【《群体药代动力学研究的国内外文献综述》2200字】

群体药代动力学研究的国内外文献综述2020年底，国家药品监督管理局出台了《群体药代动力学研究技术指导原则》，强调了PPK模型在新药研发以及个体化用药方面的重要指导作用。PPK模型融合了药代动力学模型和统计学模型，主要用于研究影响药物浓度的变异来源和相关性[25]。与传统的药代动力学研究对比，PPK可用于收集目标群体用药后的相关药动学信息，在药物开发和评价中确认并定量变异，通过确定可能影响药物PK行为的人口统计学、生理病理学以及环境的因素来解释变异性，此外还可以定量化评价未知变异的大小。目前，非线性混合效应法被认为是PPK模型的金标准，采用结构模型描述药动学参数，采用协变量模型和随机效应模型来描述统计学参数。结构模型的选择方法与经典药动学一致，可通过绘制模型诊断图、统计学检验以及评估参数估算值的精密度等进行综合评判。对于非嵌套模型的比较，可采用赤池信息准测（Akaikeinformation,AIC）进行评估，AIC是以熵为基础建立的用于评价模型复杂程度和拟合优度的评价方法[26]。其中，p为模型中参数数量，OFV是目标函数值。具有较小AIC值的模型通常可以被认为是较优的模型：AIC=OFV+2p协变量模型主要被用于明确群体中已知的变异来源，逐步法筛选常被应用于筛选关键协变量[27]。协变量模型的预测范围广泛，不同阶段起到了不同的作用：在药物研发阶段中，协变量模型通常用于筛选出对药物敏感的亚群体、优化方案设计和剂量选择、提高临床试验效率和成功率等；在临床应用过程中，协变量模型主要被应用于个体化用药调整，通过研究产生毒性作用或者未达药效的亚群体，预测个体初始用药剂量。随机效应通常指不可知的因素，用于解释固定效应参数以外的预测误差。按照作用分类，随机效应可分为两类，分别是个体间变异和个体内变异[28]。随机效应模型则用于概括描述群体中未知的变异，一般包括个体间随机变异、个体内随机变异以及周期间变异等。其中个体间随机变异和周期间变异用于描述亚群体个体间的PK参数差异；个体内随机变异也称为残差变异，残差变异主要被用于衡量个体血药浓度预测值与实际观察值间的差距。模型评价的方法按照模型的使用目的可以分为两种。通常用于评价预测模型的手段将其称为基于预测的模型评价，评价模拟模型的方法称其为基于模拟的模型评价。不管是预测还是模拟，评价思路主要是比较观测值与预测值（或者模拟值）的差异大小。一般来说，建模目的决定了模型评价的种类和数目。一种评价方法通常仅能展现模型在某一方面的特征或局限。因此诊断图与统计学检验结合的评价方法应用最广。下面将分别介绍诊断图、预测误差检验、自举法、可视化预测检验（VisualPredictiveCheck,VPC）、数值预测检验（NumericalPredictiveCheck,NPC）[29]。诊断图诊断图是用于比较基础模型和最终模型的常用评价方法。根据变量的不同，模型诊断图可以分为基于预测的模型诊断图、基于残差的模型诊断图以及基于贝叶斯估算的模型诊断图等。不同的诊断图可以从不同的角度评价模型，不同的诊断图有时可以发现异常数据或者模型设定不合理等问题。预测误差检验预测误差是衡量模型预测准确性的经典指标：PE其中，predi为第i个预测值，obsi为对应的第i个观测值。平均预测误差（Meanpredictionerror，MPE）则是取所有PEi的平均值，可以表示为：MPE=模型预测总体的偏离方向及程度可以使用MPE描述。MPE为正时，说明预测高估；MPE为负时，预测低估；MPE的绝对值反映了模型预测的偏离程度，绝对值越大，预测值与观测值偏离越远，但MPE接近于0时，并不能直接认定模型的预测性能较优。MPE仅反映了模型的准确性，另外还需从精密度考察模型预测误差的重现性。常用的模型预测精密度的衡量标准有平均方差（MSE）、平均绝对误差（MAE）、RMSE以及平均绝对误差（MAPE）等[30-32]。自举法自举法的原理是重抽样，将通过重抽样生成新的数据集与已有的数据集进行拟合，重复上述过程多次后评价拟合的优良程度[33]。自举法并不适用于所有的评价模型，在复杂模型或者小样本数据的情形下，不推荐使用自举法[34]。可视化预测检验VPC属于评价模拟数据与原始数据分布差异的一类模型检验方法[35]。最早由Karlsson和Savic提出[36]。VPC通过图行化形式描述模型预测值和观测值的接近程度，具有直观的特点。VPC评价过程包括三个部分，分别是生成模拟数据集、计算统计量（主要通过中位数、平均值、重要的百分位数比较模拟数据集和观测数据集的分布）、图形呈现[37]。数值预测检验NPC与VPC的原理相似，只是NPC侧重于通过统计超出预测区间的数目或者百分比来评价模型的稳健性[38]。目前PPK的研究方法已被应用于药物开发和使用的各个阶段，包括Ⅱ期临床给药剂量探索、Ⅲ期、Ⅳ期特殊人群疗效与不良反应评价、临床药物监测以及个体化给药等。但复方中药方面开展的PPK研究相对有限。通过文献调研，总结PPK在复方中药中的应用包括顺应中医“辨证论治”的传统理论及探索复方中药PPK行为等方面。课题组前期建立了PPK在复方中药中的研究方法，基于前期实验并结合QSYQ的临床研究需求，本实验拟开展复方中药在不同模型大鼠中的PPK模型。[参考文献]WANGJN,JIANGJJ,XIEYM,etal.EffectofnaringenininQianggucapsuleonpopulationpharmacokineticsinChinesewomenwithprimaryosteoporosis[J].JTraditChinMed,2015,35(2):141-153.SUNYL,HOUT,LIUSF,etal.PopulationpharmacokineticmodelingoftheQishepillinthreemajortraditionalChinesemedicine-definedconstitutionaltypesofhealthyChinesesubjects:studyprotocolforarandomizedcontrolledtrial[J].Trials,2015,16:64.DINGL,HUJJ,JIANGM,etal.SensitiveHPLC-APCI-MSmethodforthedeterminationofcyclovirobuxineDinhumanplasma[J].JChromatogrBAnalytTechnolBiomedLifeSci,2006,843(1):78-83.寇俊萍,禹志领,龚树强,等.小承气汤、厚朴大黄汤及厚朴三物汤药理作用[J].中成药,2004,26(1):57-59.BLOTSI,PEAF,LIPMANJ.Theeffectofpathophysiologyonpharmacokineticsinthecriticallyillpatient——conceptsappraisedbytheexampleofantimicrobialagents[J].AdvDrugDeliverRev,2014,77:3-11.MILLERR,EWYW,CORRIGANBW,etal.Howmodelingandsimulationhaveenhanceddecisionmakinginnewdrugdevelopment[J].JPharmacokinetPharmacodyn,2005,32(2):185-197.SMITHMJ,GONZALEZD,GOLDMANJL,etal.Pharmacokineticsofclindamycininobeseandnonobesechildren[J].AntimicrobAgentsChemother,2017,61(4):e02014-e02016.TAKAHASHIH,ISHIKAWAS,NOMOTOS,etal.DevelopmentalchangesinpharmacokineticsandpharmacodynamicsofwarfarinenantiomersinJapanesechildren[J].ClinPharmacolTher,2000,68(5):541-555.SOLDINOP,MATTISONDR.Sexdifferencesinpharmacokineticsandpharmacodynamics[J].ClinPharmacokinet,2009,48(3):143-157.ANDERSONJL,HORNEBD,STEVENSSM,etal.Randomizedtrialofgenotype-guidedversusstandardwarfarindosinginpatientsinitiatingoralanticoagulation[J].Circulation,2007,116(22):2563-2570.KLEINTE,AATMANRB,ERIKSSONN,etal.Estimationofthewarfarindosewithclinicalandpharmacogeneticdata[J].NEnglJMed,2009,360(8):753-764.KUBOK,OH