【《哮喘与适应性免疫应答的关系研究文献综述》3000字】

XXXV哮喘与适应性免疫应答的关系研究文献综述研究表明，执行适应性免疫应答（adaptiveimmuneresponse）的淋巴细胞包括T、B淋巴细胞[20-21]。T淋巴细胞是适应性免疫应答中最为活跃和最重要的细胞。骨髓中的淋巴样祖细胞，通过血液循环进入胸腺，在胸腺提供的高度差异性的微环境中发育为成熟的T淋巴细胞[22]。根据T淋巴细胞的功能不同，可将其分为辅助性T细胞（Th）和调节性T细胞（Treg）等[23]。Th细胞和Treg细胞可以激活或抑制其他免疫细胞的功能，对组织细胞产生直接促炎或抗炎作用，辅助B细胞产生高亲和力的免疫球蛋白（Ig）G抗体，也可对其他细胞发挥溶解作用[24]。功能性的Th细胞亚群是由CD4+T细胞在经抗原提呈细胞（APC）抗原提呈后分化而来，主要包括Th1、Th2、Th9、Th22、滤泡辅助性T细胞（Tfh）、叉头盒蛋白P3（FOXP3）+Treg细胞和1型调节性T（Tr1）细胞]等[25]。研究发现，Th1细胞表达转录因子T-bet、CXC-趋化因子受体（CXCR3）和CC-趋化因子受体5（CCR5）等趋化因子受体，并分泌IFN-γ；Th1细胞在器官特异性自身免疫性疾病（如自身免疫性Ⅰ型糖尿病、多发性硬化）的发生发展中起关键作用[26-28]。Th2细胞参与哮喘等过敏性疾病抗过敏原免疫防御；Th2细胞分泌的细胞因子主要为IL-4；IL-4与T细胞表面的IL-4受体结合，激活信号转导和转录激活因子6（STAT6），进而增加转录因子GATA3的表达，GATA3是Th2细胞分化的主要调节因子[29]。Th2细胞还分泌IL-5和IL-13[30]。Th2相关细胞因子参与气道炎症的病理生理进程，如嗜酸性粒细胞增多、气道粘液高分泌和纤维化等[31]。近期研究发现，IL-21协同IL-25在尘螨建立的哮喘模型中促进Th2细胞免疫反应[32]。Th9细胞亚群最初是与Th2表型相关的一个亚群，Th9细胞主要分泌IL-9；研究发现，TGF-β和IL-4促进Th9细胞IL-9的分泌，IFN-γ抑制IL-9的分泌[33]。Th17细胞以其表达特异性转录因子维A酸相关孤独受体γt（RORγt）为特征，IL-23和IL-17是Th17细胞分泌的主要细胞因子[34]。研究发现，IL-27是Th17细胞分化的负性调节细胞因子，也可以调节Th1的分化[35]。Th17细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎、银屑病关节炎等多种自身免疫性疾病的发生发展中发挥重要作用，也参与宿主抗胞外菌免疫[36-37]。近期研究发现，Th17细胞也可分泌IL-22，并和特应性皮炎的严重程度相关[38]。Th22细胞分泌IL-22，而不分泌IL-17和IFN-γ；Th22细胞表达转录因子芳香烃受体[39]。Tfh细胞的特异性转录因子为BCL6，其通过体内所在位置的生发中心及细胞表面表达的CXCR5和PD-1鉴定[40]。Tfh和B淋巴细胞相互作用，促进其产生抗体，在免疫介导的炎症性疾病中发挥重要作用[41]。研究发现，Tfh细胞主要分泌IL-4、IFN-γ和IL-17等细胞因子，参与人类抗HIV中和抗体的产生和多种自身免疫性疾病[42-45]。新近研究表明，APC表达的OX40L调控Tfh细胞的活性，参与系统性红斑狼疮的病理生理进程[46-47]。研究发现，人类Treg细胞亚群特异性表达转录因子FOXP3、IL-2RA（CD25）和CTLA4，不表达CD127。FOXP3是小鼠Treg细胞可靠的标记物，但在人类其他CD4+T细胞激活时FOXP3会短暂表达[48]。Treg细胞和人类免疫耐受及多种自身免疫性疾病密切相关[49-50]。Treg细胞根据来源不同可分为胸腺来源的Treg细胞（tTreg）和外周来源的Treg细胞（pTreg），pTreg在调控肺组织和肠道过敏性炎症中起重要作用[51]。研究发现，Treg分泌IL-2的减少和表面CTLA-4的表达会抑制其活性[52]。Tr1细胞缺乏FOXP3的表达，其特征是淋巴细胞激活基因3蛋白和α2β1胶原受体α2亚基CD49b的表达；Tr1细胞分泌IL-10[53]。T细胞介导的免疫失衡在哮喘的发生发展中扮演重要角色[54]。Munthe-Kaas等[55]对三个欧洲国家364个哮喘家系研究发现，CTLA-4基因多态性和Th1/Th2平衡密切相关。Cameron等[56]研究发现，合并心理疾病的女性哮喘患者，其外周血Th2的比例明显升高。Sánchez-Zauco等[57]对肥胖哮喘儿童研究发现，肥胖哮喘儿童Th1细胞因子表达谱明显下降，Th2细胞因子表达谱有升高的趋势；研究还首次发现，肥胖哮喘儿童外周血单个核细胞（PBMCs）高表达TLR2和TLR9。Liang等[58]对722例哮喘患者和441例健康人群研究发现，FEV1、FEV1/FVC下降的哮喘患者外周血lncRNAMALAT1呈高表达状态，miR-155呈低表达。进一步研究发现，lncRNAMALAT1表达和Th1/Th2、T-bet/GATA3呈负相关；miR-155表达和上述比值呈正相关。研究还发现，lncRNAMALAT1质粒组和miR-155抑制剂组IFN-γ、IL-2和T-bet的水平明显下降；IL-4、IL-10和GATA3的水平明显上升。lncRNAMALAT1通过海绵作用抑制CD4+T细胞miR-155的表达，CTLA-4可影响lncRNAMALAT1/miR-155对Th1/Th2、T-bet/GATA3比值的调节。因此，lncRNAMALAT1、miR-155、CTLA-4可能成为哮喘免疫炎症治疗的潜在靶点。综上所述，哮喘小鼠模型及患者均存在Th1/Th2免疫失衡状态，且以Th2型细胞增高为主。近年来研究发现，哮喘还存在Th17/Treg的免疫失衡状态[59]。Yun等[60]研究发现，与健康对照组相比，哮喘小鼠模型脾脏Th9、Th17的比例明显升高，Treg的比例明显降低；进一步研究发现，哮喘小鼠肺组织、血清及BALF中Th9、Th17相关细胞因子IL-9、IL-17A的表达显著升高，Treg相关细胞因子IL-10和转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达显著下降；研究还发现，哮喘小鼠肺组织Th9、Th17特异性转录因子PU.1，RORγt的表达明显升高，Treg特异性转录因子FOXP3的表达明显降低。Jing等[61]对378例儿童哮喘患者研究发现，被动吸烟显著降低Treg特异性转录因子FOXP3和肿瘤坏死因子-β（TNF-β）水平，增加Th17相关细胞因子IL-17a和IL-23水平。同时，被动吸烟显著降低Treg/Th17细胞比例。Qiu等[62]研究发现，哮喘患者外周血LncRNA-MEG3作为竞争性内源RNA（ceRNA）抑制microRNA-17的表达，进而通过转录因子RORγt降低Th17的比例，LncRNA-MEG3/microRNA-17/RORγt信号通路可调控哮喘患者Treg/Th17的平衡，其可作为哮喘临床诊疗的生物标志物。Shi等[63]研究发现，哮喘患者Th1/Th2、Treg/Th17失衡同时存在，Treg/Th17失衡和中重度哮喘密切相关。Hoppenot等[64]研究发现，哮喘患者外周血Th9比例及IL-9水平显著升高。最新研究发现，血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶1（Sgk1）通过核因子-κB（NF-κB）信号通路调控Th9的分化，从而参与哮喘的发生发展[65]。因此，哮喘除存在常见的Th1/Th2、Th17/Treg失衡外，还存在Th9比例的升高[66]。自Th22细胞于2009年发现以来，其在过敏性气道炎症中发挥抗炎作用还是促炎作用一直存在争议。Tamasauskiene等[67]认为，Th22细胞在气道过敏性炎症中发挥抗炎作用。Th22细胞之所以存在如此大的争议，最主要的原因为Th22相关细胞因子IL-22也可由Th1、Th2、Th17分泌，研究发现，IL-22可以促进过敏性气道炎症[68]。因此，Th22细胞在过敏性气道炎症中的作用有待深入研究。综上所述，T细胞介导的免疫失衡在哮喘的发生发展中发挥重要作用。哮喘不仅存在常见的Th1/Th2、Th17/Treg免疫失衡，而且存在Th9、Th22免疫失衡。参考文献GloalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention:update2020[EB/OL].[2020‐04‐13]./.AaronSD,BouletLP,ReddelHK,GershonAS.UnderdiagnosisandOverdiagnosisofAsthma[J].AmJRespirCritCareMed,2018,198(8):1012-1020.LoftusPA,WiseSK.Epidemiologyofasthma[J].CurrOpinOtolaryngolHeadNeckSurg,2016,24(3):245-249.GBD2015ChronicRespiratoryDiseaseCollaborators.Global,regional,andnationaldeaths,prevalence,disability-adjustedlifeyears,andyearslivedwithdisabilityforchronicobstructivepulmonarydiseaseandasthma,1990-2015:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2015[J].LancetRespirMed,2017,5(9):691-706.IchinoseM,SugiuraH,NagaseH,YamaguchiM,InoueH,SagaraH,TamaokiJ,TohdaY,MunakataM,YamauchiK,OhtaK;JapaneseSocietyofAllergology.Japaneseguidelinesforadultasthma2017[J].AllergolInt,2017,66(2):163-189.SternJ,PierJ,LitonjuaAA.Asthmaepidemiologyandriskfactors[J].SeminImmunopathol,2020,42(1):5-15.Hisinger-MölkänenH,PallasahoP,HaahtelaT,LindqvistA,SovijärviA,PiiriläP.Theincreaseofasthmaprevalencehaslevelledoffandsymptomsdecreasedinadultsduring20yearsfrom1996to2016inHelsinki,Finland[J].RespirMed,2019,155:121-126.全国儿科哮喘协作组，中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所.第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查[J].中华儿科杂志，2013，51（10）：729-735.苏楠，林江涛，刘国梁，陈萍，周新，万欢英，殷凯生，马利军，吴昌归.我国8省市支气管哮喘患者控制水平的流行病学调查[J].中华内科杂志，2014，53（8）：601-606.王文雅，林江涛，苏楠，刘国梁，冯晓凯，何权瀛，王雯，刘建华，胥振阳.2010-2011年北京地区14岁以上人群支气管哮喘患病率调查[J].中华医学杂志，2013，93（18）：1383-1387.HuangK,YangT,XuJ,YangL,ZhaoJ,ZhangX,BaiC,KangJ,RanP,ShenH,WenF,ChenY,SunT,ShanG,LinY,XuG,WuS,WangC,WangR,ShiZ,XuY,YeX,SongY,WangQ,ZhouY,LiW,DingL,WanC,YaoW,GuoY,XiaoF,LuY,PengX,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