抗生素的联合用药

抗生素的联合用药抗生素的联合用药是指同时应用两种或两种以上的抗菌药物。临床上多数感染应用一种抗生素即可控制，但当临床上通过扩大抗菌谱来达到治疗单一抗生素不能控制的严重感染、在实验室检查未明确前进行经验性治疗、减少耐药情况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作用等目的时，常常采取联合用药。但不合理的联合用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严重的毒副反应、二重感染，因此临床医生应明确联合用药指征合理应用抗生素。

抗菌药的相互作用包括药动学、药效学和药剂学三个方面。其中药动学指药物在体内的吸收、分布、代谢和消除过程；药效学可表现为协同、相加、无关、拮抗四种作用；药剂学一般针对静脉用药而言，包括物理或化学相互作用［1］。本文主要针对药效学方面进行综述。

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抗菌药物联合应用的理论依据

抗菌药物联合在体外或动物体内可表现为“无关”、“相加”、“协同”和“拮抗”四种作用，人体内除非有严格对照的临床试验，这些作用不易判断或鉴别［2］。无关作用指联合应用后总的作用不超过联合用药中较强者，等于两者相加的总和称为相加作用，联合后的效果超过各药作用之和为协同作用，拮抗作用为联合用药的作用因相互发生抵消而减弱。

根据抗生素对微生物的作用方式，目前将抗生素分为四大类，第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类等；第二类为静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多黏菌素类等(对繁殖期及静止期细菌均有杀菌作用)；第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类及大环内酯类抗生素等；第四类为慢效抑菌剂如磺胺类、环丝氨酸等。其中一类和二类常联合应用，如β内酰胺类与氨基糖苷类联合治疗感染性心内膜炎，机制为β内酰胺类可作用于细菌细胞壁转肽酶造成细胞壁的缺损而有利于氨基糖苷类进入细胞内作用于靶位所致。第三类可因快速阻断了细菌细胞蛋白质合成使细菌处于静止状态致使作用于细菌繁殖期的一类药物活性减弱；第三类与第二类合用可获得相加或协同作用；四类慢效抑菌剂不会影响一类药物的杀菌作用；同类抗生素也可合用，但作用机制或作用方式相同的抗菌药物合用，有可能增加毒性或因诱导灭活酶的产生或竞争同一靶位而出现拮抗现象［2］。以上为理论上抗菌药物之间的相互作用，但在体外及动物试验中，可因不同的菌株、用药剂量甚至给药顺序而影响试验结果。临床中更是有很大不同，除了药物本身的相互作用外，还常常受到病情的严重程度、实验室检查的可靠度、临床终点的判断、合并其它微生物的感染等多种因素的影响，常常与体外及动物试验结果不同。拮抗现象在临床上虽然只是偶尔出现，但一旦发生有导致严重后果的可能。据报道，单用大剂量青霉素治疗肺炎链球菌脑膜炎，43例中13例死亡，病死率30.2%，而以金霉素联合青霉素治疗的病死率却高达71.4%［2］。因此，临床医师仍应重视体外及动物试验的结果，结合临床实际情况合理选用抗菌药物联合应用。

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体外及动物试验中的联合药敏试验

2.1

棋盘稀释法

棋盘稀释法包括微量棋盘稀释法、试管棋盘稀释法和琼脂棋盘稀释法三种，其中微量棋盘稀释法为最常用的联合药敏方法之一。它常使用96孔无菌微孔板，每种抗菌药物最高从2倍MIC浓度开始用灭菌MH肉汤倍比稀释，一般取6～8个稀释度左右，各取50μl分别排列在平板的行与列上，然后在无菌微孔板中加入100μl菌液，使最终接种量为5×105CFU/ml，过夜培养，无细菌生长的最低药物浓度为MIC［3］。通过计算部分抑菌浓度指数(fractionalinhibitoryconcentration，FIC)判断相互作用。FIC=联合用药时甲药MIC/单独应用甲药时MIC+联合应用乙药时MIC/单独应用乙药时MIC，FIC指数为≤0.5、>0.5～1、>1～2、>2时分别表示协同、相加、无关、拮抗作用［2，4，5］；也有文献将FIC指数≤0.5定义为协同，>0.5～4定义为相加与无关，>4定义为拮抗［6］。与棋盘稀释法不同的是，试管、琼脂棋盘稀释法分别在试管及含有不同药物浓度的琼脂平板上进行。

2.2

时间杀菌曲线

此方法主要用于评价一种抗菌药物对检测菌的杀菌速率，以及两种(或两种以上)抗菌药物对检测菌的联合杀菌活性。在含有定量抗菌药物(A、B、A+B)试管和无药试管内接种同种定量菌悬液，接种后孵育不同时间，取定量的各管内的孵育液转种平板，进行菌落计数［7］。若联合用药组菌落计数较最有效的单药组减少≥2log10CFU/ml时，可定义为协同，减少≤1log10CFU/ml时为无关作用，联合后增加≥2log10CFU/ml时定义为拮抗，有的文献采用联合后较单药组菌落计数减少>0.5log10CFU/ml作为协同的判断标准［8，9］。

杀菌曲线的优点为可以提供协同杀菌动力学方面资料及较全面的杀菌信息。主要的缺点包括选择合适的抗生素浓度，有的专家建议两种药物均采用亚MIC浓度以充分显示协同作用，还有人建议药物浓度的选择可根据充分发挥药效的血清浓度水平而定［10］。

2.3

Etest法

Etest法在琼脂扩散法的基础上改良而成，方法是将含有浓度递减抗菌药物的不透明薄形塑料带置于琼脂平皿上，塑料带反面有相应的药物浓度标记，过夜培养后在塑料带周围形成一酰胺酶的耐药细菌的抗菌活性。酶抑制剂与配伍药物之间不同的比例配制，抗菌活性也有所不同［28］，若两者的药动学性质相近，有利于发挥协同抗菌作用［2］。

此外，临床中还可见到一些其它酶抑制剂，如：亚胺培南易被人体近端肾小管细胞刷状缘中的去氢肽酶破坏，与酶抑制剂西司他丁联合应用后，可因药物灭活量减少而取得良好效果。

3.4

两种β内酰胺类联用

β内酰胺类抗生素主要作用于细菌细胞膜上的特殊蛋白即青霉素结合蛋白(penicillinbindingproteins，PBPs)发挥杀菌作用。同一种细菌中可存在多种PBPs，因此，当联用的两种药物分别作用于不同的青霉素结合蛋白或其中一种可发挥β内酰胺酶抑制剂作用时，可能会产生协同作用。Mainardi等［29］研究了针对肠球菌的两种β内酰胺类抗生素的协同作用。在50株临床分离粪肠球菌中，阿莫西林与头孢噻肟对大多数肠球菌表现出协同作用。作者推测协同作用的产生与低浓度阿莫西林使PBPs4及PBPs5部分饱和，4μg/ml的头孢噻肟使PBPs2及PBPs3完全饱和有关。阿莫西林与头孢曲松也在粪肠球菌感染的实验性心内膜炎中表现出协同作用［29］。相对于β内酰胺类与氨基糖苷类之间的协同作用，两种β内酰胺类之间的协同作用很少见到，体外多显示无关或相加作用，拮抗作用有时也会看到［30］。为避免作用机制相同的药物联用互相竞争作用靶位产生耐药，联合应用两种β内酰胺类抗生素时仍需慎重。

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联合用药的适应证

不恰当的联合用药不仅不会起到期望的疗效，还会加重医疗负担和不良反应，引起二重感染，甚至因为拮抗作用减弱疗效，因此临床在选择联合用药时需要慎重考虑，掌握适应证［2，14］，在以下几种情况下可考虑联合应用抗菌药物：

(1)病因未明确的严重感染

对于危及生命的严重感染，常常不能等待相应的病原学检查结果，可通过联合用药扩大抗菌谱，之后根据病原学诊断调整用药。

(2)单一抗菌药物不能控制的严重混合感染

感染性心内膜炎应用单一抗菌药物常不能有效控制，此时应联合用药。

(3)长期用药易产生耐药者

如长期单独应用抗结核药物易产生耐药性，联合用药后耐药菌出现机会明显减少。

(4)联合用药后可使毒性较大的药物使用剂量减少

两性霉素B和氟胞嘧啶合用后抗菌活性增强，且因为减少了两性霉素B的剂量减轻了毒副反应。

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结论

抗菌药物的联合用药在临床上应用越来越广，主要是为了治疗严重混合感染、扩大抗菌谱、减少耐药发生和减轻毒副反应。临床检验联合用药疗效