伊立替康脂质体在消化系统肿瘤中应用的专家共识（2025版）

伊立替康脂质体在消化系统肿瘤中应用的专家共识(2025版)直肠癌、胰腺癌等上皮性肿瘤及原发消化系统非上皮性肿瘤1。最新发布的中国癌症注册中心流行病学数据显示，2022年我国癌症新发病例数共482.5万，其中结直肠癌、胃癌和食管癌的新发病例数分别为51.7万、35.9万及22.4万，分别位列全部癌症新发病例数的第2、5、7位[2],疾病负担较大。化疗是晚期消化系统肿瘤治疗的伊立替康脂质体(irinotecanliposomes)是脂质体聚乙二醇 肿瘤中应用的专家共识(2025版)》。本共识的制订参照《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则 (2022版)》[5]相关原则进行，并在国际实践指南注册与透明化平(一)共识专家组的组建(二)循证医学证据的检索Science、CochraneLibrary、中国知网平台、维普数据库和中国生物医学文献服务系统。英文检索词以“irinotecanliposome”“liposomeirinotecan”“digestivesystemneoplasms”“pancreaticcancer”“colo“胃癌”为主，检索时间为建库至2025年6月30日。所选取的研究涉及伊立替康脂质体在不同消化系统肿瘤领域应用常见的用法用量、联合用药及不良反应管理等国内外公开发表的系统性综述和荟萃分(三)证据等级的表述ofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,低(D)4个级别；推荐等级分为强、中、弱3个质量水平进行评价；当干预的获益明显超过损害时，会提出强烈推荐建议(表1)。证据等级描龙采哥参全高级证据(A)中级证据(B)低级证据(C)非常有把握观察值接近真实值对观察值有中等把握：观察值有可能接近真实值，但也有可能差别很大对观察值的把握有限：观察值可能与真实值有很大差别极低级证据(D)对观察值几乎没有把握：观察值与真实值可能有极大差别(四)推荐意见形成过程一条推荐意见，专家采用李克特量表评分，满分5分，5分表示非常同意，4分表示同意，3分表示基本同意，2分表示不同意，1分表示非常不同意。专家推荐程度以“专家赞同率”标注，专家赞同率=评分≥3分的专家/总参评专家人数×100%。本共识设定：针对单条推荐意见，专家赞同率超过80%,则对该条推荐意见达成共识。。(一)作用机制强的7-乙基-10-羟基喜树碱(7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin,为细胞周期S期特异性药物7。伊立替康脂质体是由单层脂质双分子层囊泡包封着以蔗糖八硫酸盐胶体或沉淀状态存在的伊立替康。使药物在到达肿瘤组织前保持稳定性，不产生药理/毒理活性；经过合理设计后，伊立替康脂质体的粒径约为110nm,难以透过正常血管壁间隙，可以利用高渗透长滞留(enhancedpermeabilityandretentioneffect,EPR)效应，特异性地向肿瘤区靶向，从而使药(二)药学特性立替康脂质体的所有药物，规格：10ml:43mg,不包含其他通用名称和规格的药物。在接受50~155mg/m²剂量范围内伊立替康脂质体的癌症患者中，总伊立替康的最大血浆浓度和血药浓度-时间曲线下面积随剂量增加而增加。伊立替康脂质体按照70mg/m2给药后，总伊立替康和总SN-38分析物的药代动力学参数与伊立替康非脂质体剂型可以延长循环，并限制分布7]。伊立替康脂质体的直接测定表2022年4月，伊立替康脂质体在中国获批与5-氟尿嘧啶 (fluorouracil,5-FU)/亚叶酸(leucovorin,LV)联合用于接受品药物监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)还批准(一)含伊立替康脂质体方案在胰腺癌治疗中的应用世界卫生组织(WorldHealthOrganiz为常见，约占胰腺癌的90%11]。2022年，全球胰腺癌新发病例51.1万例，死亡46.7万例。发病率全球排名第12位，死亡率全球排名第6位[12]。在我国，2022年胰腺癌约有11.9万新发病例，10.6万死亡病例，发病率和死亡率在各瘤种中分别位列第10和第6位2。临床表现往往无特异性，超过50%患者首诊时已发生转移，接受治疗progression-freesurvival,mPFS)1~3个月，中位总生2015年NAPOLI-1研究首次证实，在吉西他滨治疗失败的晚期胰2+LV200mg/m²,第1、8、15、22天给药，每6周1次)相比，伊立替康脂质体联合5-FU/LV方案组(伊立替康脂质体70mg/m2+5-FU2400mg/m²+LV400mg/m²,第1天给药，每2周1次)的mOS和P=0.012;mPFS:3.1比1.5个月，HR=0.56,95%CI:0.41~1),客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)从1%提高至16% (P0.0001)。伊立替康脂质体联合5-FU/LV方案组3或4级不良呕吐(11%)和疲劳(14%),总体来说安全可控。中国临床肿瘤学会 综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)S-1)在经一线以吉西他滨为基础方案失败后的转移性胰腺癌患者中天给药)和80~120mg/d(第1~7天给药),该联合方案具有可控的mPFS和mOS分别为5.7个月(95%CI:4.4~7.3个月)和10.3个月(95%CI:8.1~12.0个月)。最常见的3或4级AE包括中性粒细胞计数减少 (20.4%)、厌食(18.4%)、低钾血症(16.3%)、白细胞减少(14.3%)和腹泻(14.3%)。此外，多项单臂研究探索了伊立替康脂质体联合一项回顾性研究纳入了161例患者，比较了既往使用伊立替康 ORR(6%比5%,P=0.90)、mPFS(2.8比3.6个月，HR=1.23,95%CI:0.74~2.05,P=0.42)和mOS(9.20.49~1.57,P=0.66)在两组间差异无统计学意义，3或4级血液学 (P=0.68)和非血液学(P=0.13)AE的发生率差异表明伊立替康脂质体在既往使用过伊立替康的患者中仍是一种安全截至2025年6月30日，伊立替康脂质体在胰腺癌后线治疗的在研研究共20项，分为2大类，一类是针对已获批方案(伊立替康脂新型靶向药物TGF-β信号抑制剂Vactosertib(TEW-7197)、白细胞介素-15激动剂Anktiva(N-803)、olaptesedpegol(NOX-A12)等的联合。详细临床研究情况见附表2(扫描二维码浏览附表2含伊立替康脂质体方案用于胰腺癌后线治疗的研究)。脱发“方法预防脱发，或采用米诺地尔、比马前列素或骨输注反应°等过敏反应。可考虑使用糖皮质激素和抗组胺药进行预处理，如发生重度间质性肺病既往未发现使用伊立替康脂质体治疗出现类间质性肺病事件的报告。治疗期间应密切监测有理使用激素，给予吸氧、机械通气、输液、镇静、解续性偏高，可考虑在医师指导下选择保肝降注：“脱发及输注反应多为轻中度，所示发生率为所有等级发生率；不良反应的诊断及处理建议参考不良事件通用术语标准TerninologyCriteriaforAdverseEvents,CTCAE)5.0版、中国临床肿瘤学会及美国国立综合癌症网络等相关指南推荐意见1:在含吉西他滨方案治疗失败的晚期胰腺癌患者中，可推荐使用伊立替康脂质体联合5-FU/LV方案(可参考剂量：伊立替康脂质体70mg/m²+5-FU2400mg/m²+LV400mg/m²,第1天给药，对照Ⅲ期研究(NAPOLI-3)比较了在不可切除胰腺癌一线治疗中，NALIRIFOX方案与白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案(AG方案)的疗效与安全性。结果显示与AG方案(白蛋白紫杉醇125mg/m²+吉西他滨1000mg/m²,第1、8、15天给药，每4周1次)相比，NALIRIFOX方案(伊立替康脂质体50mg/m²+5-FU2400mg/m²+LV400mg/m²+奥沙利铂60mg/m²,第1、15天给药，每4周1次)一线疗法对转移性PDAC的mOS(11.1比9.2个月，HR=0.83,95%CI:0.70~0.99,P=0.036)和mPFS(7.4比5.6个月，HR=0.69,95%CI:0.58~0.83,案是用于胰腺癌一线治疗的首选方案，CSCO指南因NA旨在比较NALIRIFOX方案和AG方案一线治疗中国晚期胰腺癌患者的P=0.010),mOS有获益趋势(12.9比8.9个月，HR=0.66,95%CI:方案未增加新的安全性风险，整体安全性可控。一项纳入2587例患者的系统综述与荟萃分析对常用的晚期胰腺癌一线化疗方案进行了中性粒细胞减少(OR=0.83,95%CI:0.52~1.34)和血小板减少沙利铂+S-1作为局部晚期或转移性胰腺癌一线治疗的推荐剂量、安全性和初步疗效。确定RP2D为伊立替康脂质体50mg/m²(第1天给1~7天给药),每2周1次。ORR达58.5%,mPFS和mOS分别为6.5个月和11.4个月。常见3或4级不良反应包括中性粒细胞计数降低 (31.7%)、肠炎(9.8%)、厌食(7.3%)和腹泻(2.4%)。NASOX一项评估老年(≥70岁)患者(n=176)基线身体状况与疗效之脂质体联合方案(不含奥沙利铂)在高危老年人中的疗效与安全性相 (HR=0.82,P0.0001)、抑郁评分(HR=1.07,P=0.02)立替康脂质体联合方案在老年人群(≥70岁)中安全有效，可考虑关于伊立替康脂质体在晚期一线胰腺癌治疗中的探索仍在持续推进。截至2025年6月30日，已检索到11项相关临床研究，详见附表3(扫描二维码浏览附表3含伊立替康脂质体方案用于胰腺癌一线治疗的研究)。治疗方案分析显示，单纯化疗方案7项，化疗联合免疫检查点抑制剂2项，化疗联合放疗1项，以及化疗联合抗血管生成靶向治疗1项。所有方案中，伊立替康脂质体均与氟尿嘧啶类药物联用(部分方案加用奥沙利铂)。从研究设计看，7项为随机对照试验，其余4项采用单臂研究设计。推荐意见2:在不可切除的晚期胰腺癌患者一线治疗中，可推荐使用伊立替康脂质体+5-FU/LV+奥沙利铂(NALIRIFOX)方案(可参考剂量：伊立替康脂质体50mg/m²+5-FU2400mg/m²+LV400mg/m²+奥沙利铂60mg/m²,第1天给药，每2周1次)。(A级，强推荐)推荐意见3:在晚期胰腺癌的治疗中，可使用伊立替康脂质体联合口服氟尿嘧啶类方案。伊立替康脂质体+S-1两药方案可用于二线治疗，推荐伊立替康脂质体的起始剂量为70mg/m²。三药方案(伊立替康脂质体+奥沙利铂+S-1)可用于一线治疗，建议调整伊立替康中推荐)学上隐匿的微小转移可能是手术优先的可切除胰腺癌患者生存结局手术切除的75例患者中有49例(65.3%)实现了RO切除。新辅助治疗后，1例达到完全缓解，22例达到部分缓解，68例疾病稳定，疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为85.0%。手术切除患者分别为31.3个月(95%CI:17.0~45.6个月)和44.9个月(95%CI:常见的3或4级AE包括中性粒细胞减少症(13.0%)、腹泻(9.4%)、胆管炎(6.6%)、黏膜炎(5.6%)和低钾血症(5.6%)。nITRO研究可切除胰腺癌新辅助治疗的疗效，该研究入组45例受试者(临界可切除胰腺癌30例，可切除胰腺癌15例)。新辅助NALIRIFOX后的ORR为45%,RO切除率为90%(临界可切除胰腺癌15例，可切除胰腺癌14例)。治疗期间最常见的3或4级AE包括非发热性中性粒细胞减少症(41%)、腹泻(30%)和厌食症(22%)。本研究达到了主要含伊立替康脂质体方案用于可切除或临界可切除胰腺癌围手术新辅助/围手术期治疗的研究有9项，7项用药方案均为NALIRIFOX项是三药联合方案序贯立体定向放疗。值得关注的是，有2项研究旨在探索新辅助治疗是否可提高可切除或高危可切除胰腺癌患者的生存获益，其研究结果将会为临床治疗提供新的选择，详见附表4(扫描二维码浏览附表4含伊立替康脂质体方案用于可切除或临界可切方案，详见附表5(扫描二维码浏览附表5含伊立替康脂质体方案用于可切除或临界可切除胰腺癌辅助治疗的研究)。推荐意见4:在可切除或临界可切除胰腺癌患者中，可考虑使用NALIRIFOX方案来提高肿瘤的RO切除率，但需要谨慎评估不良反应和围手术期治疗的获益情况(可参考剂量：伊立替康脂质体50mg/m²+5-FU2400mg/m²+LV400mg/m²+奥沙利铂60mg/m²,第1天给药，每2周1次)。同时建议患者参加临床研究。(C级，弱推荐)(二)含伊立替康脂质体方案在胆道恶性肿瘤治疗中的应用肿瘤为腺癌，具有高度侵袭性。由于早期症状隐匿，约60%~70%的患者，按1:1随机分组，给予伊立替康脂质体联合5-FU/LV(A组)或吉西他滨联合顺铂(B组)治疗，结果显示，A组4个月时的无进展生存率为51%,达到了主要终点，mPFS分别为6个月和6.9个月 (HR=0.85,95%CI:0.53~1.38,P=0.52),mOS分别为15.9个月和13.6个月(HR=0.94,95%CI:0.58~1.50,P=0.78),表明伊立替康mPFS分别为9.6个月(A组)和1.8个月(B组),mOS分别为18.2个月(A组)和6.3个月(B组)。入174例接受一线吉西他滨+顺铂治疗期间疾病进展的晚期胆道恶性肿瘤患者，以1:1的比例随机接受伊立替康脂质体联合5-FU/LV或P=0.004)和mOS(8.6比5.3个月，HR=0.68,95%CI:0.48~0.95,伊立替康脂质体联合5-FU/LV方案在晚期不可切除胆道恶性肿瘤一线/二线治疗中显现出了良好的抗肿瘤活性和安全性。基于上述研究，伊立替康脂质体联合5-FU/LV方案被NCCN指南推荐用于不可切除和转移性疾病的后续治疗，CSCO指南推荐该方案用于晚期胆道研究项目正在进行中，覆盖术后辅助、转化、一线及后线(≥二线)等不同治疗阶段。详见附表6(扫描二维码浏览附表6含伊立替康脂质体方案用于胆道恶性肿瘤的探索性研究)。治疗方案主要包括伊立推荐意见5:伊立替康脂质体联合5-FU/LV方案可用于晚期不可切除胆道恶性肿瘤患者一线及既往一线标准治疗失败的二线治疗(可参考剂量：伊立替康脂质体70mg/m²+5-FU2400mg/m²+LV400mg/m2,第1天给药，每2周1次)。(B级，中推荐)(三)含伊立替康脂质体方案在结直肠癌治疗中的应用人口结直肠癌发病例数约为193万；在中国，2022年结直肠癌新发病例数约为51.7万，死亡病例数约为24.0万，位居我国恶性肿瘤发指南均推荐以伊立替康为主的化疗方案用于晚期不可切除转移性结对转移性结直肠癌患者采用伊立替康脂质体联合奥沙利铂、5-FU及显示[393,伊立替康脂质体(70mg/m²)联合5-FU和贝伐珠单抗方案的ORR为63.6%,DCR为100.0%。外多中心、开放标签、非比较性、随机Ⅱ期研究中(PEPCOL)[40],55例一线治疗失败的转移性结直肠癌患者被随机分入伊立替康脂质体联合5-FU/LV(FUPEP)组或伊立替康联合5-FU/LV(FOLFIRI)组，两组在后期皆增加了贝伐珠单抗的使用。结果显示，两组在2个月内观察到的肿瘤反应率相似，伊立替康脂质体组发生3或4级腹泻(21.4%比33.3%)、中性粒细胞减少症(10.7%比29.6%)的比例更低。最近，国内学者开展的一项多中心Ⅱ期单臂研究(IRIS)中[41],同样采用伊立替康脂质体联合5-FU/LV和贝伐珠单抗二线治疗转移性结直肠mOS均尚未达到。伊立替康脂质体联合方案表现出较好的疗效和可控性结直肠癌中的疗效和安全性[42],入组22例患者，中位随访11.9个月，ORR为15%,DCR为75%,mPFS为9.7个月(95%CI:5.6~14.2个月),mOS为10.1个月(95%CI:7.3~15.9个月),最常见的3级治疗相关毒性反应包括疲劳(27.3%)、中性粒细胞减少症(27.3%)、贫血(18.2%)和白细胞减少症(18.2%)。推荐意见6:在不可切除和转移性结直肠癌患者一线治疗中，可物方案(根据患者肠癌基因突变情况选用);或者伊立替康脂质体 +5-FU2400mg/m²+LV400mg/m²+奥沙利铂75~85mg/m²±贝伐珠单抗5mg/kg或西妥昔单抗500mg/m²,第1天给药，每2周1次；质体70mg/m²+5-FU400mg/m²+5-FU2400mg/m²+LV400mg/m²±贝伐珠单抗5mg/kg,第1天给药，每2周1次。)(B级，中推荐)推荐意见7:在转移性结直肠癌患者二线治疗中，可考虑使用伊立替康脂质体+5-FU/LV±贝伐珠单抗(可参考剂量：伊立替康脂质体70mg/m²+5-FU2400mg/m²+LV400mg/m²+贝伐珠单抗5mg/kg,第1天给药，每2周1次)。(B级，中推荐)多中心随机对照Ⅲ期临床研究(CinClare)证实，在标准卡培他滨同步放化疗基础上联合应用每周1次伊立替康同步化疗，可显著提高局pCR)率(17%比34%,HR=1.96,95%CI:1.30~2.97,P=0.001),且康的同步放化疗的CinClare研究方案。但需要注了直肠癌术前放化疗的疗效，同时也显著增加了3或4级包括白细胞一项多中心单臂Ⅱ期研究[44,探索了NALIRIFOX在局部进展期直肠癌术前新辅助治疗中的疗效和安全性，结果显示，经过8周期NALIRIFOX方案化疗然后标准同步放化疗，完全缓解率可达36.7%。未观察到≥4级不良事件。18例(60%)患者发生3级不良反应，最常见的为腹泻(9例，30%)。推荐意见8:在局部进展期直肠癌中，联合伊立替康的新辅助治弱推荐)正在开展，从治疗阶段来看，4项研究为新辅助治疗，其余9项均为姑息治疗(包括一线及后线),从治疗方案来看，化疗联合放化疗2项、单纯化疗2项、化疗联合靶向药物9项，伊立替康脂质体联合的他药物，有望探索出疗效更好、安全性更优的治疗方案。详见附表7 (扫描二维码浏览附表7含伊立替康脂质体方案用于结直肠癌的探索性研究)。据国家癌症中心数据[2],2022年中国胃癌发病率和死亡率在恶性肿瘤中分别位列第五和第三，发病人数和死亡人数分别为35.9万人和26.0万人。我国早期胃癌占比较低，仅约20%,大多数发现时目前，一线治疗后进展的晚期胃癌患者治疗选择有限。《2025一项随机非对照研究[483分别观察了多西他赛立替康(300mg/m²)和伊立替康脂质体(120mg/m²≈103.2mg/m²的游离碱，未发生≥1级AE的患者，允许增加剂量水平到150mg/m2≈129mg/m²的游离碱)在胃或胃食管交界腺癌二线治疗中的疗效与立替康的ORR分别为13.6%、15.9%和6.8%,三组mPFS(2.7、2.6、2.7个月)和mOS(7.3、7.8、7.7个月)相似。其中有5例患者接受150mg/m²伊立替康脂质体治疗，mPFS和mOS在数值上高于接受120mg/m²治疗的患者(mPFS分别为6.0比2.5个月；mOS分别为7.8比6.0个月),且未观察到毒性差异。伊立替康脂质体组的平均治疗周期数为4.4个(范围1~18个),伊立替康组为4.6个(范围1~12个),多西他赛组为4.7个(范围1~12个)。多西他赛组、伊立替康组和伊立替康脂质体组的3或4级不良反应发生率分别为15.9%、34.1%和38.6%。需要注意的是，伊立替康脂质体及其联合方案在胃截至2025年6月30日，11项探索伊立替康脂质体方案在胃癌疗效和(或)安全性的研究正在进行中，7项为针对≥二线的探索，治疗方案多联合免疫检查点抑制剂和(或)抗血管生成靶向药物；3项针对一线的研究，其中1项开展时间较早，未联合免疫治疗，其余2项在标准化疗方案的基础上联合伊立替康脂质体和免疫检查点抑制剂；1项针对胃食管结合部腺癌新辅助治疗的研究，为单臂设计，治疗方案为NALIRIFOX序贯放疗+紫杉醇+卡铂。详见附表8(码浏览附表8含伊立替康脂质体方案用于胃癌治疗的研究)。推荐意见9:伊立替康单药或联合方案是胃癌二线治疗的I级推伊立替康脂质体通过PEG化修饰，利用脂质体的EPR效应性作用40]。伊立替康脂质体目前在胰腺癌、结直肠癌等消化系统肿瘤治疗中占据重要地位，常与其他化疗和(或)靶向药物联合使用。时3],中性粒细胞减少症、腹泻、乏力、恶心的发生率分别为27%、13%、14%和8%;伊立替康+5-FU/LV用于结直肠癌一线治疗时[49],上伊立替康脂质体整体不良反应发生率可控，但仍有3或4级不良反应于先前出现的最严重不良反应及患者体能状况及时进行剂量调整或停药。推荐意见10:伊立替康脂质体的不良反应小于伊立替康，尤其性的主要原因，肝和肠内的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDPglucuronosyltransferasefamily1memberA1,UGT1A1)可将活性UGT1A1*28基因多态性不影响腹泻、恶心、呕吐的发生率，且剂量调 (B级，中推荐)在接受伊立替康脂质体联合5-FU/LV的117例患者中有15例(12.8%)发生3级或4级腹泻3。0.3~0.5mg,必要时可重复注射。阿托品也可用在伊立替康脂质体给药前来预防早发性腹泻的出现57]。伊立替康脂质体引起的腹泻多为迟发性腹泻，指给药后24h后出现的药物相关性腹泻，为剂量限制哌丁胺等止泻药进行止泻，如服用止泻药超过24h后仍腹泻，可考虑添加口服抗生素(如氟喹诺酮等),难治患者可尝试肠菌移植等新推荐意见12:治疗期间如出现伊立替康脂质体致腹泻，可合理解质紊乱。(A级，强推荐)(二)骨髓抑制/中性粒细胞减少症示伊立替康脂质体+5-FU/LV治疗的患者3级或以上中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症的发生率分别为27.4%、10.3%、2.6%,所如发生4级中性粒细胞减少持续7d以上、发热性中性粒细胞减少症或4级感染，推荐在后