTH)、胰岛素及垂体激素水平。RET原癌基因分型检测：区分MEN2A（高风险甲状腺髓样癌）与MEN2B（早发型侵袭性肿瘤），指导预防性甲状腺切除时机。VHL基因缺失/点突变分析：结合眼底镜和中枢神经系统MRI，对家族成员进行级联筛查，早期发现血管母细胞瘤和肾癌。01020304遗传咨询优先级对确诊遗传综合征的患者及其一级亲属提供专业咨询，解释突变携带风险及后续监测方案。多学科协作管理内分泌科、外科、影像科联合制定手术时机（如甲状腺髓样癌预防性切除）及靶向药物（如依维莫司）使用策略。个体化筛查计划MEN1携带者每6-12个月进行垂体MRI和血胃泌素检测；VHL患者需每年视网膜检查和全腹部增强CT。症状导向干预针对功能性肿瘤的激素过量分泌（如胰岛素瘤低血糖），优先控制症状再考虑根治性手术。临床实践指导要点标志物与基因检测更新4.特异性激素检测方法针对功能性神经内分泌肿瘤，需检测特定激素水平如胰岛素、胃泌素、胰高血糖素等，通过放射免疫分析法或质谱技术定量测定，明确肿瘤的激素分泌特性，为后续治疗提供依据。激素谱分析对于疑似胰岛素瘤或胃泌素瘤患者，可采用钙刺激试验或胰高血糖素激发试验，通过监测激素释放动态变化提高诊断敏感性，尤其适用于影像学阴性但临床高度怀疑的病例。动态激发试验推荐同时检测血清嗜铬粒蛋白A（CgA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE），结合24小时尿5-HIAA测定，通过多维度标志物组合提高诊断准确性，并用于疗效监测和预后评估。多标志物联合检测01对疑诊遗传性NENs患者需进行MEN1、RET、VHL等基因胚系突变检测，采用全外显子测序结合MLPA技术，避免漏检大片段拷贝数变异，样本类型优先选择全血或口腔脱落细胞。基因筛查策略02确诊遗传性NENs后应对一级亲属进行基因检测和临床筛查，如MEN1患者需定期监测甲状旁腺功能、胰腺影像及垂体激素水平，实现早诊早治。家系管理建议03针对SDHx基因突变携带者，需注意副神经节瘤/嗜铬细胞瘤风险，建议终身随访；对CDKN1B突变患者应筛查垂体及甲状旁腺病变，完善多学科评估。特殊变异解读04不同基因突变对应特异性临床表现，如VHL综合征常合并胰腺NET和肾透明细胞癌，TSC2突变易伴发肺淋巴管肌瘤病，需根据基因型制定个体化监测方案。临床表型关联胚系突变检测与遗传诊断免疫治疗筛选：对TMB-H（≥10mut/Mb）、MSI-H或PD-L1阳性（CPS≥1）患者，可考虑帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂，尤其适用于转移性NEC的二线及以上治疗，但需警惕免疫相关不良反应。靶点检测标准：对高级别NET或NEC患者应进行肿瘤组织二代测序，重点检测BRAF、KRAS、PIK3CA等驱动基因突变，同时评估TMB、MSI状态及PD-L1表达，样本需经病理复核确保肿瘤细胞含量≥20%。靶向治疗应用：BRAFV600E突变患者可选用达拉非尼+曲美替尼联合方案；mTOR通路异常者（如TSC1/2突变）可考虑依维莫司；对NTRK融合患者推荐拉罗替尼等TRK抑制剂，治疗前需验证突变丰度。体系突变检测及靶向治疗内镜下表现与诊断进展5.白光内镜下表现为胃体或胃底多发息肉样病灶或黏膜下隆起，直径通常小于1cm，形态不规则伴红斑或中央凹陷，背景黏膜呈萎缩性胃炎改变，与慢性自身免疫性胃炎相关。内镜下同样呈多发小病灶（<1cm），但胃黏膜表现为肥厚充血水肿伴多发糜烂或溃疡，与MEN1相关的高胃泌素血症导致ECL细胞增生有关。单发病灶可位于全胃，直径多超过2cm，形态包括息肉样、溃疡型或黏膜下肿物，边界清晰但浸润深度常超过黏膜下层，生物学行为更具侵袭性。1型胃NET特征2型胃NET特征3型胃NET特征胃肠NENs内镜特征分类1型胃NET生物学行为多为G1级，生长缓慢，转移风险低（<10%），与胃酸缺乏导致的继发性高胃泌素血症相关，可通过内镜切除治疗。3型胃NET临床特点约50%病例确诊时已存在转移，Ki67指数变异大（G1-G3均可见），需全面评估分期，治疗策略需考虑手术联合全身治疗。胃NEC内镜鉴别要点表现与胃腺癌相似（溃疡型或浸润性生长），但病理显示小细胞或大细胞神经内分泌分化，TP53/RB1突变常见，进展迅速预后差。2型胃NET侵袭性评估虽多为G1-G2级，但因MEN1综合征背景需警惕多灶性病变和远处转移（尤其是淋巴结和肝转移），约30%病例具有恶性潜能。不同亚型生物学行为分析内镜诊断临床操作指南对可疑病灶应深挖活检（至少6-8块），包含病灶边缘与中央区域，黏膜下肿瘤建议采用超声内镜引导下细针穿刺获取组织。活检规范操作推荐使用靛胭脂或窄带成像技术（NBI）增强微小病灶检出率，尤其对1型胃NET的多发病灶筛查具有重要价值。染色内镜应用需记录病灶层次起源（黏膜层/黏膜下层）、浸润深度、周围淋巴结状态及血管侵犯情况，为治疗方案选择提供依据。超声内镜评估标准扩展NENs类型诊疗推荐6.垂体神经内分泌瘤诊治功能性垂体瘤分类管理：根据激素分泌类型制定针对性方案，PRL瘤首选多巴胺受体激动剂（如溴隐亭）；GH瘤需手术联合生长抑素类似物；ACTH瘤推荐经蝶窦手术切除，术后监测皮质醇水平。对药物抵抗或大腺瘤压迫视交叉者需限期手术干预。多模态影像评估：诊断时需增强MRI明确肿瘤与海绵窦、视交叉的解剖关系，侵袭性肿瘤补充CT评估骨破坏。术后48小时内需复查MRI确认残余肿瘤体积，功能影像（如68Ga-DOTATATEPET/CT）用于转移灶筛查。术后综合管理：术后需长期监测垂体前叶功能（甲状腺轴、性腺轴等），激素替代治疗根据缺损类型调整。放疗适用于术后残留或复发，采用立体定向技术保护下丘脑，需预防继发脑坏死和认知功能障碍。所有MTC患者应进行RET原癌基因突变检测，胚系突变者需筛查多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2A/2B）。针对不同突变位点选择凡德他尼或卡博替尼等酪氨酸激酶抑制剂。RET基因检测标准化将血清降钙素和癌胚抗原（CEA）作为疗效标志物，术后每3个月检测直至正常化。倍增时间＜6个月提示需强化影像检查（颈胸部CT+肝脏MRI+骨扫描）。降钙素动态监测嗜铬细胞瘤/副神经节瘤术前必须完成24小时尿儿茶酚胺、甲氧基肾上腺素检测，α受体阻滞剂预处理至少2周。SDHB免疫组化阴性者需排查琥珀酸脱氢酶基因突变。PPGLs功能评估体系Merkel细胞癌推荐PD-1/PD-L1抑制剂（如阿维鲁单抗）一线治疗，联合放疗可提高局部控制率。CD56和CK20阳性是诊断关键标志，需与小细胞肺癌转移鉴别。MCC的免疫治疗突破甲状腺髓样癌及其他新纳入分子分型指导靶向治疗：对进展期NENs常规进行二代基因测序（NGS），PI3K/AKT/mTOR通路激活患者优选依维莫司，VEGFR高表达者考虑舒尼替尼