2025版肝细胞癌围手术期免疫治疗多学科协作专家共识课件

肝细胞癌围手术期免疫治疗多学科协作专家共识（2025版）多学科协作下的精准治疗目录第一章第二章第三章共识背景与意义免疫治疗基础围手术期治疗策略目录第四章第五章第六章多学科协作框架疗效评估与副作用管理临床推荐与未来展望共识背景与意义1.制定背景与临床需求近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肝细胞癌（HCC）治疗中取得突破性进展，成为不可切除HCC的一线治疗方案，但围手术期应用仍缺乏统一标准。免疫治疗快速发展尽管免疫联合靶向治疗在晚期HCC中效果显著，但可切除或边界可切除患者的术前新辅助、术后辅助治疗策略尚未形成共识，亟需规范化指导。围手术期治疗空白不同医疗机构对围手术期免疫治疗的适应症、疗程及安全性管理存在较大差异，影响患者预后，需权威共识整合最新证据。临床实践差异化输入标题治疗矛盾协调疾病复杂性我国HCC患者多合并乙肝肝硬化，需兼顾肿瘤治疗与肝功能保护，单一学科难以全面评估，MDT可综合外科、肝病科、介入科等意见优化方案。从新辅助到术后随访，MDT确保治疗连贯性，动态调整方案，如通过液体活检监测复发风险。免疫治疗需联合手术、介入、放疗等手段，MDT可协调治疗时序，避免资源浪费并提升疗效。例如肝硬化患者面临门静脉高压与肿瘤切除的平衡，MDT能制定个体化策略，降低术后复发风险并减少并发症。全程管理优势技术整合需求多学科协作的重要性国内外指南同步共识参考《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》、NCCN及欧洲肝病学会指南，确保推荐意见与国际前沿一致。生物标志物探索共识纳入PD-L1、TMB等潜在标志物研究，推动精准治疗，同时指出HBV相关HCC可能对免疫治疗更敏感。围手术期证据整合基于IMbrave150等试验数据，明确免疫联合抗血管生成药物在转化治疗及辅助治疗中的价值，填补临床空白。指南更新与国际接轨免疫治疗基础2.免疫检查点抑制剂介绍PD-1/PD-L1抑制剂：通过阻断肿瘤细胞PD-L1与T细胞PD-1结合解除免疫抑制，常用药物包括帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，适用于PD-L1阳性表达的肝细胞癌患者，可能引发免疫相关性肺炎或甲状腺功能异常。CTLA-4抑制剂：代表药物伊匹木单抗通过阻断CTLA-4分子增强T细胞活化，多与PD-1抑制剂联用，显著提高客观缓解率但可能增加结肠炎和垂体炎风险，需密切监测内分泌功能。双特异性抗体：如PD-L1/TGF-βRII双抗瑞拉芙普α注射液(SHR-1701)可同时靶向免疫检查点和TGF-β通路，在胃癌肝转移中显示出突破性疗效，能改善肝脏免疫抑制微环境。耐药机制突破针对Treg细胞浸润、髓系抑制细胞活化等免疫逃逸机制，开发了TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂等二代免疫药物，为耐药患者提供新选择。联合治疗策略免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物(如贝伐珠单抗)成为晚期HCC一线方案，通过改善肿瘤血管异常和增强T细胞浸润显著延长无进展生存期。过继细胞疗法创新靶向GPC3的CAR-T细胞疗法在临床试验中展现潜力，通过基因改造T细胞特异性识别肝癌抗原，但需警惕细胞因子释放综合征等严重不良反应。围手术期扩展应用免疫治疗从晚期系统治疗向新辅助/辅助治疗延伸，术前使用可缩小肿瘤实现降期，术后应用能清除微转移灶降低复发率。HCC免疫治疗进展围手术期应用现状目前缺乏统一的疗效评估体系，部分研究采用病理完全缓解(pCR)或主要病理缓解(MPR)作为终点指标，但最佳治疗周期和手术时机尚无共识。新辅助治疗标准缺失探索性应用瘤内免疫药物注射、离体肝脏免疫激活等技术，结合手术切除直接改变局部免疫微环境，但操作规范性和安全性需进一步验证。术中技术融合涉及肝胆外科、肿瘤内科、影像科等多学科协作时，存在治疗决策分歧和不良反应管理标准不统一的问题，亟需建立标准化流程。多学科协作瓶颈围手术期治疗策略3.要点三协同增效机制：新辅助阶段采用免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗），通过阻断VEGF通路改善肿瘤免疫微环境（TME），增强T细胞浸润，提高肿瘤抗原暴露，为手术创造更有利条件。要点一要点二转化切除率提升：临床研究显示，该联合方案可使部分初始不可切除的肝癌患者降期后获得根治性手术机会，尤其适用于门静脉癌栓或大血管侵犯的病例，显著提高R0切除率。安全性管理：需密切监测免疫相关不良反应（如肝炎、结肠炎）及血管生成抑制相关事件（如高血压、蛋白尿），多学科团队（MDT）需制定个体化剂量调整方案。要点三新辅助免疫联合抗血管生成降低复发风险术后辅助免疫治疗（如纳武利尤单抗或帕博利珠单抗单药）通过清除残余微转移灶，延长无复发生存期（RFS），尤其对高危复发患者（如微血管侵犯、多发结节）效果显著。动态监测策略辅助治疗期间需定期通过影像学（增强MRI/CT）和肿瘤标志物（如AFP、PIVKA-II）评估疗效，早期发现耐药或复发迹象。疗程优化争议目前推荐疗程为1年，但针对超早期复发（如6个月内）患者是否延长治疗尚无共识，需结合循环肿瘤DNA（ctDNA）检测结果个体化决策。联合靶向强化在免疫单药基础上联合TKI（如仑伐替尼）可进一步抑制术后肿瘤血管再生，但需权衡叠加毒性（如手足综合征、肝功能异常），优先用于高负荷复发风险人群。术后辅助免疫治疗方案局部免疫调节术中应用瘤内注射TLR激动剂（如PolyI:C）或溶瘤病毒，直接诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，激活树突细胞呈递抗原，增强术后系统性免疫应答。免疫检查点阻断时机在肝门阻断或肿瘤切除后即刻静脉给予PD-1单抗，利用手术创伤释放的肿瘤抗原窗口期，最大化T细胞活化效应，但需警惕术后感染风险升高。低温灌注技术在肝移植或复杂切除术中采用低温灌注保存液添加免疫调节剂（如IL-2），减少缺血再灌注损伤的同时维持肝内免疫细胞活性，降低移植后复发率。010203术中免疫激活技术应用多学科协作框架4.肝胆外科负责手术评估与实施，包括可切除性判断、手术方案制定及术后并发症管理，是围手术期治疗的主导学科。肿瘤内科主导系统治疗方案（如靶免联合）的制定与调整，包括新辅助/辅助治疗的药物选择、剂量优化及疗效评估。影像科与病理科通过动态影像评估（如MRI/CT）和病理活检（如PD-L1表达检测）提供精准分期、疗效监测及生物标志物分析支持。核心学科角色分工病例筛选与初评由肝胆外科牵头，筛选适合围手术期免疫治疗的患者（如可切除HCC、转化治疗候选者），并汇总基线影像、病理及实验室数据。动态疗效监控通过影像科定期评估肿瘤退缩情况（如RECIST标准），肿瘤内科调整药物方案，病理科验证病理学缓解（如MPR率）。多学科联合讨论定期召开MDT会议，各学科基于循证证据（如CNLC分期）提出治疗建议，综合评估手术时机、系统治疗序贯及毒性管理策略。术后随访与复发干预MDT团队制定个体化随访计划（如每3个月增强CT），对复发高风险患者提前启动辅助治疗或二次手术评估。MDT团队协作流程围手术期综合管理针对潜在可切除HCC，采用靶免联合（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）缩小肿瘤体积，提高R0切除率，同时监测免疫相关不良反应（irAEs）。新辅助治疗优化探索术中局部免疫激活技术（如瘤内注射PD-1抑制剂）联合手术切除，降低微转移风险，需麻醉科配合监测免疫反应。术中免疫技术整合对高危复发患者（如微血管侵犯阳性），术后1个月内启动辅助免疫治疗，结合液体活检（如ctDNA）动态监测微小残留病灶（MRD）。术后辅助治疗规范疗效评估与副作用管理5.动态疗效评估方法影像学评估：采用增强CT/MRI或PET-CT定期监测肿瘤大小及代谢活性变化，RECIST1.1标准和mRECIST标准联合应用可更准确区分坏死组织与活性病灶，尤其适用于免疫治疗后假性进展的鉴别。液体活检技术：通过循环肿瘤DNA（ctDNA）监测肿瘤基因突变负荷和克隆演化动态，早期预测治疗反应或耐药，弥补影像学评估的滞后性。免疫微环境分析：利用多色流式细胞术或空间转录组技术检测肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）亚群比例及PD-L1表达动态变化，评估免疫治疗激活状态。根据CTCAE标准对免疫相关不良反应（irAEs）进行分级，1-2级采用对症治疗（如激素局部应用），3-4级需全身糖皮质激素联合免疫抑制剂（如英夫利昔单抗）。分级管理策略重点筛查甲状腺功能异常（TSH/FT4）、肝炎（ALT/AST）、肺炎（HRCT）及结肠炎（钙卫蛋白检测），高危患者每2-4周复查。器官特异性监测组建包含肝病科、内分泌科和呼吸科的MDT团队，对重症irAEs（如心肌炎或神经毒性）实施联合诊疗方案。多学科协作干预建立症状预警清单（如持续腹泻、呼吸困难），指导患者早期报告不良反应，避免延误治疗时机。患者教育体系毒性监测与管理原则PD-L1表达水平：通过免疫组化（如22C3/SP142抗体）检测肿瘤细胞或免疫细胞PD-L1CPS评分，高表达患者可能从PD-1/PD-L1抑制剂单药中获益更显著。肿瘤突变负荷（TMB）：全外显子测序评估TMB水平，高TMB患者对免疫治疗响应率更高，但需结合微卫星不稳定性（MSI）状态综合判断。炎症相关基因标签：基于IFN-γ信号通路相关基因（如CXCL9/CXCL10）表达谱预测免疫治疗敏感性，目前处于临床验证阶段。生物标志物指导个体化临床推荐与未来展望6.专家推荐意见总结推荐用于可切除肝细胞癌的转化治疗，以及潜在可切除患者的降期治疗，需结合PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷等生物标志物评估。术前免疫治疗适应症建议对高危复发患者（如微血管侵犯、肿瘤直径＞5cm）采用PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向药物的12个月标准疗程，需动态监测肝功能及免疫相关不良反应。术后辅助免疫方案强调肝胆外科、肿瘤内科、影像科和病理科的联合诊疗，通过MDT讨论制定个体化治疗策略，并建立术后长期随访数据库以优化疗效评估。多学科协作模式建立基于PD-L1CPS评分（≥10%）、TMB（≥10mut/Mb）和AFP-L3%（≥15%）的三联预测模型，指导个体化用药方案选择生物标志物分层体系推荐使用吲哚菁绿荧光导航联合术中局部PD-1抑制剂灌注技术，显著降低卫星灶残留率（证据等级Ⅰb）术中免疫微环境调控要求治疗前、术后48小时、每8周循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，对MRD阳性患者启动强化辅助治疗液体活检动态监测制定肝特异性irAE分级标准（Hep-irAE），重点监测免疫性肝炎（ALT>3ULN时需暂停治疗并启动激素冲击）毒性管理路径精准治疗策略优化新型联合疗法探索重