抗生素选择与使用策略的思考

GNB耐药现状下抗生素选择与使用策略的思考

MRSA70%、MRCNS80%

PRSP、VRE30%

耐碳青霉烯类铜绿、不动≥50%

泛耐鲍曼≥30%

耐碳青霉烯类的肺克≥30%

MDR、PDR肠杆菌科细菌的出现并上升细菌耐药变迁新时代已经到来当前我国细菌耐药现状2012年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布细菌株数％细菌株数％大肠埃希菌1415327.19拉乌尔菌属1210.43克雷伯菌属962118.49其他嗜血杆菌1020.23不动杆菌属873916.79多源菌属970.20铜绿假单胞菌727013.97志贺菌属810.19肠杆菌属30315.82产碱杆菌500.16嗜麦芽窄食单胞菌21564.14丛毛单胞菌400.10变形杆菌属15653.01普罗威登菌属370.08沙雷菌属9971.92罗尔斯顿菌属260.07流感嗜血杆菌9601.84奈瑟菌属210.05沙门菌属6391.23黄杆菌属160.04伯克霍尔德菌属6081.17博特菌属150.03柠檬酸杆菌属5961.15气单胞菌属110.03其他假单胞菌4640.89金杆菌属50.02摩根菌属2980.57其他1000.01莫拉菌属2240.4合计52043100.076%2013年浙医二院临床分离细菌排名表2013年我院不同病区菌株分离排名我院大部分科室能分离到的GNB主要是

肺克、大肠、铜绿、不动肠杆菌科细菌

产ESBL肠杆菌的检出率以趋平缓检出率(%)2005–2010年CHINET细菌耐药监测82013年我院大肠埃希菌耐药情况CRE

碳青霉烯

BL/BLIs非BL/BLIs92013年我院肺炎克雷伯菌耐药情况CRE2013年我院耐药肺克排名

对XDR、PDR-肺克/大肠抗生素的选择头孢他啶或头孢吡肟1.0，iv，q6h

安灭菌1.2，iv，q6h磷霉素4.0，ivgtt，q8h替加环素±氨基糖苷类/环丙替加环素＋磷霉素替加环素＋碳青霉烯类粘菌素＋庆大/环丙/磷霉素粘菌素＋碳青霉烯类粘菌素＋替加环素±碳青霉烯类50%~80%30%~50%50%~70%70%联合拍自王明贵教授PPT拍自王明贵教授PPT在这种年代没有最好的药，只有最合适的药

TheSouthernMedicalAssociation0038-4348/02000/10400-0106KPC酶菌株感染的危险因素

住院日长，特别是在ICU

各种侵袭性装置

免疫力受损碳青霉烯类的使用21株CRE（大肠、肺克、阴沟）的耐药机制分布2008~2009SMARTXDR-肺克泛耐药肺克已超过泛耐药铜绿！检出率(%)铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌肺炎克雷伯菌弗劳地枸橼酸杆菌1.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.2.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.3.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.肠杆菌科：ESBLCREPDR“碳青霉烯暴露”（CarbapenemExposure）

既往90天内使用过如下碳青霉烯类抗生素等：亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南研究发现，“碳青霉烯暴露”是带来医院生态、个体生态

改变的独立危险因素InfectionControlandHospitalEpidemiology.2011,vol.32,no.9感染学界当今加强关注既往使用过碳青霉烯的患者≥5d碳青霉烯暴露对患者个体生态影响（10年前）影响患者与菌群的平衡的破坏肠道菌群口咽部菌群皮肤菌群阴道菌群LancetInfectiousDiseases2001;1:101–114

碳青霉烯暴露后对个体生态的影响（10年后）患者菌群失衡导致疾病（如二重感染）筛选诱导出高耐药的菌种如CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）、CRAB（耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌）、SM（嗜麦芽窄食单胞菌）这些高耐药细菌定植，感染，播散，带来严重的危害这10年来耐药变迁正说明了这一点耐药新时代：细菌发生了改变，治疗方案也应因顺作出调整，

策略性保护性使用碳青霉烯类。ClinMicrobiolInfect.2011.1469-0691.碳青霉烯与肠杆菌：幸运和不幸最后的防线幸运的是：大部分菌株仍保持对碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯耐药紧随碳青霉烯使用就像夜晚紧随白天目前是夕阳西下?ClinMicrobiolInfect.2011.1469-0691.策略性保护性使用碳青霉烯类让一部分菌先耐药起来，先耐药的菌带动后耐药的菌，终极达到共同耐药对肠杆菌科抗生素的选择抗菌药物耐药敏感亚胺培南4.892.3美罗培南4.194.5厄他培南6.185.0阿米卡星8.389.0磷霉素8.689.3头孢哌酮/舒巴坦12.472.9头孢他啶30.763.8头孢吡肟22.769.8庆大霉素38.759.3重症患者的首选改变头孢哌酮/舒巴坦对ESBLs的用药策略部分替代碳青霉烯类碳青霉烯有效后的替换减少CRAB、CRE、CRPA筛选压

提高用药频率合适充足剂量，获得更高临床疗效3.0q8~6h头孢哌酮-舒巴坦不同给药剂量与间隔下疗效比较T>MIC90(%)3gQ81.5Q126gQ121.5gQ83gQ63gQ12舒普深推荐剂量3gQ8h，细菌清除率在中介时也可保证疗效舒普深推荐剂量3gQ6h，细菌清除率在耐药时也可取得疗效非发酵菌当今非发酵菌的耐药多为MDR或以上水平中国16家大型教学医院HAP主要病原菌耐药情况碳青霉烯类耐药MagiorakosAP,etal.CMI2011是院内各种耐药基因的宿主多广泛碳青霉烯使用增加CRPA感染增加肠道定植、导致内源性感染筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRPA

感染风险非发酵菌往往具备碳青霉烯诱导耐药和耐药基因播散的生物学条件Walther-Rasmussenetal.JAC

2006;57:373-83鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯诱导耐药的条件天然携带ISAba1、OXA-51基因ISAba1提供强启动子介导OXA-51高表达导致碳青霉烯耐药染色体携带大量外排泵，能外排碳青霉烯我国CRAB最主要的碳青霉烯酶基因型是oxa-23、oxa-51：插入序列ISAbal与oxa-23基因关系密切，在介导我国鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药和播散中起重要作用BrownSetal.JAC2006;57:1-3《中华医院感染学杂志》2011年第21卷第16期当今耐药菌产生新认识

浙江省临床分离鲍曼PFGE结果为什么这几个克隆有播撒能力？为什么这几个克隆有生存能力？主要为3个克隆多克隆流行病学抗生素选择压力单克隆流行病学适当治疗我们终于明白了——感控措施降低暴露关键：院感的控制＋抗生素的合理应用非发酵菌的下呼吸道定植的新认识

气道结构正常一般无下呼吸道非发酵菌定植

多见于人工气道建立的患者

有慢性支气管病变和/或慢性肺部结构破坏患者

有严重基础疾病合并反复吸入性肺炎的长期卧床患者分布广定植快程度深关键：院内传播的控制+避免过渡治疗痰或呼吸道分泌物非发酵菌定植抑或感染的思考无感染表现：非发酵菌等多种病原体

考虑污染或定植有感染表现：肠杆菌科同时有非发酵菌

先治疗肠杆菌科有感染表现：纯肠杆菌科或非发酵菌

针对性治疗难以判断时：选用敏感杀菌剂诊断性治疗

铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮

鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦

嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮和舒巴坦

伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦对非发酵菌肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦82株HAP铜绿假单胞菌的抗生素耐药率耐药率%刘又宁中国16家大型教学医院HAP临床调查.中华结核与呼吸病杂志.2012,1铜绿假单胞菌可选抗生素抗假单胞菌青霉素类哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素类头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、氨曲南碳青霉烯类美罗培南、亚胺培南、比阿培南（只要敏感仍可选用，多要联合）氨基糖苷类阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素氟喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星-其他抗生素：多粘菌素B\E、磷霉素多为联合或上述药过敏而选用铜绿假单胞菌的治疗原则BhatSVIntJAntimicrobAgents2007头孢哌酮/舒巴坦应对铜绿假单胞菌耐药率较低舒普深3.0q8~6h，增加临床疗效较好的药物经济学符合治疗原则的作为联合的核心对CRAB、CRE、CRPA筛选和播散压力小2013年我院铜绿假单胞菌耐药情况选择1个联合1个142株HAP鲍曼不动杆菌的抗生素耐率耐药率%刘又宁中国16家大型教学医院HAP临床调查.中华结核与呼吸病杂志.2012,1512013年我院鲍曼不动杆菌耐药情况CHINET2012年泛耐药株数医院铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌XDR株数／总株数（％）XDR株数／总株数（％）华山医院40/7065.7242/66736.3瑞金医院3/3980.8115/48123.9协和医院0/7610.0330/75843.5同济医院11/7771.4264/87730.1广州一附院19/6073.121/6653.2北京医院12/6751.892/20445.1儿科医院0/2130.07/3512.0儿童医院0/1070.077/23033.5甘肃人民医院0/2180.016/2875.6新疆医大一附院0/3900.07/4511.6安徽医大一附院7/4711.554/50610.7昆明医大一附院2/1511.31/1670.6浙江邵逸夫医院0/3300.00/5400.0中国医大一附院4/5310.8149/58325.6天津医大总院11/9361.25/10600.5合计109/72711.51380/782717.6头孢哌酮/舒巴坦应对不动杆菌舒巴坦对不动杆菌的亲和力高耐药率最低临床疗效好对ESBLs、VRE的抗生素选择性压力小舒巴坦对染色体天然携带AmpC酶没有诱导性药物选择方案与推荐剂量（国内）药物方案剂量（菌株及严重程度）舒巴坦单用/联合4g/d，可增至6~8g，分3~4次（国外）头胞哌酮/舒巴坦单用/联合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯类单用/联合IMP或EMP1gq8h或q6hCNS中EMP可加至2gq8h多西环素联合100mgq12h静脉或口服氨基糖苷类（丁卡）联合15~20mg/kg/d（国外）0.6/d（国内）严重感染且肾功能正常加至0.8/d多粘菌素E联合2.5~5mg/kg/d或200~400万u，分2~4次替加环素联合100mg首剂，以后50mgq12h中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志2012,92(2):76-85针对MDR/XDR鲍曼不动杆菌中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志2012,92(2):76-85病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类针对M/PDR鲍曼不动杆菌

舒普深3.0q8h~q6h±多西环素（0.1q12h或tid静滴）

将舒巴坦的量提高到6g/d

碳青霉烯类＋舒巴坦或舒普深

舒普深＋多粘菌素

舒普深＋替加环素

替加环素＋黏菌素

………中枢感染中对MDR/XDR/PDRAB选择含舒巴坦合剂静脉给药＋阿米卡星/多粘菌素脑室内或鞘内给药是可以选择的方案，但是需要更多临床证据鲍曼不动杆菌感染治疗原则根据药敏试验结果联合用药通常需用较大剂量疗程常需较长，有学者推荐疗程不小于2周重点参考临床病情的改善、而非细菌学的清除病情允许应该尽早拔除气管插管，必要时可以用无创呼吸机辅助呼吸常需结合临床给予支持治疗和良好的护理中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志2012,92(2):76-85HAP治疗的临床转归（N=581）

临床转归病例数%治愈12922.20好转29049.91无效162.75复发30.52死亡13122.55无法判断122.07合计581

100刘又宁中国16家大型教学医院HAP临床调查.中华结核与呼吸病杂志.2012,1HAP治疗终点的微生物学疗效临床反应病例数%清除589.98可能清除19633.73持续7312.56可能持续7813.43定植274.65重叠感染172.93无法判断13222.72合计581100刘又宁