早产儿肺透明膜病专家讲座

NRDS定义呼吸窘迫综合征(RDS)是因为肺表面活性物质(PS)缺乏及肺结构发育不成熟所致，自然病程为生后当初或很快发病，并在生后2d内进行性恶化，如不及时治疗，因进行性缺氧和呼吸衰竭而死亡，存活者，在生后2-4d病情开始改进。RDS多见于早产儿，年EuroNeoStat数据显示，RDS发生率：

胎龄24—25周为92％26—27周为88％28—29周为76％30—31周为57％第1页VermontOxford新生儿协作网对新生儿RDS定义为：吸空气时PaO2<50mmHg(6．6kPa)(1mmHg=0.133kPa)；出现中央性紫绀；需吸氧才能维持Pa02>50mmHg(6.6kPa)；同时有经典x线胸片表现。NRDS定义第2页纲领

OutlineNRDS病理生理学

NRDS临床表现

NRDS循证临床处理

(Evidence-basedManagement)第3页呼吸系统发育

Developmentofrespiratorysystem

胚胎期

胎儿期

胚胎期假腺期

小管期

肺泡期

肺囊期肺表面活性剂

周

出生

肺泡囊

肺泡管呼吸性细支气管

终末细支气管细支气管

支气管

第4页NRDS病理生理学2.Ⅱ型上皮细胞在胎龄24-26周开始分化，产生其特征性板层小体（一个储存肺表面活性物质颗粒），标志着肺部开始产生表面活性剂(Surfactant)，并且它能被皮质激素刺激而诱导成熟，所以在胎龄很小早产儿也有可能不发生RDS。3.正常胎肺，约35周以后肺表面活性物质分泌才能到达足够量。4.孕36周至3岁，这肺泡表面积扩增期。新生儿肺泡数约5000万个，3岁时靠近成人肺泡数。约3亿个肺泡。1.肺发育分期胚胎期假腺体期小管期囊泡期肺泡期微血管成熟期早期中期（于24周肺部形成小管—囊泡转换期）后期第5页肺表面活性剂成份1.表面活性剂是脂肪和蛋白质混合物脂肪—

约70%脂肪是磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)

其中约60%是非饱和性棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)

(desaturatedpalmitoylphosphatidylcholine)蛋白质—

包含拒水蛋白质(SP-B,SP-C)

和亲水蛋白质(SP-A,SP-D)2.在RDS早产儿气道标本中发觉表面活性物质从合成到标识高峰大约需要3天左右；而且试验证实内源性与外源性表面活性物质成份在含气空腔都有较长半衰期——RDS患儿大约是3天。第6页表面活性剂作用正常肺功效需要张开肺泡和在肺泡附近毛细血管表面活性剂作用是减低肺泡内液体面表面张力，以至比较低压力也能保持肺泡张开第7页缺乏表面活性剂影响

肺功效失调(impairedpulmonaryfunction)顺应性减低(decreasedcompliance)功效残气量减低(decreasedfunctionalresidualcapacity)无效空间增大(increaseddeadspace)肺总阻力稍微增加

(Totallungresistanceisslightlyincreased)第8页缺乏表面活性剂影响

大部分肺气泡没有张开，气泡换气降低，增加PaCO2 (alveolarventilationisdecreased,becausemostofthelungiscollapsed)低血氧(hypoxemia)主因是换气与灌注失配(mismatchofventilation&perfusion)右至左分流(righttoleftshunting)呼吸道上皮损伤和发炎，造成肺水肿，深入影响肺功效

(Surfactantdeficiencyalsoleadstolunginflammationandrespiratoryepithelialinjury,withresultingpulmonaryedema.Thisfurtherworsenslungfunction.)第9页NRDS临床表现呼吸急促吸气性三凹征呼气性呻吟紫绀鼻翼扇动烦燥深入发展为呼吸衰竭第10页胸片经典表现：毛玻璃样改变支气管充气征能够确定诊疗NRDS。血气分析：可提醒呼吸衰竭严重性。NRDS辅助检验第11页NRDS发展特点NRDS自然发展过程(Naturalcourse)：呼吸困难在出生时立刻出现，或出生后4

小时内出现；出生后24-48小时病情往往恶化；

48-72小时后因有内生表面活性剂(endogenoussurfactant)产生，病情开始好转，通常尿量会大增，呼吸困难在一星期后消失。第12页纲领——NRDS

循证临床处理

Evidence-basedManagement一、产前管理二、产房处理三、表面活性剂(Surfactanttherapy)四、病情稳定后氧疗五、非侵入性/无创呼吸支持CPAPNIPPV六、机械通气策略七、预防性治疗败血症八、支持治疗九、其它问题新生儿呼吸窘迫综合征管理——欧洲共识指南版（中国新生儿科杂志年第28卷第5期）第13页表1证据水平

证据水平文件类型1++高质量荟萃（Meta）分析、随机对照研究(RCTs)系统综述或偏倚风险极低RCTs。1+设计航实施很好Meta分析、系统综述或偏倚风险较低RCTs。1-Meta分析、系统综述或偏倚风险较高RCTs。2++高质量关于病例对照研究或队列研究系统综述高质量、混杂偏倚风险极低病例对照研究或队列研究2+高质量、混杂偏倚风险较低病例对照研究或队列研究2-设计及实施很好混杂偏倚风险较高病例对照研究或队列研究3非分析性研究，如：病例汇报及病例分析4教授观点第14页表2推荐等级推荐等级文件类型A最少有一项直接针对目标人群证据等级为1++Meta分析、系统综述或RCT或一系列主要证据等级为1+研究组成、直接针对目标人群且结果一致证据B一系列主要证据等级为2++研究组成、直接针对目标人群且结果一致证据或由证据等级为1++或1+研究中推测出证据C一系列主要证据等级为2+研究组成、直接针对目标人群且结果一致证据或由证据等级为2++研究中推测出证据D证据等级为3或4或由证据等级为2+研究中推测出证据第15页一、产前管理

RDS防治应从出生前开始，需要一个包含儿科和产科医生在内围产医学团体。肺表面活性物质分泌通常在产程发动后增加，所以，不主张对小于39周低危胎儿进行选择性剖宫产，这些新生儿中有可能发生RDS或其它呼吸系统疾病。第16页一、产前管理

存在RDS高危原因早产儿应该在具备专业复苏技术并能提供后续呼吸支持，如气管插管和机械通气中心出生。胎龄小于27周早产儿假如出生在含有Ⅲ级新生儿重症监护病房(NICU)医院，在生后1年病死率可降低二分之一。第17页产前使用抗生素：

在早产、胎膜早破时给母亲使用抗生素可能会延迟早产儿出生，也能够使用抗分娩药在短期内延迟分娩，从而争取时间将产妇安全转运到围产中心。

胎膜早破时抗生素选择尚不明确Co-amoxiclav(阿莫西林-克拉维酸)会增加新生儿坏死性小肠结肠炎发生。Cochrane系统综述推荐选择红霉素(500mgq6h)。一、产前管理第18页一、产前管理产前使用激素：可降低新生儿脑室内出血和坏死性小肠结肠炎发生。倍他米松(12mg/qd)和地塞米松都可用于促进胎肺成熟，过去观察性队列研究认为使用地塞米松会增加新生儿脑室周围白质软化发生，但最近Cochrane系统综述发现地塞米松可降低脑室内出血，所以当前对激素选择尚无定论。胎龄<35周可能发生早产者都可推荐产前使用皮质激素。第19页一、产前管理产前使用激素：即使随机对照研究并末证实激素有利于晚期妊娠，但对于高危妊娠，计划在35-38周选择性剖宫产以及考虑胎肺发育不成熟(羊水分析卵磷脂鞘磷脂比、磷脂酰甘油或板层体)也能够使用一个疗程产前激素。产前使用激素最正确时间为分娩前24h到7d。第20页推

荐：

1．有极早产高危原因孕妇应该转运到具备诊治新生儿RDS经验围产中心(C)。

2．在孕23—34周有早产高危原因所有孕妇应给予单疗程产前激素(A)。

3．孕周＜33周、第一疗程产前激素应用已超出2-3周且出现另一个产科指征时应给予第二疗程产前激素治疗（A）。4.足月分娩前需进行选择性剖宫产者亦可考虑应用产前激素（B）。5.对孕周＜37周胎膜早破孕妇应给予抗生素治疗以降低早产发生(A)。6．临床医生应考虑短期使用宫缩抑制剂，以使孕妇能够完成一个疗程产前激素治疗和（或）分娩前转运至围产中（B）第21页ACOG指南：早产管理()以下推荐和结论建立在良好可信研究基础上（A级证据）1.推荐对孕24-34周在7天内可能发生早产孕妇使用单疗程糖皮质激素2.相当数量证据提醒硫酸镁可降低孕32周前活产儿脑瘫严重程度及风险，选择使用硫酸镁对胎儿进行神经保护治疗医院应制订统一、详细规范，包含治疗对象、治疗方案、联合应用保胎药品及其监测，且这些内容应力争与一项大型研究一致第22页ACOG指南：早产管理()3.推荐应用一线宫缩抑制剂如β-肾上腺素能受体激动剂、钙离子通道阻滞剂或NSAIDs来短时间延长孕周（至48小时）以完成孕期糖皮质激素治疗4.保胎药品维持应用对延长孕龄及改进新生儿预后无效，不推荐使用5.抗生素不能用于未破膜先兆早产患者来延长孕龄或改进新生儿预后.第23页ACOG指南：早产管理()以下推荐和结论建立在有限和不一致研究基础上（B级证据）1.对于在使用第一疗程糖皮质激素治疗最少7天后如仍有可能在孕34周前早产孕妇，可考虑再使用一个疗程糖皮质激素2.不常规推荐卧床休息和水化用于预防早产3.胎儿纤维蛋白阳性及宫颈缩短二者独立阳性预测值差，不能因为其中一项阳性就对急症患者进行治疗.第24页二、产房处理

PS缺乏新生儿取得足够功效残气量和维持肺泡扩张非常困难。

早产儿出生时传统处理方法包含：生后即刻断脐，置于温暖环境中，使用面罩和气囊复苏，经常使用100％纯氧以到达胸廓起伏和面色红润。但这些常规处理方法最近受到了挑战。第25页断脐

生后快速断脐受到质疑。早产儿二分之一血容量储存在胎盘，延迟30—45s断脐能够增加8％—24％血容量，尤其是顺产者。一篇包含7个研究meta分析发觉不论是否给予催产素，延迟断脐都能够增加红细胞压积，降低新生儿后期输血和脑室内出血发生。推荐：假如可能．将新生儿置于低于母亲位置，延迟断脐最少60s．以促进胎盘一胎儿间血流灌注(A)。第26页保温

产房处理中要尽可能地降低热量丢失，防止低体温，从而提升存活率。在辐射保暖台上使用聚乙烯袋或包裹材料，能够降低胎龄<28周早产儿在产房和转运到NICU途中发生低体温。推荐：

1.胎龄＜28周早产儿应在辐射保暖台上使用塑料袋或密闭包裹材料包裹，以降低低体温发生（A）。2.置于辐射台患儿应在10min内实现伺服控制，以防止过分加热（B）。第27页复苏

当前早产儿最正确血氧饱和度尚不明确，但已有证据显示使用100％纯氧复苏相比空气复苏可能使足月和近足月新生儿死亡增加。纯氧对早产儿也是有害，生后2h即可观察到脑血流降低20％，肺泡／动脉氧分压更差。即使生后很短时间吸氧，生化证据显示氧毒性也会连续很多天。

第28页复苏

对早产儿产房复苏仅使用空气通常是不够，但依据血氧仪监测，胎龄小于32周早产儿用30％氧气开始复苏多数可取得成功。常规使用100％纯氧已不再适当，每个产房都应配置空氧混合仪，从而依据患儿实际情况调整给氧浓度。当前已经有生后即刻血氧饱和度正常值,在这个阶段，假如心率正常不需要马上干预。第29页复苏在刚出生时，血氧饱和度从60％逐步升至80％需要5min。到达或超出85％需要10min。血氧监测仪能够及时发现血氧异常，以指导给氧。出生后SpO2目标(动脉导管前)1min60-65%2min65-70%3min70-75%4min75-80%5min80-85%10min85-95%第30页复苏

现在已非常明确，在刚出生时给氧，如不控制潮气量，不论是过大或过小对未成熟肺都是有害。常规使用气道正压通气(气囊)对有自主呼吸早产儿可能并不适当。最近几年，产房肺复张手段已经改变，传统使用自动充气式气囊和气流充气式“麻醉”气囊已经被T—组合复苏器取代。在产房使用CPAP能降低机械通气(MV)和肺表面活性物质使用。第31页T—组合器

T—组合复苏器能够取得连续气道正压(CPAP)，并有可测量气道峰压(PIP)。第32页自充气气囊

自充气气囊不需要压缩气体提供气流，但不能提CPAP，不能控制PIP，安全阀通常设置在40cmH2O(1cmH20=0.098kPa)。第33页气流充气气囊

气流充气气囊不能提供准确CPAP，即使是有经验人在肺复张时提供气体容量也是可变。第34页推荐：

1.使用空氧混合仪控制复苏时FiO2，起始FiO2为0.21-0.30，然后依据可手腕脉搏氧饱和度监测仪显示心

率及氧饱和度来调高或降低FiO2(B）2.有自主呼吸患儿使用经面罩或鼻塞CPAP复苏，压力5-6cmH2O(A)。3.气管插管用于对面罩正压通气无反应患儿（A），

需要气管插管来维持稳定患儿应给予PS治疗（A）。第35页三、肺表面活性物质治疗种类：

天然PS制剂

含PS结合蛋白人工合成PS含激素成份PS正在临床试验中第36页推荐：

1.患有RDS新生儿应使用天然PS制剂(A)。2.早期治疗性应用PS是RDS标准治疗，但亦存在需在产房内应用PS情况，如母亲产前未用完成激素治疗或需气管插管来稳定极度早产儿（A）。3.患RDS新生儿应在疾病早期尽早接收治疗性PS。推荐策略为：胎龄＜26周者FiO2需求＞0.30，或胎龄＞26周者FiO2需求＞0.40时应给予PS治疗（B）。4.治疗RDS，首剂200mg／kgporactantalfa（固尔苏）要优于100mg／Kgporactantalfa或beractant(A)。5.考虑INSURE技术（气管插管-使用PS-拔管使用CPAP），较成熟患儿接收PS治疗后经常能快速拔除气管插管改为CPAP或经鼻间歇正压通气（nasalintermittentpressureventilation,NIPPV），但需依据临床情况判断患儿是否适合用于此项处理（B）。第37页表面活性剂治疗效果

BenefitsofsurfactanttherapyinNRDS降低NRDS患婴死亡率(证据程度A)降低以下NRDS问题或并发症(证据程度A)低血氧症deficitsinoxygenation气漏(气胸和间质性气肿)发病率incidenceofpulmonaryairleaks(pneumothoraxandpulmonaryinterstitialemphysema需要用呼吸机辅助时间durationofventilatorysupportPaediatrChildHealthVol10No2February109第38页表面活性剂治疗效果

BenefitsofsurfactanttherapyinNRDS用了表面活性剂治疗早产儿，住院时间和在NICU治疗费用比较没有用表面活性剂治疗早产儿为低(证据程度A)表面活性剂治疗增加早产儿存活机会，但不增加支气管肺发育不良和生长发育迟缓发病率(证据程度A)PaediatrChildHealthVol10No2February109第39页表面活性剂治疗在其它病症有没有效？清蛋白，胎粪和血会抑制表面活性剂产生；在胎粪吸入综合征，肺炎和肺出血会有继发性表面活性剂缺乏。第40页表面活性剂治疗有危险吗？在灌注入气管时能够引发：

-短暂心跳减慢

-血氧饱和度减低

-气管内导管(ETT)

堵塞第41页用表面活性剂后呼吸机处理

用表面活性剂后通常很快有呼吸换气好转，肺顺应性显著增加，也快速增加。如呼吸机峰压(PIP)不降低，肺部会过分膨胀；过分换气也会出现，造成PCO2太低。很多婴儿能够在给表面活性剂后一小时快速地脱呼吸机，转为用CPAP。第42页四、病情稳定后氧疗

复苏后接收氧疗早产儿血氧饱和度应控制在85％－93％。不能超出95％，以降低早产儿视网膜病变(ROP)和支气管肺发育不良(BPD)发生率。第43页

1．接收氧疗早产儿，目标血氧饱和度为90％一95％(B)。

2．给予PS后，应快速降低FiO2，防止形成血氧高峰(C)。

3．生后要防止血氧饱和度波动(C)。推荐：第44页五、非侵入性/无创呼吸支持连续正压给氧CPAP维持吸和呼气压在周围压力(ambientpressure)以上增加功效残气量(functionalresidualcapacity)改进肺顺应性(lungcompliance)增加平均气道压(meanairwaypressure)在呼气末期，CPAP保持气泡张开，降低右至左分流

CPAPkeepsthealveoliopenattheendofexpiration,decreasingtheright-to-leftpulmonaryshunt第45页1．存在RDS高危原因早产儿，如胎龄<30周不需要机械通

气者生后均应使用CPAP，直到深入评定其临床情况(A)。2．提供CPAP系统并不是很主要，但接触面应是短双鼻孔短

鼻塞或面罩，并提供最少6cmH20起始压力(A)。然后，

依据临床情况、氧合及灌注情况个体化调整CPAP水平（D）。3．CPAP和治疗性使用PS是RDS患儿优化管理（A）。4.能够考虑试用NIPPV以降低使用CPAP造成拔管失败风险。但这可能并无显著长久优势（A）。推荐：第46页六、机械通气策略

目标：维持理想血气分析结果，并使肺损伤、血流动力学不稳定和其它不良反应．如神经系统损伤相关低碳酸血症降至最少。标准：以适合呼气末正压(PEEP)或高频通气连续膨胀压(CDP)在整个呼吸周期到达最正确肺容量从而稳定肺部情况。机械通气：间歇正压通气(IPPV)和高频震荡通气(HFOV)。第47页推荐：

1.机械通气用于其它呼吸支持失败患儿(B)，但应尽可能缩短机械通气

时间以降低肺损伤（B）。2．应使用目标潮气量通气，因其可缩短机械通气时间，并可降低支气

管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia,BPD）发生（A）。3.高频振荡通气（highfreguencyoscillatoryventilation,HFOV）作

为一个抢救性治疗可能有效（B）。4.撤机过程中pH＞7.22中等程度高碳酸血症是可接收（B）。5.防止低碳酸血症，因其可增加BPD和脑室周围白质软化

（periventricularleukomalacia,PVL）风险(B)。6．呼吸暂停早产儿可使用咖啡因，咖啡因有利于撤机，故机械通气

患儿应给予咖啡因（A）。有机械通气高危原因早产儿均应使用咖啡

因，如体重＜1250g需要无创呼吸机辅助通气患儿（B）。7．对于1-2周后仍不能撤离呼吸机患儿可考虑使用逐步减量短疗程或

极短疗程地塞米松治疗(A)。第48页七、预防性治疗败血症

先天性肺炎表现与RDS很相同。最常见致病菌是B组链球菌(GBS)，也可见于大肠杆菌或其它病原体感染。所以对全部RDS患儿都应该检测血培养，同时寻找其它感染证据，如嗜中性粒细胞降低或C反应蛋白增高，在等候试验室结果同时开始抗生素治疗。第49页推荐：

1．RDS患儿应常规使用抗生素，直到排除败血症。但应尽可能使用窄普药品并缩短疗程。常规方案包含青霉素或氨苄西林联合氨基糖甙类抗生素（D）。一旦除外败血症，尽快停用抗生素（C）。当前，在感染风险很低情况下，如选择性剖宫产，不使用抗生素也是合理。2．在侵入性真菌感染较高单位，推荐体重＜1000g或胎龄≤27周早产儿预防性应用氟康唑，应用方案为3mg/（Kg.次），每七天2次，生后第1天开始应用，应用6（A）周。第50页八、支持治疗

为使RDS患儿到达最好治疗效果，适合支持疗法是必要，包含维持正常体温、合理液体疗法、良好营养支持、治疗动脉脉导管开放及稳定循环功效维持适当血流和组织灌注。第51页体温调整适当体温调整可降低早产儿氧气消耗保温箱和保暖台温度应控制在保持婴儿前腹皮肤温度在36.9ºC(<1kg)和36.5ºC(>1kg)第52页营养支持早期营养支持是RDS患儿全身治疗非常主要一部分:1.在生后第l天给予糖、氨基酸和脂肪乳剂全营养支持是安全，并能够快速增加到氨基酸3.5g／(kg.d)，脂肪乳2.5-3.0g／(kg·d)。为了维持血糖正常和促进最正确生长，碳水化合物．葡萄糖应按照6-18g／(kg·d)范围摄入2.尽早使用微量母乳喂养≤20ml／(kg·d)，以促进胃肠道功效成熟，降低喂养不耐受，缩短全肠道喂养时间，增加体重和缩短住院时间。Cochrane综述显示微量法喂养并不会增加NEC危险性。第53页推荐：

（一）体温、营养管理

1.体温应维持在36.5-37.5℃(C)。2.绝大多数置于恒定湿度保温箱患儿生后均应给予70-80ml/(Kg.d)静脉补液，不过一些极不成熟早产儿可能需要更大量（D）。3.依据血钠水平及体重下降情况个体化调整液体量（D）。4.生后前几天应限制钠补充，尿量增加后逐步增加补钠，但需严密监测液体平衡及电解质水平（B）。5.生后第1天即应开始肠道外营养以防止生长受限，并可在可耐受情况下快速增加至氨基酸3.5g/(Kg.d)和脂肪乳3.0g/(Kg.d)（C）。6.生后第1天即开始微量肠道内喂养（B）。第54页液体疗法在临床实践中，考虑到脱水、近期体重丢失和电解质情况，早期液体摄入方案常需个体化处理。中度限液会增加体重丢失，但能够降低动脉导管开放(PDA)和坏死性小肠结肠炎发生。没有证据支持在RDS患儿使用利尿刺。早产儿需置于暖箱，依据胎龄和生后日龄选择较高相对湿度(40％一60％)。可降低皮肤不显性失水。生后5d，体液丢失